QUESTION PRATIQUE
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râce à une meilleure information médicale et
générale, la plupart des sujets atteints de muco-
viscidose sont identifiés avant l’âge de deux ans
devant un tableau clinique évocateur. Encore faut-il envisager
ce diagnostic et chercher à l’affirmer en demandant les exa-
mens paracliniques nécessaires. En France, plus de 250 enfants
naissent chaque année, atteints de cette maladie.
LE CAS TYPIQUE NE POSE GUÈRE DE PROBLÈMES
“Un enfant de 20 mois est amené en consultation pour toux
chronique, infections respiratoires répétées et retard de crois-
sance pondérale. Les selles sont abondantes, grasses, molles.
Le premier hiver a été marqué par une bronchiolite en période
d’épidémie, mais la guérison a été tardive et d’autres bron-
chites et infections ont suivi en période estivale, nécessitant
des traitements antibiotiques.”
Quel que soit le contexte d’allergie ou de reflux gastro-œso-
phagien, une pathologie respiratoire traînante associée à une
mauvaise croissance doit faire pratiquer un test de la sueur.
Pour le jeune enfant de notre exemple, deux tests ayant
recueilli 140 et 180 mg de sueur ont permis de mesurer des
concentrations de 78 et 82 mmol/l de chlore. Lorsque le test
est positif et la clinique évocatrice, le diagnostic de mucovisci-
dose est posé. L’étude des gènes codant pour la molécule
CFTR permet alors de préciser les mutations en cause. Seuls
les patients porteurs de deux mutations responsables de la
mucoviscidose sont malades. La mutation la plus fréquente est
la mutation delta F 508, qui peut être présente à l’état homozy-
gote, comme pour cet enfant, ou hétérozygote composite.
Une autre situation est celle des enfants ayant présenté un iléus
méconial en période néonatale. Le test de la sueur n’est pas
déterminant avant six semaines de vie en raison de l’insuffi-
sance des glandes sudoripares. La mesure de la différence de
potentiel transépithéliale nasale (DPN) s’est montrée valide à
un moment où le test de la sueur ne l’est pas encore.
Bronchopneumopathie récidivante et test de la sueur incertain
Dans une minorité de situations, le diagnostic de mucovisci-
dose n’a pas été fait dans la période de petite enfance. Il s’agit
habituellement de formes sans insuffisance pancréatique (15 %
des patients atteints de mucoviscidose), permettant de ce fait
une croissance normale de l’enfant, pour lequel la crainte
d’une maladie chronique est souvent, à tort, écartée. La patho-
logie se présente souvent comme une bronchopneumopathie
récidivante avec un test de la sueur incertain.
“Un patient âgé de 12 ans, dont la croissance staturopondérale
est satisfaisante, consulte régulièrement pour bronchites cédant
bien aux thérapeutiques habituelles. Le bilan allergologique est
positif avec sensibilité aux acariens. La radiographie pulmo-
naire met en évidence une distension thoracique et quelques
lésions de bronchectasies lobaires supérieures de façon bilaté-
rale. On fait pratiquer un test de la sueur. La concentration de
chlore est de 48 mmol/l pour 105 mg de sueur, soit dans la
zone intermédiaire (test positif à 60 mmol/l). Ce résultat est
obtenu à plusieurs reprises. L’étude en biologie moléculaire
identifie une mutation delta F 508 isolée. On ne peut donc pas
savoir si le malade est hétérozygote n’exprimant pas la muco-
viscidose ou hétérozygote composite avec une mutation rare,
et alors atteint de mucoviscidose.”
Il est important, lorsque le tableau clinique est évocateur, de
demander l’identification de mutations moins fréquentes. En
attendant ces résultats, le diagnostic évoqué de mucoviscidose
peut être conforté, dans certains centres où la méthode est bien
maîtrisée, par la mesure de la différence de potentiel transé-
pithélial nasal (DPN) à l’état basal et sous stimulations phar-
macologiques topiques.
On attache beaucoup d’importance au profil des réponses.
Chez l’enfant de notre histoire, la valeur basale de la DPN
nasale est de –45 mV pour la narine droite et de –50 mV pour
la narine gauche ; après dépôt narinaire d’amiloride, les
valeurs absolues sont moins négatives, alors qu’elles ne sont
pas modifiées par le dépôt de solution faiblement concentrée
en chlore ou d’isoprotéronol. Ces aspects sont ceux que l’on
observe dans des formes typiques de mucoviscidose. Dès lors,
le diagnostic est certain, et il faut envisager avec le patient et
sa famille la mise en place d’un traitement adapté.
L’iléus méconial en période néonatale
Au total, lorsque le test de la sueur fait ou contrôlé par méthode
de référence, examen clé pour le diagnostic de mucoviscidose
(faux positif exceptionnel), reste douteux, le diagnostic ne doit
plus être écarté si la suspicion clinique est forte. La biologie
Dépistage de la mucoviscidose : jusqu’où aller ?
Chez l’enfant
l
M.L. Dalphin*, A. Munck**
*Pédiatrie 2, Urgences pédiatriques CHUB St-Jacques, 25030 Besançon Cedex.
**Gastroentérologie, Hôpital Robert-Debré, 75019 Paris.
G
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moléculaire (prélèvement sanguin adressé à un laboratoire spé-
cialisé) est le plus souvent contributive, sauf si l’une des muta-
tions est suffisamment rare pour ne pas avoir été mise en évi-
dence (il existe plus de 750 mutations). Dans les cas difficiles,
la mesure de la DPN, méthode non vulnérante, permet
d’apporter d’autres arguments pour aider le diagnostic.
POUR EN SAVOIR PLUS
1. Alton E.W.F.W., Currie D., Logan-Sinclair R., Warner J.O., Hodson M.E.,
Geddes D.M. Nasal potential difference : a clinical diagnostic test for cystic
fibrosis. Eur Resp J 1990 ; 3 : 922-6.
2. Felbinger P. Mesure de la différence de potentiel transépithéliale nasale chez
l’enfant : étude dans le cadre de la mucoviscidose. Thèse de médecine,
Besançon 1993.
3. Knowles M.R., Carson J.L., Collier A.M., Gatzy J.T., Boucher R.C.
Measurements of nasal transepithelial electric potential differences in normal
human subjects in vivo. Am Rev Respir Dis 1981 ; 124 : 484-90.
4. Knowles M.R., Church N.L., Waltner W.E., Yankaskas J.R., Gilligan P.,
Edwards L.F., Helms R.W., Boucher R.C. A pilot study of aerosolized amiloride
for the treatment of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med 1990 ; 322 :
1189-94.
5. Knowles M.R., Clarke L.L., Boucher R.C. Activation by extracellular
nucleotides of chloride secretion in the airway epithelia of patients with cystic
fibrosis. N Engl J Med 1991 ; 325 : 533-8.
Test de la sueur
Ce test de la sueur consiste à rechercher une anomalie de
concentration des électrolytes dans la sueur et doit être réalisé
par un laboratoire compétent en stimulant la production sudo-
rale par l’administration de pilocarpine en ionophorèse. Le test
qualitatif permet un dépistage. Le test diagnostique de référence
est le dosage quantitatif du chlore sudoral dans 100 mg de
recueil de sueur : une concentration de chlore inférieure à
40 mmol/l est considérée comme normale, supérieure à
60 mmol/l comme anormale. Le test doit être répété si le résul-
tat n’est pas en accord avec les données cliniques.
Test de la sueur
Mesure de la différence de potentiel transépithéliale nasale
La mesure de la différence de potentiel transépithéliale nasale
apprécie globalement les passages ioniques à travers l’épithé-
lium nasal – similitude avec la muqueuse bronchique – comme
la valeur de la différence de potentiel entre le liquide interstitiel
dans la peau et la surface de la muqueuse nasale en situation
basale. Les valeurs comprises entre –2 et –36 mV sont considérées
comme normales (1). Ces valeurs sont souvent diminuées (moins
négatives) en cas d’inflammation de la muqueuse. Après stimu-
lation par différentes substances chimiques capables d’agir sur
les canaux Na+ ou Cl-, en particulier l’amiloride, une faible
concentration de chlore, l’isoprotérénol, les courbes pharmaco-
cinétiques sont distinctes selon que l’épithélium de la muqueuse
nasale est sain ou mucoviscidosique.
Mesure de la différence de potentiel transépithéliale nasale
Signes cliniques évocateurs de mucoviscidose
Dépistage systématique néonatal
Iléus méconial
Signes respiratoires : bronchites - toux chronique
Signes digestifs : diarrhée chronique - prolapsus rectal
Hépatopathie
Distension abdominale
Insuffisance de croissance
Polypose nasosinusienne
Antécédents familiaux
Azoospermie par agénésie bilatérale des canaux déférents
Signes cliniques évocateurs de mucoviscidose
Examens paracliniques diagnostiques
Test de la sueur +++
Trypsine immunoréactive (si < 6 mois)
Biologie moléculaire
DPN nasale
Stéatorrhée
Examens paracliniques diagnostiques
Chez l’adulte
l
D. Hubert*
a mucoviscidose était considérée, jusqu’à une période
récente, comme du ressort exclusif du pédiatre.
Désormais, les médecins d’adulte, et en premier lieu
les pneumologues, sont concernés par cette maladie, non seu-
lement parce que la médiane de survie a augmenté et que la
plupart des patients deviennent adultes, mais aussi parce que le
diagnostic est plus souvent évoqué à l’âge adulte devant des
formes moins sévères, parfois paucisymptomatiques.
OBSERVATION
Madame X., enseignante et mère de deux enfants de 6 et 8 ans
bien portants, non fumeuse, consulte à l’âge de 35 ans pour
l’apparition d’une dyspnée dans le cadre d’une dilatation des
bronches (DDB) connue.
Elle est fille unique, sans antécédent familial notable. Elle a
des antécédents d’appendicectomie, de sinusites, et un syndrome
d’occlusion intestinale a été résolutif sous traitement médical
quelques mois plus tôt.
Des bronchites surviennent depuis la première enfance, mais il
n’existe une bronchorrhée chronique que depuis l’âge de
15 ans, période à laquelle a été porté le diagnostic de DDB
bilatérale diffuse. Deux tests de la sueur ont donné des résul-
L
*Service de pneumologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques,
75674 Paris Cedex 14.
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tats contradictoires (chlore supérieur à 60 mmol/l et égal à
40 mmol/l), ayant fait écarter le diagnostic de mucoviscidose.
Le traitement a consisté en une kinésithérapie respiratoire et
une antibiothérapie orale, de façon occasionnelle. Un examen
cytobactériologique des crachats (ECBC) n’a été effectué qu’à
l’âge de 34 ans, mettant en évidence la présence de staphylo-
coque doré et de Pseudomonas aeruginosa.
Il existe une toux et une expectoration mucopurulente chro-
nique ; la dyspnée est chiffrée à un étage. À l’examen clinique,
on trouve un hippocratisme digital et quelques râles bron-
chiques à l’auscultation pulmonaire. Le poids est de 44 kg
pour 1,64 m, soit un amaigrissement de 7 kg en un an.
La radiographie de thorax montre des opacités interstitielles
réticulo-nodulaires diffuses. À l’exploration fonctionnelle res-
piratoire, la capacité vitale forcée est à 45 % et le VEMS à
27 %. Les gaz du sang en air ambiant montrent une PaO2à
66 mmHg avec PaCO2à 42 mmHg. À l’ECBC, on met en évi-
dence de l’Haemophilus influenzae et du staphylocoque doré.
On retrouvera du Pseudomonas aeruginosa un mois plus tard.
Le diagnostic de mucoviscidose est confirmé par deux tests de
la sueur positifs (chlore sudoral à 120 et 130 mmol/l) et par
l’analyse génétique (présence de deux mutations F508). La
mesure de la différence de potentiel nasal donne une valeur à
–29 mV (moyenne des sujets normaux à –19 ± 5 mV).
Le reste du bilan met en évidence une stéatorrhée à 13 g/24 heures,
un diabète (glycémie à jeun 11 mmol/l et hémoglobine glycosylée
HbA1c 9,2), une augmentation des phosphatases alcalines à
160 UI/l. À l’échographie abdominale, le foie est normal, avec
une vésicule scléro-atrophique.
COMMENTAIRE
Le diagnostic de mucoviscidose à l’âge adulte n’est pas excep-
tionnel puisqu’il concerne 15 à 20 % des patients mucovisci-
dosiques adultes. Il faut savoir l’évoquer même chez des
adultes ayant réussi une insertion familiale et professionnelle :
ainsi, notre patiente a dépassé 30 ans, elle travaille à temps
plein et a deux enfants. L’absence de symptomatologie chro-
nique, bronchique ou digestive, au cours des premières années
de vie n’exclut pas non plus un diagnostic de mucoviscidose.
Comme chez notre patiente, les signes d’appel faisant évoquer
un diagnostic de mucoviscidose à l’âge adulte sont, dans plus
de 80 % des cas, en rapport avec une DDB. Ainsi le bilan étio-
logique de toute DDB (figures 1 et 2) doit-il comprendre un
test de la sueur et une analyse génétique. Cependant, on
s’attachera, dès l’interrogatoire, à rechercher des signes cli-
niques évocateurs : comme chez notre patiente, des antécé-
dents d’infections bronchiques et ORL à répétition ou une
expectoration caractéristique, particulièrement épaisse et puru-
lente. Quand des signes digestifs existent, ils orientent plus
facilement le diagnostic : douleurs abdominales, diarrhée
graisseuse et parfois syndrome d’occlusion intestinale, comme
dans notre observation. Il s’agit d’une obstruction intestinale
équivalant à l’iléus méconial du nouveau-né et pouvant surve-
nir chez des patients insuffisants pancréatiques. Le traitement
médical est de règle, mais la méconnaissance du diagnostic
conduit trop souvent à des interventions chirurgicales intem-
pestives. Cependant, l’insuffisance pancréatique est souvent
absente dans les formes de mucoviscidose diagnostiquées tar-
divement, ou bien, comme pour notre patiente, elle n’apparaît
pas au premier plan.
Chez cette patiente, comme chez beaucoup d’autres, l’insuffi-
sance respiratoire est sévère dès le diagnostic, souvent plus
que ne le laisserait supposer le simple interrogatoire. L’ECBC
doit impérativement être réalisé dans le bilan initial, non seule-
ment parce qu’il sert de guide pour la prescription d’antibio-
tiques, mais aussi parce que la présence de staphylocoque doré
ou surtout de Pseudomonas aeruginosa, en particulier dans sa
variété mucoïde, est un argument en faveur du diagnostic de
mucoviscidose. Nous avions la notion d’une présence de Pseu-
domonas aeruginosa dans les crachats de cette patiente, bien
que celui-ci n’ait pas été retrouvé sur l’ECBC réalisé au
moment du diagnostic.
Figure 1. Radio du thorax. Dilatation des bronches bilatérales chez un
jeune homme de 18 ans asymptomatique jusqu’à l’âge de 17 ans.
Figure 2. Scanner du thorax. Confirmation du diagnostic.
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La Lettre du Pneumologue - n° 1 - octobre 1998
D’autres signes, absents de cette observation, sont à rechercher
car ils peuvent compléter une histoire clinique de mucovisci-
dose : des antécédents familiaux de mucoviscidose, des antécé-
dents de pneumothorax, des poussées de pancréatite aiguë, un
diabète (également retrouvé chez notre patiente), une lithiase
vésiculaire ou une stérilité.
Une stérilité masculine avec azoospermie par atrésie des
canaux déférents est présente chez plus de 95 % des hommes
atteints de mucoviscidose, et l’association de DDB et d’agé-
nésie bilatérale des canaux déférents indique a priori une
mucoviscidose. Ainsi, dans le cadre d’un bilan de DDB chez
l’homme, il est intéressant de s’enquérir d’éventuels pro-
blèmes de stérilité et, le cas échéant, de faire pratiquer un sper-
mogramme. Chez la femme, l’appareil génital est normal et la
grossesse est possible, comme chez notre patiente. Néanmoins,
la fertilité est souvent réduite et il n’est pas rare de retrouver
des antécédents de bilan de stérilité ou d’aide médicale à la
procréation ; cependant, en l’absence de diagnostic préalable,
il est exceptionnel que l’on ait identifié un problème de glaire
cervicale à l’origine de cette stérilité.
À côté des formes les plus fréquentes, pour lesquelles le dia-
gnostic est fait chez un adulte porteur de DDB, des signes
digestifs (insuffisance pancréatique, pancréatite aiguë, plus
exceptionnellement cirrhose biliaire) ou une stérilité masculine
entraînent dans d’autres cas la même démarche diagnostique.
L’association à des signes respiratoires ou ORL plus ou moins
développés prend alors toute sa valeur.
Devant une suspicion de mucoviscidose, la découverte au bilan
biologique d’un syndrome de cholestase ou d’un diabète,
comme chez notre patiente, revêt un intérêt particulier.
Cependant, les arguments cliniques, même s’ils constituent
une forte présomption en faveur d’une mucoviscidose, ne per-
mettent pas de conclure de façon définitive.
Le test de la sueur est positif chez l’adulte lorsque la concen-
tration de chlore est supérieure à 70 mmol/l, et deux mesures
sont nécessaires avant de confirmer le diagnostic. Il est impor-
tant d’avoir recours à un laboratoire expérimenté, la méthode
de référence étant celle de l’ionophorèse à la pilocarpine. Dans
le cas de notre patiente, nous n’avions pas d’information sur
les méthodes utilisées au préalable. En cas de résultats contra-
dictoires, il ne faut pas hésiter à renouveler le test. Un test de
la sueur négatif n’élimine pas non plus totalement le diagnos-
tic, puisqu’un faible pourcentage de patients mucoviscido-
siques peuvent avoir un test de la sueur négatif ; dans ce cas, le
diagnostic ne pourra être affirmé que devant la mise en éviden-
ce de deux mutations du gène CFTR.
Enfin, la mesure de la différence de potentiel nasal peut être
une aide au diagnostic dans les formes mineures de mucovisci-
dose, lorsqu’elle montre des potentiels nettement négatifs par
rapport aux sujets normaux ; néanmoins, des valeurs normales
n’éliminent pas le diagnostic.
En conclusion, insistons sur la nécessité d’évoquer le diagnos-
tic de mucoviscidose chez des adultes présentant une bron-
chorrhée chronique et de rechercher d’autres signes cliniques
évocateurs. Il ne faut pas hésiter à demander un test de la
sueur, examen fiable lorsqu’il est réalisé dans des laboratoires
de référence, peu onéreux et peu pénible pour le patient. La
pratique d’une analyse génétique de dépistage dans des patho-
logies ciblées, comme la DDB, la pancréatite aiguë, la stérilité
masculine, devrait se faire de façon plus systématique, d’une
part pour préciser certains diagnostics, d’autre part pour per-
mettre des conseils génétiques familiaux. n
POUR EN SAVOIR PLUS
1. Stern R.C. The diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med 1997 ; 336 : 487-91.
2. Rosenstein B.J., Cutting G.R. The diagnosis of cystic fibrosis - A consensus
statement. J Pediatr 1998 ; 132 : 589-95.
3. Wilmott R.W. Making the diagnosis of cystic fibrosis. J Pediatr 1998 ; 132 : 563-5.
4. Charfi M.R., Matran R., Regnard J., Lockhart A. Mesure de la différence de
potentiel transépithéliale nasale : un test diagnostique de la mucoviscidose. Rev
Pneumol Clin 1996 ; 52 : 9-13.
Le test de la sueur reste l’examen diagnostique de référence et
doit être réalisé dans tous les cas. Il sera complété par une ana-
lyse génétique et, si cela est possible, par une mesure de la dif-
férence de potentiel nasal.
Analyse génétique
L’analyse génétique, à la recherche des mutations le plus fré-
quemment rencontrées sur le gène CFTR, est indispensable dès
que l’on évoque un diagnostic de mucoviscidose, ou pour tout
bilan étiologique de DDB. Nombre de laboratoires de génétique
disposent à l’heure actuelle de kits permettant le dépistage d’une
trentaine de mutations parmi les plus fréquemment rencon-
trées dans le monde. La mise en évidence de deux mutations
affirme le diagnostic ; une seule mutation est un fort élément
supplémentaire d’orientation lorsque l’on sait qu’il existe
actuellement plus de 700 mutations et que les patients diagnos-
tiqués tardivement ont plus souvent des mutations rares
(contrairement à notre patiente, qui est homozygote F508,
comme environ 50 % des patients atteints de mucoviscidose).
Pour ces mêmes raisons, l’absence de mutation identifiée n’éli-
mine pas le diagnostic. Il faut toutefois, dans ce cas, solliciter le
généticien pour pousser plus loin la recherche de mutations
lorsque la suspicion de mucoviscidose est grande.
Analyse génétique
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