T Coagulation et thrombose racontées à Juliette

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Ra conté
à
Juli ette
Coagulation et thrombose
racontées à Juliette
M.C. Béné*
T
u vas retrouver dans ce dossier,
Juliette, la célèbre phrase d’Armand Trousseau faisant lui-même
le diagnostic de son cancer de l’estomac en se réveillant un beau matin le
bras gonflé par une phlébite : un caillot
dans une veine de l’avant-bras. Tumeurs
et thromboses sont effectivement associées par toute une série de mécanismes
complexes de mieux en mieux compris, et les hémopathies malignes ne
font pas exception à la règle comme
tu vas le lire ici. Il en résulte des
recommandations prophylactiques qui
s’avèrent très efficaces, mais qui ne
sont pas totalement dénuées d’effets
indésirables et qui nécessitent une surveillance attentive.
En effet, la coagulation du sang est une
cascade complexe et finement régulée
(figure) qui a pour rôle majeur d’obstruer et d’aider à réparer les brèches
vasculaires. Elle ne doit cependant pas
se produire spontanément de manière
intempestive, car un vaisseau oblitéré
par un caillot ou un fragment de caillot
ne joue plus son rôle de transporteur
du sang. En cas de thrombose artérielle, les tissus en aval souffrent vite
de l’ischémie et de la mort cellulaire
qui en résulte, générant selon le territoire concerné infarctus ou accident
vasculaire cérébral. Lors des thromboses
veineuses qui sont les plus fréquentes,
notamment dans un contexte tumoral,
on observe le plus souvent une phlébite
et/ou une embolie pulmonaire.
Cette propriété étonnante du sang à
former un caillot de fibrine emprisonnant les hématies, les plaquettes et les
globules blancs dans une masse vis-
Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. IX - n° 2 - mars-avril 2014
queuse semi-solide est bien sûr connue
depuis la nuit des temps : les premières
blessures, les sacrifices d’animaux ou
l’épistaxis, avec l’étonnante exception
du sang menstruel qui ne coagule pas.
La légende dit que les anciens pensaient que le sang “mourait” en quittant
le corps et acquérait une forme de
rigidité cadavérique (rigor mortis), ou
encore qu’il prenait en masse en refroidissant. Cette théorie du refroidissement a persisté jusqu’en 1770, lorsque
William Hewson l’a remise en cause
en émettant l’hypothèse que l’absence
de mouvement et le contact de l’air
étaient en fait à l’origine de la formation du caillot. Il a ensuite montré que
* Laboratoire
d’hématologie,
CHU de Nantes.
Voie extrinsèque
Facteur tissulaire
Voie intrinsèque
Facteur contact
Phase
contact
Kininogène
Kallicréine
XII
TFPI
XIIa
XI
VIII
XIa
IX
Brèche vasculaire
IXa VIIIa
X
Prothrombine (II)
Xa
Va
V
Protéine C active
VIIa
VII
Facteur
tissulaire
Antithrombine
X
Thrombine (IIa)
Fibrinogène
Voie commune
Fibrine
Protéine S
Protéine C + thrombomoduline
XIIIa
XIII
Caillot de fibrine
TFPI : Tissue Factor Pathway Inhibitor.
Figure. Représentation schématique des voies d’activation de la coagulation.
En rouge : mécanismes inhibiteurs.
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Ra conté
à
Juli ette
le plasma (alors appelé lymphe) était
responsable de cette coagulation, et pas
les cellules. Mais il a fallu attendre
1905 pour que Paul Morawitz commence à décrire la cascade de la coagulation en montrant que, en présence
de calcium et de thromboplastine, la
prothrombine (baptisée facteur II) était
convertie en thrombine, à son tour
capable de transformer le fibrinogène
(facteur I) en un caillot de fibrine.
Diverses études de patients déficitaires
ont ensuite progressivement conduit
à la description des autres facteurs,
jusqu’au facteur XIII en 1965 et au
kininogène de haut poids moléculaire
en 1975.
Le rôle des plaquettes dans la formation du clou hémostatique avait commencé à être suspecté dès 1882 lorsque
l’italien Giulio Bizzozero en a fourni
la première bonne description, les
baptisant piastrine traduit en français
par “petites plaques” puis évidemment
“plaquettes”. Rudolf Virchow avait déjà
démontré, en 1856, que le thrombus
initial était formé de fi brine et de
leucocytes. Bizzozero, en regardant ce
qui se passait après l’altération de la
surface de petites veines ou d’artères
avec une aiguille, écrivait en 1883 :
“Le matériel thrombotique est constitué
de quelques leucocytes dans de larges
amas de plaquettes”, et suggérait que
“ce matériel thrombotique peut être très
efficace pour stopper les hémorragies
en bouchant les discontinuités d’une
paroi vasculaire”. Il avait également
remarqué que le réseau de fibrine ne
se formait que lorsque des plaquettes
s’étaient accumulées. L’histoire a gardé
la mémoire de farouches disputes entre
Bizzozero et Georges Hayem qui, pour
les Français tout au moins, a donné
son nom au fameux clou hémostatique.
Virchow est quant à lui l’auteur de la
triade éponyme des facteurs favorisant
la thrombose : variations hémodynamiques (stase, turbulence), dysfonctionnement ou altération de l’endothélium,
et hypercoagulabilité.
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Curieusement, il n’y a aucun élément
évocateur de phlébites ou de thromboses
dans les descriptions pathologiques de
l’Antiquité et le premier cas réellement
rapporté remonte au XIIIe siècle chez
un jeune homme de 20 ans, guéri après
avoir appliqué, sur sa jambe gonflée et
fistulisée, de la poussière recouvrant la
tombe de saint Louis. Plus qu’un cancer,
c’était chez lui sans doute une anomalie
congénitale de thrombophilie. Le diagnostic de thrombose a ensuite progressé
et on en retrouve une trace croissante
dans les traités de médecine. Cette
reconnaissance diagnostique a conduit
au développement de toutes sortes de
techniques pour enlever le caillot chirurgicalement si c’était possible, ligaturer le
vaisseau en cause pour fixer le thrombus
ou au moins éviter son déplacement en
immobilisant le patient parfois dans des
carcans barbares. Au début du XXe siècle,
on tentait aussi de favoriser le retour
veineux et la circulation collatérale en
plaçant les patients dans des lits inclinés relevant les jambes et en appliquant
sur le membre atteint des compresses
chaudes.
Les approches thérapeutiques médicamenteuses se sont développées progressivement, autour de la Première
Guerre mondiale, lorsque les chercheurs
essayaient de trouver des substances
procoagulantes pour favoriser le traitement des plaies des soldats. En 1916, un
étudiant de deuxième année de médecine, Jay McLean, qui travaillait chez
William Henry Howell sur les propriétés
procoagulantes de la céphaline extraite
du cerveau, se mit à appliquer la technique d’extraction de ce composé à des
extraits de foie. Surprise : il isole alors
une substance aux propriétés anticoagulantes, in vitro et chez l’animal. Les
travaux se poursuivent chez Howell, et
l’origine hépatique des extraits obtenus (du grec hepar [foie]) dicte l’étymologie de l’héparine. En fait, McLean
avait isolé des phospholipides, et la
véritable héparine, un mucopolysaccharide, est présentée par Howell à la
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Coagulation et thrombose racontées à Juliette
Société américaine de physiologie et au
Congrès international de physiologie,
respectivement en 1922 et en 1926. Les
premières préparations sont impures et
ont des effets indésirables. Mais, à la
fin des années 1930, un produit plus pur
et sans effet toxique entre en pratique
clinique. Le premier patient est traité en
1937, ce qui ouvre la voie à des applications potentielles de ce produit pour
les embolectomies, les greffes veineuses
et les embolies pulmonaires.
L’autre classe d’anticoagulants couramment utilisés, complémentaires de
l’héparine aux effets immédiats par
voie intraveineuse, sont les antivitaminiques K oraux. Leur découverte fortuite remonte au début du XXe siècle, où
dans les troupeaux des grandes plaines
d’élevage américaines se déclenche une
épidémie de maladies hémorragiques
fatales. Le coupable est identifié dans
du trèfle moisi, la crise contraignant
alors les agriculteurs à donner cet
aliment à manger à leurs bêtes. Pas
de trace d’infection, aucun élément
identifié en dehors de l’association
avec cette consommation dans la quinzaine précédant le déclenchement de la
maladie. Les recommandations émises
sont d’éviter de donner cet aliment aux
bêtes et de transfuser celles qui sont
atteintes. Rien n’avance pendant 10 ans,
lorsqu’un fermier, excédé, apporte un
bidon du sang incoagulable d’une de
ses vaches mortes à Karl Link qui vient
de commencer à s’intéresser à cette
maladie. En fractionnant systématiquement le trèfle moisi, il finit, 6 ans plus
tard, par démontrer que le coumarol du
trèfle doux avarié est oxydé en dicoumarol, finalement breveté en 1941. Link
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pense alors à utiliser ce produit comme
raticide. Ses recherches sont fi nancées par la Wisconsin Alumni Research
Foundation (WARF) et il entreprend de
modifier le dicoumarol, d’action lente
(le bétail mourait en 30 à 50 jours),
pour tenter d’obtenir un produit plus
actif. Sur 150 dérivés, le 42e apparaît
comme particulièrement effi cace et
reçoit, en hommage à ses sponsors, le
nom de warfarine.
Entre temps, l’efficacité de la vitamine K à inhiber l’effet anticoagulant
des coumariniques a été identifi ée.
On pense cependant que la warfarine
est trop toxique pour l’homme et elle
devient, à partir de 1948, un raticide
très utilisé. Jusqu’à la tentative de
suicide inefficace d’un jeune marine
conscrit qui avale en 5 jours 567 mg
de warfarine, ce qui démontre sa relative innocuité. Elle est introduite en
thérapeutique humaine en 1954.
Depuis, bien sûr, on a continué à travailler, et on a trouvé de nouveaux
anticoagulants oraux, agissant spécifiquement sur la thrombine ou le facteur Xa.
Mais c’est une autre histoire…
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P o u r e n s avo i r p l u s …
•
Mannucci PM. Venous thrombosis: the history of knowledge.
Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(5-6):209-12.
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L’auteur n’a pas précisé
ses éventuels liens
d’intérêts.
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