15/10/2014 TEHHANI Anissa L2 (CR : Hamza Berguigua)

GM – Hérédité mendélienne : Maladies de transmission monogénique dominante, maladies de
transmission monogénique récessive, mosaïques germinales et somatiques.
15/10/2014
TEHHANI Anissa L2 (CR : Hamza Berguigua)
GM
Pr. NGUYEN
14 pages
Les bases fondamentales de l'hérédité
Plan
A. Rappels
B. L'hérédité autosomique dominante
I. Règle théorique de l'hérédité autosomique dominante
II. Exceptions
C. Hérédité autosomique récessive
A. Rappels :
L'hérédité est porté par les gènes situés sur les chromosomes (configuration de l'ADN dans les noyaux des
cellules eucaryotes). Le support génétique est composé par des chromosomes au nombre de 46 chez l'Homme,
soit 30 000 paires de gènes ou 3x10 ^9 paires de bases.
Hérédité mendélienne :
Les termes monogénique, mendélienne et monofactoriel sont synonymes : il s'agit d'une mutation dans un seul
gène qui cause la maladie, ces termes sont relatifs car ils sont comparés à l'hérédité polygénique. Le terme
monogénique n'est pas très exact car même dans ces maladies il y a intervention d'autres gènes pour
l'expression, la transmission etc...
Les maladies abordées dans ce cours sont rares et monogéniques contrairement aux maladies plus communes
qui sont aussi plutôt polygéniques.
Il existe aussi des maladies héréditaires à transmission non mendélienne.
Un gène correspond à l'unité d'information génétique.
Un LOCUS désigne la position spécifique d'une séquence d'ADN sur un chromosome et fait référence à la
position d'un gène sur un chromosome. Les gènes autosomiques (chromosomes l à 22) sont présents sur 2
loci homologues, un sur le chromosome d'origine paternelle, un sur celui d'origine maternelle. Tandis que
pour les gènes situés sur le chromosome X, les mâles XY ont un locus (hémizygotes) alors que les femelles
XX ont 2 loci.
Le terme d'ALLELES correspond aux différentes versions d'un gène à un locus particulier. Les allèles
diffèrent entre eux par leur composition nucléotidique ou leur séquence d'ADN (allèle muté VS allèle normal).
On décrit des systèmes bi-alléliques (à 2 allèles différents) et des systèmes multi-alléliques (allant de 3 à 100
allèles différents).
Mutation : variation dans le séquence d'un gène qui est pathologique.
Polymorphisme : variation de séquence par rapport à la normal qui n'a pas de conséquence sur la
fonctionnement du gène.
Allèle morbide : mutation responsable d'une maladie génétique particulière.
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On parle d'HOMOZYGOTIE si 2 allèles à un locus sont identiques, on dit que l'individu est homozygote à
ce locus.
On parle d' HETEROZYGOTIE si 2 allèles à un locus sont différents (par exemple l'un est muté).
L'individu est alors hétérozygote à ce locus.
Le GENOTYPE définit la constitution ou la composition génétique d'un individu. On peut
parler du génotype (configuration des allèles) à un locus donné.
Le PHENOTYPE est l'expression du génotype, l' ensemble des caractères apparents permettant de reconnaître
un individu.
Génétique/Congénital :
une maladie congénitale est une maladie présente dès la naissance, une maladie génétique peut être congénitale.
Il existe des maladies génétiques non congénitales (Alzheimer) et d'autres maladies non génétiques mais
congénitales (malformation...).
DOMINANCE : un caractère muté est dominant lorsqu'il entraîne un effet phénotypique même à l'état
hétérozygote.
RECESSIVITE : un caractère est récessif lorsqu'il n’entraîne pas d'effet phénotypique à l'état hétérozygote,
donc uniquement à l'état homozygote. Les notions de dominance et de récessivité ont une influence relative
de 2 allèles l'un par rapport à l'autre au même locus sur des chromosomes homologues.
B. L'hérédité autosomique dominante :
Le gène responsable de la maladie est sur un autosome (donc la maladie ne dépend pas du sexe) et il est
dominant à l'état normal (sauvage chez l'animal). Le phénotype sera anormal à l'état hétérozygote. On utilise ici
un système bi-allélique.
En génétique formelle, on a 3 génotypes possibles pour 2 phénotypes : le phénotype anormal pour le sujet
hétérozygote comme homozygote et un phénotype normal avec aucune mutation sur les 2 allèles. Le caractère
muté dominant a le même effet à l'état hétérozygote qu'à l'état homozygote, en effet il suffit d'une copie mutée
pour que le phénotype s'exprime.
En génétique humaine, c'est-à-dire dans la pratique médicale, le sujet hétérozygote est “simplement” malade
alors que le sujet homozygote portant la mutation sur les 2 allèles a un phénotype beaucoup plus sévère voire
létal, ce dernier cas est rare car il nécessite 2 parents malades et les concernés meurent vite.
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Le sujet malade possède des gamètes portant l'allèle A et d'autres avec l'allèle a. Il s'unit à un sujet sain de
génotype aa. A la descendance :
• les enfants portant l'allèle A du père associé à l'allèle “a” de la mère sont hétérozygotes pour l'allèle
muté et ont des gamètes sains ou mutés. Avec le génotype Aa, ils sont malades.
• ceux héritant de l'allèle “a” du père sont homozygotes donc tous les gamètes sont normaux, ils ont le
génotype aa et sont sains.
Ainsi, les enfants du père malade Aa ont 1 chance sur 2 d'avoir la maladie et cette probabilité ne dépend pas
du sexe des parents et des enfants.
I. Règle théoriques de l'hérédité autosomique dominante :
On dit que dans une maladie autosomique dominante, la transmission est verticale car la maladie se transmet
de génération en génération.
Un individu atteint a 50% de risque de transmission à sa descendance.
Un individu atteint a forcément un parent atteint.
Un individu sain.
La maladie est indépendante du sexe et du génotype du parent non atteint.
Quelques exemples :
• Maladies osseuses : l'achondroplasie correspond au nanisme le plus commun. Parmi les maladies rares,
elle est relativement fréquente (l/20000). Elle se traduit par un retard de croissance. On observe un
raccourcissement de la racine des membres (bras et cuisses courts, avant-bras et jambes normaux).
C'est une affection congénitale.
• Maladies du tissu conjonctif : la maladie de Marfan (l/5000). Elle se manifeste par une croissance
excessive. Les individus sont longilignes et présentent des problèmes cardiaques, artériels et
ophtalmologiques.
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Maladies neurodégénératives : la maladie de Huntington (l/20000) est une démence dégénérative de
début retardé qui commence vers 40 ans. Les individus qui commencent à être malades ont en général
déjà eu des enfants, et donc déjà transmis leur allèle muté. Les descendants qui vont être malades sont
jeunes et sont alors tout à fait sains, bien qu'ils portent la mutation. On peut faire un diagnostic prédictif
pour les descendants.
Maladies neuromusculaires : la maladie de Steinert (l/8000, DMPK) est une dystrophie musculaire. La
Maladie de Recklinghausen ou neurofibromatose de type 1 (NFl, l/4000) est relativement fréquente
et extrêmement variable. Elle prédispose à développer des tumeurs bénignes de type neurofibromes.
La Polykystose rénale autosomique dominante (l/l000, PKDl) se traduit par des kystes rénaux.
Déficits sensoriels : surdités, maladies ophtalmologiques.
Cancers familiaux (rétinoblastome, polypose colique familiale, cancer héréditaire du sein chez la
femme).
II. Exceptions :
Cas sporadique : comment se fait-il qu'aucun des 2 parents ne soit atteint ?
Saut de génération : 2 cas dans une famille ne peuvent pas relever d'une coïncidence. Comment expliquer que
l'individu « intermédiaire » soit sain ?
Première explication : nouvelle mutation (de novo, néomutation)
Au niveau génotypique, les 2 parents sont indemnes de la maladie et ont un phénotype normal. Ils ne portent
pas de mutations contrairement à leur fille qui a un risque de transmission de 50%. Cependant le risque qu'un
deuxième enfant ait la maladie n'est pas de 50%.
Un accident mutationnel peut arriver à des moments variables au niveau du développement de l' individu.
La mutation survient dans la lignée germinale de l'un des 2 parents.
La mutation apparaît lors de la division cellulaire qui donne les cellules somatiques (saines dans ce cas) et les
cellules germinales (majoritairement normales). Seule une cellule, un clone cellulaire minoritaire est porteur
de la mutation et si cette cellule mutée participe à la fécondation, cela provoque la maladie. L'enfant aura alors
la mutation dans toutes ses cellules d'où le risque de transmission à 50%.
La mutation peut avoir lieu dans la lignée germinale du père ou de la mère, et on ne pourra pas savoir de quels
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parents il s'agit.
Dans les maladies où les individus atteints ont en général un nombre d'enfants identique à celui de la
population générale, le taux de mutations de novo est très faible. Par exemple la maladie de Huntington
apparaît à l'âge de 40 ans et comme avant les individus ne sont pas malades, ils ont eu le temps de faire un
(des) enfant(s) et la fertilité est identique à celle des personnes non atteintes par cette maladie. On a donc
pratiquement que des cas hérités (l% de mutations de novo).
Dans les maladies dominantes létales comme le nanisme thanatophore, il y a l00% de mutations de novo :
puisque la maladie est létale, les malades ne peuvent pas transmettre leur mutation. Les cas observés sont
forcément issus de mutation de novo.
Le taux est intermédiaire dans les maladies où les individus sont fertiles mais ont moins d'enfants que la
population générale (Achondroplasie = 80 % de mutation des novo donc 8 fois sur 10 les parents sont
normaux), les maladies à expressivité variable (Recklinghausen = 50 %).
En effet les personnes atteintes d'achondroplasie font moins d'enfants donc la fertilité est moindre. Le taux de
mutations de novo est alors plus important. En effet s'il n'y avait pas de néomutations la maladie disparaîtrait
progressivement alors que son taux est constant.
Les mutations de novo (dominantes) sont favorisées par un âge paternel avancé.
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Le risque de récurrence de mutations de novo est moindre par rapport celui d'une transmission obéissant
aux règles théoriques de l'hérédité autosomique dominante. Le risque est donc de moins de 50%,
cependant il n'est pas nul. I l est lié à la proportion de cellules mutées dans la lignée germinale du parent
(s'il y a beaucoup de cellules mutées dans la lignée germinale du parent, le risque augmente). C'est un
risque théorique de 3 à 4% basé sur des observations.
Le conseil génétique est rassurant pour les parents
– le risque est lié à la mosaïque germinale qui est une exception à la règle. La mutation est survenue dans
une cellule germinale (à un stade de division plus en amont) qui a donné naissance à plusieurs gamètes
mutés. On a une double population de gamètes, normaux et mutés. On a alors un clone cellulaire normal
et un qui est muté. Ce phénomène est connu pour certaines maladies : l'achondroplasie, la
pseudoachondroplasie, le syndrome d'Apert, la sclérose tubéreuse de Bourneville (2%). C'est une
situation rare, imprévisible. Très important pour le conseil génétique.
Deuxième explication : la pénétrance
Lorsqu'un gène dominant n'entraîne aucune manifestation, il est dit non pénétrant.
Pénétrance (paramètre quantitatif exprimé en %) = Nombre d'individus phénotypiquement atteints/ Nombre
d'individus porteurs du gène muté
Si la pénétrance est de 100%, cela signifie que les individus porteurs du gène expriment forcément la maladie.
Si elle est de 80% donc incomplète, alors 20% des sujets portent le gène muté mais ne déclarent pas la maladie.
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Pour la maladie de HUNTINGTON la pénétrance est liée à l'age. Pour l'anchondroplasie, la pénétrance n'est pas
liée à l'age.
Le coefficient de pénétrance correspond à la probabilité de manifestation du gène.
Une pénétrance incomplète peut donner un saut de génération. Un saut de génération ne peut s'expliquer que
par un défaut de pénétrance du gène.
L'expressivité :
L'expressivité désigne la variabilité dans la survenue des manifestations d'un même gène chez des individus
différents. On peut la mesurer par :
– le nombre de tissus atteints
– la sévérité de l'atteinte,
– la sévérité de l'évolution (précocité de l'âge des premiers symptômes)
– La pléiotropie augmente la variabilité clinique
La Pénétrance est un phénomène quantitatif alors que l'expressivité est un phénomène qualitatif.
Exemple l : la Maladie de Marfan se manifeste par différents signes. Dans une même famille, certains individus
auront un phénotype complet, d'autres n'exprimeront que certains caractères de la maladie.
Arachnodactylie : doigts très longs “en araignée” et il y a aussi une luxation du cristallin.
Exemple 2 : Holoprosencephalie récidivante autosomique dominante
C'est une malformation cérébrale extrêmement grave due à un défaut de fusion sur la ligne médiane au moment
de la formation du cerveau. C'est une maladie létale. Les enfants n'ont qu'un seul lobe cérébral frontal parfois
accompagné d'une fente palatine. On constate que les signes vont s'exprimer de manières différentes chez la
mère et chez les enfants.
La mère n'est pas malade contrairement à ces enfants. Mais si on l'examine de plus près, elle présente 2 signes
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mineurs d'holoprosencéphalie :
• elle a une seule incisive médiane
• ses yeux sont rapprochés sur la ligne médiane, on parle d'hypotélorisme
Homozygotie pour une maladie dominante :
L'homozygotie pour une maladie dominante est rarissime car les 2 parents doivent être porteurs et ont 1 chance
sur 4 pour que leur enfant soit porteur des 2 allèles malades. De plus, cette situation est souvent incompatible
avec la vie même si ce n'est pas toujours le cas,
Mutation à un stade précoce du développement :
Définition : mosaïques
présence d'une double population de cellules avec un génotype différent chez un même individu.
La mosaïque est un terme de génétique formelle. On trouve différents type de mosaïques :
• cellules somatiques et/ou germinales (gamètes)
◦ Mutation génique (maladies monogéniques)
◦ anomalie chromosomique de nombre et de structure
• Mutation cellules somatiques donnant lieu à un cancer
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• Mosaïque germinale avec le conseil génétique, récurrence de pathologie
Plus l'apparition d'une mutation est précoce, plus la proportion de cellules mutées est importante.
Plus la mutation est précoce plus il y a de chance de toucher les deux lignées. Des cellules somatiques mutées
coexistent avec des cellules somatiques normales et des cellules germinales normales.
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Mosaïcisme somatique :
C'est une mutation génique ou chromosomique dans une cellule somatique et ses cellules filles.
Elle a lieu lors du développement ou vie post-natale. S'il y a une exposition conséquente aux agents
mutagènes, une mutation est aussi possible.
Elle est non héritée ni non transmissible à la descendance
Les conséquences de la mosaïcisme somatique sont en fonction de :
– la nature de la mutation
– du moment où elle survient
– la localisation cellulaire et tissulaire.
Remarques :
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Un événement mutationnel précoce (par exemple dès les premières cellules du zygote) affecte
potentiellement la totalité de l'embryon tandis qu'une mutation tardive affecte seulement un petit
clone cellulaire représenté chez l'adulte.
La mutation a des conséquences phénotypiques si elle affecte un nombre suffisant de cellules, cette
probabilité étant faible, les mosaïques sont sous diagnostiquées.
De plus la pathologie est d'autant plus facilement diagnostiquée que la mutation affecte la surface du
corps.
La survenue de manifestations cliniques segmentaires ou cutanées dépend du stade d'apparition au
cours du développement et du tissu initial.
Si la mutation est précoce avant la différenciation des cellules germinales, elle sera transmise à la
descendance et exprimée dans sa forme complète. Le cas index est une mosaïque somatique.
Les signes cliniques évocateurs de mosaïcisme :
– tâches ou ligne hyperpigmentée
– asymétrie de croissance corporelle
– croissance excessive
– hémihypertrophie + retard mental
Exemple : Neurofibromatose de type 1
Pour information : les neurofibromes sont des tumeurs qui se développent dans la gaine des nerf.Ceux qui sont
atteints de la mutation par mosaïque somatique n'ont des tâches que sur quelques segments du corps alors que
ceux avec une mutation qui est apparue dès les premières divisions cellulaires du zygote auront des tâches de
partout sur leur corps.
Neurofibromatose de type 2 :
– 1/50000, autosomique dominante
– schwannomes bilatéraux multiples des nerfs crâniens (VIII), méningiomes +/- épendynomes,
schwannomes sous-cutanés et neurofibromes, manifestations oculaires
– analyse génétique : identification de 30% à 60% des mutations
– la moitié des cas de novo sont :
• mutation parentale germinale pré-zygotique
• mutation post-zygotique (après fécondation) chez 25% des patients, mosaïque somatique
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Remarques :
– les mutations létales sont observées seulement sous forme de mosaïques somatiques et sont à l'origine
d'une grande variabilité phénotypique.
– Possibilité de jumeaux monozygotes discordants si une mutation est survenue au cours du
développement
– Les mutations instables de grande taille sont parfois en mosaïque somatique : X fragile, Dystrophie
myotonique de Steinert.
Mutations génétiques somatiques et cancer :
Mutation germinale : toutes les cellules
Tumeur : inactivation (mutation) ou perte du 2e allèle (délétion) (mosaïque somatique)
Tumeur perte d'hétérozygotie :
première mutation germinale sur un gène suppresseur de tumeur
deuxième mutation somatique inactive le deuxième allèle.
•
Rétinoblastome :
◦ forme familiale : tumeur précoce bilatérale, mutation dominante du gène RB suppresseur de tumeur
et perte d'hétérozygotie des cellules de la rétine par mutation somatique
→ développement de tumeur
◦ forme sporadique : tumeur unilatérale, deux mutations somatiques dans les cellules de la rétine
→ développement de tumeur
Mutations germinales et somatiques :
• ostéogénèse imparfaite létale
• DMD
• Maladie de hunter
• rétinoblastome
• neurofibromatose 2
• syndrome congénital contracture et arachnodactulie
• hémophilie B
• hémophilie A (13% familles, mutation somatique chez une femme conductrice)
seules les mutations post-zygotique très précoces sont représentées à la fois dans les gamètes et les cellules
somatiques.
C. Hérédité autosomique récessive :
Le gène situé est sur un autosome (chromosomes 1 à 22)
RECESSIVITE : un caractère est récessif lorsqu'il ne s'exprime qu'à l'état homozygote.
Il faut deux allèle muté a un même locus pour que la maladie s'exprime.
Les maladies récessives sont caractérisées par la présence de manifestations cliniques seulement chez les
individus homozygotes pour le gène muté.
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La transmission est cette fois-ci horizontale et le risque de récurrence est fort.
Les sujets atteints naissent de parents normaux mais hétérozygotes. Les risques sont de 25% pour une
transmission à la descendance (avec les allèles aa) pour 2 parents hétérozygotes et les deux sexes sont
également atteints. Sachant que l'enfant a le phénotype sain, il a 2 chances sur 3 d'être hétérozygote. En effet,
il porte les allèles Aa ou AA. La fréquence des homozygote est la fréquence des malades dans la population.
Il est courant de retrouver plusieurs individus atteins au sein d'une même fratrie.
Quelques exemples de maladies: mucoviscidose (CFRT) ; maladie de l'hémoglobine (thalassémies,
drépanocytose …), syndrome mal formatifs, surdité, cécité, la plupart des maladies métaboliques …
En général, les maladies pédiatriques graves (celles apparaissant dès la naissance) sont récessives tandis que
celles qui sont tardives sont dominantes et plus courante chez l'adulte.
Homozygotie :
Au niveau du gène, lorsqu'il y a 2 mutations identiques on parle d'homozygotie.
Au niveau du phénotype : deux allèles mutés
Il y a fréquemment des doubles hétérozygotes ou hétérozygotes composites avec 2 mutations du gène à des
endroits différents.
Le risque pour un couple d'avoir un enfant malade : risque que le père soit hétérozygote fois risque que la mère
soit hétérozygote fois un quart.
Risque pour la fratrie d'être hétérozygote :
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Risques d'hétérozygotie pour un individu de la population générale : Loi de Hardy Weinberg permettant de
calculer la fréquence d'individus hétérozygotes sachant qu'on connaît la fréquence de la maladie dans la
population générale.
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La consanguinité (au moins un ancêtre commun au couple) :
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La consanguinité augmente le risque de maladie récessive. En effet cela augmente le risque d'avoir les
mêmes gènes et donc d'avoir les mêmes maladies autosomiques récessives.
Le risque est d'autant plus grand que la maladie est plus rare
Il existe un excès de mariages consanguins parmi les parents d'enfants atteints de maladies
autosomiques récessives
Une situation exceptionnelle : le mariage entre 2 homozygotes malades
la pseudo-dominance : Cette situation est plus fréquente en cas de consanguinité mais elle peut aussi se
voir dans :
• certaines populations dans lesquelles une mutation est particulièrement répandue (drépanocytose)
• certaines maladies récessives fréquentes (hyperplasie congénitale des surrénales)
– L'hérédité intermédiaire :
C'est lorsqu'il existe des manifestations cliniques ou biologiques mineures chez les hétérozygotes comme pour
la thalassémie. En effet les hétérozygotes ne sont pas malades mais ont des signes biologiques tels que la
diminution du volume globulaire moyen et la polyglobulie. Il y a 3 phénotypes pour 3 génotypes.
Dédicace à tous les lapins cartins!!!!
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