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Dépistage de la mucoviscidose : jusqu’où aller ?
Chez l’enfant
lM.L. Dalphin*, A. Munck**
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râce à une meilleure information médicale et
générale, la plupart des sujets atteints de mucoviscidose sont identifiés avant l’âge de deux ans
devant un tableau clinique évocateur. Encore faut-il envisager
ce diagnostic et chercher à l’affirmer en demandant les examens paracliniques nécessaires. En France, plus de 250 enfants
naissent chaque année, atteints de cette maladie.
LE CAS TYPIQUE NE POSE GUÈRE DE PROBLÈMES
“Un enfant de 20 mois est amené en consultation pour toux
chronique, infections respiratoires répétées et retard de croissance pondérale. Les selles sont abondantes, grasses, molles.
Le premier hiver a été marqué par une bronchiolite en période
d’épidémie, mais la guérison a été tardive et d’autres bronchites et infections ont suivi en période estivale, nécessitant
des traitements antibiotiques.”
Quel que soit le contexte d’allergie ou de reflux gastro-œsophagien, une pathologie respiratoire traînante associée à une
mauvaise croissance doit faire pratiquer un test de la sueur.
Pour le jeune enfant de notre exemple, deux tests ayant
recueilli 140 et 180 mg de sueur ont permis de mesurer des
concentrations de 78 et 82 mmol/l de chlore. Lorsque le test
est positif et la clinique évocatrice, le diagnostic de mucoviscidose est posé. L’étude des gènes codant pour la molécule
CFTR permet alors de préciser les mutations en cause. Seuls
les patients porteurs de deux mutations responsables de la
mucoviscidose sont malades. La mutation la plus fréquente est
la mutation delta F 508, qui peut être présente à l’état homozygote, comme pour cet enfant, ou hétérozygote composite.
Une autre situation est celle des enfants ayant présenté un iléus
méconial en période néonatale. Le test de la sueur n’est pas
déterminant avant six semaines de vie en raison de l’insuffisance des glandes sudoripares. La mesure de la différence de
potentiel transépithéliale nasale (DPN) s’est montrée valide à
un moment où le test de la sueur ne l’est pas encore.
Bronchopneumopathie récidivante et test de la sueur incertain
Dans une minorité de situations, le diagnostic de mucoviscidose n’a pas été fait dans la période de petite enfance. Il s’agit
*Pédiatrie 2, Urgences pédiatriques CHUB St-Jacques, 25030 Besançon Cedex.
**Gastroentérologie, Hôpital Robert-Debré, 75019 Paris.
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habituellement de formes sans insuffisance pancréatique (15 %
des patients atteints de mucoviscidose), permettant de ce fait
une croissance normale de l’enfant, pour lequel la crainte
d’une maladie chronique est souvent, à tort, écartée. La pathologie se présente souvent comme une bronchopneumopathie
récidivante avec un test de la sueur incertain.
“Un patient âgé de 12 ans, dont la croissance staturopondérale
est satisfaisante, consulte régulièrement pour bronchites cédant
bien aux thérapeutiques habituelles. Le bilan allergologique est
positif avec sensibilité aux acariens. La radiographie pulmonaire met en évidence une distension thoracique et quelques
lésions de bronchectasies lobaires supérieures de façon bilatérale. On fait pratiquer un test de la sueur. La concentration de
chlore est de 48 mmol/l pour 105 mg de sueur, soit dans la
zone intermédiaire (test positif à 60 mmol/l). Ce résultat est
obtenu à plusieurs reprises. L’étude en biologie moléculaire
identifie une mutation delta F 508 isolée. On ne peut donc pas
savoir si le malade est hétérozygote n’exprimant pas la mucoviscidose ou hétérozygote composite avec une mutation rare,
et alors atteint de mucoviscidose.”
Il est important, lorsque le tableau clinique est évocateur, de
demander l’identification de mutations moins fréquentes. En
attendant ces résultats, le diagnostic évoqué de mucoviscidose
peut être conforté, dans certains centres où la méthode est bien
maîtrisée, par la mesure de la différence de potentiel transépithélial nasal (DPN) à l’état basal et sous stimulations pharmacologiques topiques.
On attache beaucoup d’importance au profil des réponses.
Chez l’enfant de notre histoire, la valeur basale de la DPN
nasale est de –45 mV pour la narine droite et de –50 mV pour
la narine gauche ; après dépôt narinaire d’amiloride, les
valeurs absolues sont moins négatives, alors qu’elles ne sont
pas modifiées par le dépôt de solution faiblement concentrée
en chlore ou d’isoprotéronol. Ces aspects sont ceux que l’on
observe dans des formes typiques de mucoviscidose. Dès lors,
le diagnostic est certain, et il faut envisager avec le patient et
sa famille la mise en place d’un traitement adapté.
L’iléus méconial en période néonatale
Au total, lorsque le test de la sueur fait ou contrôlé par méthode
de référence, examen clé pour le diagnostic de mucoviscidose
(faux positif exceptionnel), reste douteux, le diagnostic ne doit
plus être écarté si la suspicion clinique est forte. La biologie
La Lettre du Pneumologue - n° 1 - octobre 1998
moléculaire (prélèvement sanguin adressé à un laboratoire spécialisé) est le plus souvent contributive, sauf si l’une des mutations est suffisamment rare pour ne pas avoir été mise en évidence (il existe plus de 750 mutations). Dans les cas difficiles,
la mesure de la DPN, méthode non vulnérante, permet
d’apporter d’autres arguments pour aider le diagnostic.
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nucleotides of chloride secretion in the airway epithelia of patients with cystic
fibrosis. N Engl J Med 1991 ; 325 : 533-8.
Test de la sueur
Ce test de la sueur consiste à rechercher une anomalie de
concentration des électrolytes dans la sueur et doit être réalisé
par un laboratoire compétent en stimulant la production sudorale par l’administration de pilocarpine en ionophorèse. Le test
qualitatif permet un dépistage. Le test diagnostique de référence
est le dosage quantitatif du chlore sudoral dans 100 mg de
recueil de sueur : une concentration de chlore inférieure à
40 mmol/l est considérée comme normale, supérieure à
60 mmol/l comme anormale. Le test doit être répété si le résultat n’est pas en accord avec les données cliniques.
Mesure de la différence de potentiel transépithéliale nasale
La mesure de la différence de potentiel transépithéliale nasale
apprécie globalement les passages ioniques à travers l’épithélium nasal – similitude avec la muqueuse bronchique – comme
la valeur de la différence de potentiel entre le liquide interstitiel
dans la peau et la surface de la muqueuse nasale en situation
basale. Les valeurs comprises entre –2 et –36 mV sont considérées
comme normales (1). Ces valeurs sont souvent diminuées (moins
négatives) en cas d’inflammation de la muqueuse. Après stimulation par différentes substances chimiques capables d’agir sur
les canaux Na+ ou Cl-, en particulier l’amiloride, une faible
concentration de chlore, l’isoprotérénol, les courbes pharmacocinétiques sont distinctes selon que l’épithélium de la muqueuse
nasale est sain ou mucoviscidosique.
Signes
Signescliniques
cliniquesévocateurs
évocateursde
demucoviscidose
mucoviscidose
Dépistage systématique néonatal
Iléus méconial
Signes respiratoires : bronchites - toux chronique
Signes digestifs : diarrhée chronique - prolapsus rectal
Hépatopathie
Distension abdominale
Insuffisance de croissance
Polypose nasosinusienne
Antécédents familiaux
Azoospermie par agénésie bilatérale des canaux déférents
Examens paracliniques diagnostiques
Test de la sueur +++
Trypsine immunoréactive (si < 6 mois)
Biologie moléculaire
DPN nasale
Stéatorrhée
Chez l’adulte
lD. Hubert*
L
a mucoviscidose était considérée, jusqu’à une période
récente, comme du ressort exclusif du pédiatre.
Désormais, les médecins d’adulte, et en premier lieu
les pneumologues, sont concernés par cette maladie, non seulement parce que la médiane de survie a augmenté et que la
plupart des patients deviennent adultes, mais aussi parce que le
diagnostic est plus souvent évoqué à l’âge adulte devant des
formes moins sévères, parfois paucisymptomatiques.
*Service de pneumologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques,
75674 Paris Cedex 14.
La Lettre du Pneumologue - n° 1 - octobre 1998
OBSERVATION
Madame X., enseignante et mère de deux enfants de 6 et 8 ans
bien portants, non fumeuse, consulte à l’âge de 35 ans pour
l’apparition d’une dyspnée dans le cadre d’une dilatation des
bronches (DDB) connue.
Elle est fille unique, sans antécédent familial notable. Elle a
des antécédents d’appendicectomie, de sinusites, et un syndrome
d’occlusion intestinale a été résolutif sous traitement médical
quelques mois plus tôt.
Des bronchites surviennent depuis la première enfance, mais il
n’existe une bronchorrhée chronique que depuis l’âge de
15 ans, période à laquelle a été porté le diagnostic de DDB
bilatérale diffuse. Deux tests de la sueur ont donné des résul17
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tats contradictoires (chlore supérieur à 60 mmol/l et égal à
40 mmol/l), ayant fait écarter le diagnostic de mucoviscidose.
Le traitement a consisté en une kinésithérapie respiratoire et
une antibiothérapie orale, de façon occasionnelle. Un examen
cytobactériologique des crachats (ECBC) n’a été effectué qu’à
l’âge de 34 ans, mettant en évidence la présence de staphylocoque doré et de Pseudomonas aeruginosa.
Il existe une toux et une expectoration mucopurulente chronique ; la dyspnée est chiffrée à un étage. À l’examen clinique,
on trouve un hippocratisme digital et quelques râles bronchiques à l’auscultation pulmonaire. Le poids est de 44 kg
pour 1,64 m, soit un amaigrissement de 7 kg en un an.
La radiographie de thorax montre des opacités interstitielles
réticulo-nodulaires diffuses. À l’exploration fonctionnelle respiratoire, la capacité vitale forcée est à 45 % et le VEMS à
27 %. Les gaz du sang en air ambiant montrent une PaO 2 à
66 mmHg avec PaCO2 à 42 mmHg. À l’ECBC, on met en évidence de l’Haemophilus influenzae et du staphylocoque doré.
On retrouvera du Pseudomonas aeruginosa un mois plus tard.
Le diagnostic de mucoviscidose est confirmé par deux tests de
la sueur positifs (chlore sudoral à 120 et 130 mmol/l) et par
l’analyse génétique (présence de deux mutations ∆F508). La
mesure de la différence de potentiel nasal donne une valeur à
–29 mV (moyenne des sujets normaux à –19 ± 5 mV).
Le reste du bilan met en évidence une stéatorrhée à 13 g/24 heures,
un diabète (glycémie à jeun 11 mmol/l et hémoglobine glycosylée
HbA1c 9,2), une augmentation des phosphatases alcalines à
160 UI/l. À l’échographie abdominale, le foie est normal, avec
une vésicule scléro-atrophique.
COMMENTAIRE
Le diagnostic de mucoviscidose à l’âge adulte n’est pas exceptionnel puisqu’il concerne 15 à 20 % des patients mucoviscidosiques adultes. Il faut savoir l’évoquer même chez des
adultes ayant réussi une insertion familiale et professionnelle :
ainsi, notre patiente a dépassé 30 ans, elle travaille à temps
plein et a deux enfants. L’absence de symptomatologie chronique, bronchique ou digestive, au cours des premières années
de vie n’exclut pas non plus un diagnostic de mucoviscidose.
Comme chez notre patiente, les signes d’appel faisant évoquer
un diagnostic de mucoviscidose à l’âge adulte sont, dans plus
de 80 % des cas, en rapport avec une DDB. Ainsi le bilan étiologique de toute DDB (figures 1 et 2) doit-il comprendre un
test de la sueur et une analyse génétique. Cependant, on
s’attachera, dès l’interrogatoire, à rechercher des signes cliniques évocateurs : comme chez notre patiente, des antécédents d’infections bronchiques et ORL à répétition ou une
expectoration caractéristique, particulièrement épaisse et purulente. Quand des signes digestifs existent, ils orientent plus
facilement le diagnostic : douleurs abdominales, diarrhée
graisseuse et parfois syndrome d’occlusion intestinale, comme
dans notre observation. Il s’agit d’une obstruction intestinale
équivalant à l’iléus méconial du nouveau-né et pouvant survenir chez des patients insuffisants pancréatiques. Le traitement
médical est de règle, mais la méconnaissance du diagnostic
conduit trop souvent à des interventions chirurgicales intempestives. Cependant, l’insuffisance pancréatique est souvent
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absente dans les formes de mucoviscidose diagnostiquées tardivement, ou bien, comme pour notre patiente, elle n’apparaît
pas au premier plan.
Chez cette patiente, comme chez beaucoup d’autres, l’insuffisance respiratoire est sévère dès le diagnostic, souvent plus
que ne le laisserait supposer le simple interrogatoire. L’ECBC
doit impérativement être réalisé dans le bilan initial, non seulement parce qu’il sert de guide pour la prescription d’antibiotiques, mais aussi parce que la présence de staphylocoque doré
ou surtout de Pseudomonas aeruginosa, en particulier dans sa
variété mucoïde, est un argument en faveur du diagnostic de
mucoviscidose. Nous avions la notion d’une présence de Pseudomonas aeruginosa dans les crachats de cette patiente, bien
que celui-ci n’ait pas été retrouvé sur l’ECBC réalisé au
moment du diagnostic.
Figure 1. Radio du thorax. Dilatation des bronches bilatérales chez un
jeune homme de 18 ans asymptomatique jusqu’à l’âge de 17 ans.
Figure 2. Scanner du thorax. Confirmation du diagnostic.
La Lettre du Pneumologue - n° 1 - octobre 1998
D’autres signes, absents de cette observation, sont à rechercher
car ils peuvent compléter une histoire clinique de mucoviscidose : des antécédents familiaux de mucoviscidose, des antécédents de pneumothorax, des poussées de pancréatite aiguë, un
diabète (également retrouvé chez notre patiente), une lithiase
vésiculaire ou une stérilité.
Une stérilité masculine avec azoospermie par atrésie des
canaux déférents est présente chez plus de 95 % des hommes
atteints de mucoviscidose, et l’association de DDB et d’agénésie bilatérale des canaux déférents indique a priori une
mucoviscidose. Ainsi, dans le cadre d’un bilan de DDB chez
l’homme, il est intéressant de s’enquérir d’éventuels problèmes de stérilité et, le cas échéant, de faire pratiquer un spermogramme. Chez la femme, l’appareil génital est normal et la
grossesse est possible, comme chez notre patiente. Néanmoins,
la fertilité est souvent réduite et il n’est pas rare de retrouver
des antécédents de bilan de stérilité ou d’aide médicale à la
procréation ; cependant, en l’absence de diagnostic préalable,
il est exceptionnel que l’on ait identifié un problème de glaire
cervicale à l’origine de cette stérilité.
À côté des formes les plus fréquentes, pour lesquelles le diagnostic est fait chez un adulte porteur de DDB, des signes
digestifs (insuffisance pancréatique, pancréatite aiguë, plus
exceptionnellement cirrhose biliaire) ou une stérilité masculine
entraînent dans d’autres cas la même démarche diagnostique.
L’association à des signes respiratoires ou ORL plus ou moins
développés prend alors toute sa valeur.
Devant une suspicion de mucoviscidose, la découverte au bilan
biologique d’un syndrome de cholestase ou d’un diabète,
comme chez notre patiente, revêt un intérêt particulier.
Cependant, les arguments cliniques, même s’ils constituent
une forte présomption en faveur d’une mucoviscidose, ne permettent pas de conclure de façon définitive.
Le test de la sueur est positif chez l’adulte lorsque la concentration de chlore est supérieure à 70 mmol/l, et deux mesures
sont nécessaires avant de confirmer le diagnostic. Il est important d’avoir recours à un laboratoire expérimenté, la méthode
de référence étant celle de l’ionophorèse à la pilocarpine. Dans
le cas de notre patiente, nous n’avions pas d’information sur
les méthodes utilisées au préalable. En cas de résultats contradictoires, il ne faut pas hésiter à renouveler le test. Un test de
la sueur négatif n’élimine pas non plus totalement le diagnostic, puisqu’un faible pourcentage de patients mucoviscidosiques peuvent avoir un test de la sueur négatif ; dans ce cas, le
diagnostic ne pourra être affirmé que devant la mise en évidence de deux mutations du gène CFTR.
La Lettre du Pneumologue - n° 1 - octobre 1998
Analyse génétique
L’analyse génétique, à la recherche des mutations le plus fréquemment rencontrées sur le gène CFTR, est indispensable dès
que l’on évoque un diagnostic de mucoviscidose, ou pour tout
bilan étiologique de DDB. Nombre de laboratoires de génétique
disposent à l’heure actuelle de kits permettant le dépistage d’une
trentaine de mutations parmi les plus fréquemment rencontrées dans le monde. La mise en évidence de deux mutations
affirme le diagnostic ; une seule mutation est un fort élément
supplémentaire d’orientation lorsque l’on sait qu’il existe
actuellement plus de 700 mutations et que les patients diagnostiqués tardivement ont plus souvent des mutations rares
(contrairement à notre patiente, qui est homozygote ∆F508,
comme environ 50 % des patients atteints de mucoviscidose).
Pour ces mêmes raisons, l’absence de mutation identifiée n’élimine pas le diagnostic. Il faut toutefois, dans ce cas, solliciter le
généticien pour pousser plus loin la recherche de mutations
lorsque la suspicion de mucoviscidose est grande.
Enfin, la mesure de la différence de potentiel nasal peut être
une aide au diagnostic dans les formes mineures de mucoviscidose, lorsqu’elle montre des potentiels nettement négatifs par
rapport aux sujets normaux ; néanmoins, des valeurs normales
n’éliminent pas le diagnostic.
Le test de la sueur reste l’examen diagnostique de référence et
doit être réalisé dans tous les cas. Il sera complété par une analyse génétique et, si cela est possible, par une mesure de la différence de potentiel nasal.
En conclusion, insistons sur la nécessité d’évoquer le diagnostic de mucoviscidose chez des adultes présentant une bronchorrhée chronique et de rechercher d’autres signes cliniques
évocateurs. Il ne faut pas hésiter à demander un test de la
sueur, examen fiable lorsqu’il est réalisé dans des laboratoires
de référence, peu onéreux et peu pénible pour le patient. La
pratique d’une analyse génétique de dépistage dans des pathologies ciblées, comme la DDB, la pancréatite aiguë, la stérilité
masculine, devrait se faire de façon plus systématique, d’une
part pour préciser certains diagnostics, d’autre part pour permettre des conseils génétiques familiaux.
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