A. Définitions

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GENETIQUE MEDICALE - Hérédité mendelienne : Maladies de transmission monogénique dominante, maladies de
transmission monogénique récessive, mosaiques germinales et somatiques.
25/09/2013
CHOUCHA Anis L2
Génétique médicale
Pr K.NGUYEN
18 pages
Bases fondamentales de l'hérédité
Plan:
A. Définitions
B. Hérédité autosomique dominante
I. Règles théoriques de l'hérédité autosomique dominante
II. Quelques exemples de maladies autosomiques dominantes
III.
Exceptions
a. Première explication: Mutation de novo
b. Deuxième explication : la pénétrance d'une maladie peut être incomplète
c. Autre notion : l'expressivité
d. Troisième explication : “mosaïque somatique”
C. Hérédité autosomique récessive
I. Règles de l'hérédité autosomique récessive
II. Homozygotie : définition
III. Risque pour un couple d'avoir un enfant malade
IV. Risque d'hétérozygotie
V. Cas particuliers
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A. Définitions
Le support génétique est composé par des chromosomes au nombre de 46 chez l'Homme, soit 30 000 paires de
gènes ou 3x1 0 9 paires de bases.
Un LOCUS désigne la position spécifique d'une séquence d'ADN sur un chromosome et fait référence à la
position d'un gène sur un chromosome. Les gènes autosomiques (chromosomes l à 22) sont présents sur 2
loci homologues, un sur le chromosome d'origine paternelle, un sur celui d'origine maternelle. Tandis que
pour les gènes situés sur le chromosome X, les mâles XY ont un locus (hémizygotes) alors que les femelles
XX ont 2 loci.
Le terme d'ALLELES correspond aux différentes versions d'un gène à un locus particulier. Les allèles
diffèrent entre eux par leur composition nucléotidique ou leur séquence d'ADN (allèle muté VS allèle normal).
On décrit des systèmes bi-alléliques (à 2 allèles différents) et des systèmes multi-alléliques (allant de 3 à 100
allèles différents).
On parle d'HOMOZYGOTIE si 2 allèles à un locus sont identiques, on dit que l'individu est homozygote à
ce locus.
On parle d' HETEROZYGOTIE si 2 allèles à un locus sont différents (par exemple l'un est muté).
L'individu est alors hétérozygote à ce locus.
DOMINANCE : un caractère muté est dominant lorsqu'il entraine un effet phénotypique même à l'état
hétérozygote.
RECESSIVITE : un caractère est récessif lorsqu'il n'entraine pas d'effet phénotypique à l'état hétérozygote,
donc uniquement à l'état homozygote. Les notions de dominance et de récessivité ont une influence relative
de 2 caractères l'un par rapport à l'autre.
Le GENOTYPE définit la constitution ou la composition génétique d'un individu ou d'une cellule. On peut
parler du génotype à un locus donné.
Le PHENOTYPE est l' ensemble des caractères apparents permettant de reconnaître un individu, c'est
expression du génotype.
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B. L' hérédité autosomique dominante
I.
Règles théoriques de l'hérédité autosomique dominante
Le gène responsable de la maladie est sur un autosome (donc la maladie ne dépend pas du sexe) et il est
dominant. Le phénotype sera anormal à l'état hétérozygote. On utilise ici un système bi-allélique.
En génétique formelle, on a 3 génotypes possibles pour 2 phénotypes : le phénotype anormal pour le sujet
hétérozygote comme homozygote et un phénotype normal avec aucune mutation sur les 2 allèles. Le caractère
muté dominant a le même effet à l'état hétérozygote qu'à l'état homozygote, en effet il suffit d'une copie mutée
pour que le phénotype s'exprime.
En génétique humaine, c'est-à-dire dans la pratique médicale, le sujet hétérozygote est “simplement” malade
alors que le sujet homozygote portant la mutation sur les 2 allèles a un phénotype beaucoup plus sévère voire
létal. C'est pourquoi ce dernier cas est rare.
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Observons la descendance d'un sujet hétérozygote pour la mutation A (A correspondant à l'allèle muté et a à
l'allèle normal):
Le sujet malade possède des gamètes portant l'allèle A et d'autres avec l'allèle a. Il s'unit à un sujet sain de
génotype aa. A la descendance :
• les enfants portant l'allèle A du père associé à l'allèle “a” de la mère sont hétérozygotes pour l'allèle
muté et ont des gamètes sains ou mutés. Avec le génotype Aa, ils sont malades.
• ceux héritant de l'allèle “a” du père sont homozygotes donc tous les gamètes sont normaux, ils ont le
génotype aa et sont sains.
Ainsi, les enfants du père malade Aa ont une chance sur 2 d'avoir la maladie et cette probabilité ne dépend pas
du sexe des parents et des enfants.
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En génétique humaine, on utilise un arbre généalogique obéissant à certaines conventions. On représente :
• les femmes par un cercle, les hommes par un carré
• un individu sain en blanc, un individu malade en noir
Les petits carrés noirs et blancs représentent le génotype du sujet considéré (allèle normal en blanc, muté
en noir)
La constitution de l'arbre généalogique ne dépend que de l'interrogatoire de la famille. Si on sait qu'il
s'agit d'une maladie autosomique dominante, on peut déduire le génotype des individus.
On dit que dans une maladie autosomique dominante, la transmission est verticale car la maladie se transmet
de génération en génération. Comme on observe des transmissions père-fils, il ne s'agit pas d'une hérédité liée
au chromosome X,
Un individu atteint a 50 % de risque de transmission (risque théorique a priori, mais on peut observer
d'autres cas : 4 enfants malades par exemple).
Un individu atteint a forcément un parent atteint.
Un individu sain n'a pas de risque de transmettre la maladie.
La maladie est indépendante du sexe et du génotype du parent non atteint.
II.
Quelques exemples de maladies autosomiques dominantes
Cette partie est illustrative et non exhaustive, le détail des maladies n'est pas à savoir. Seuls les noms en gras
sont importants.
•Maladies osseuses : l'achondroplasie correspond au nanisme le plus commun. Parmi les maladies rares, elle
est relativement fréquente (l/20000). Elle se traduit par un retard de croissance. On observe un
raccourcissement de la racine des membres (bras et cuisses courts, avant-bras et jambes normaux). C'est une
affection congénitale.
•Maladies du tissu conjonctif : la maladie de Marfan (l/5000). Elle se manifeste par une croissance
excessive. Les individus sont longilignes et présentent des problèmes cardiaques, artériels et
ophtalmologiques.
•Maladies neurodégénératives : la maladie de Huntington (l/20000) est une démence dégénérative de début
retardé qui commence vers 40 ans. Les individus qui commencent à être malades ont en général déjà eu des
enfants, et donc déjà transmis leur allèle muté. Les descendants qui vont être malades sont jeunes et sont alors
tout à fait sains, bien qu'ils portent la mutation. On peut faire un diagnostic prédictif pour les descendants.
•Maladies neuromusculaires : la maladie de Steinert (l/8000, DMPK) est une dystrophie musculaire.
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• La Maladie de Recklinghausen ou neurofibromatose de type 1 (NFl, l/4000) est relativement fréquente et
extrêmement variable. Elle prédispose à développer des tumeurs bénignes de type neurofibromes.
• La Polykystose rénale autosomique dominante (l/l000, PKDl) se traduit par des kystes rénaux.
•Déficits sensoriels : surdités, maladies ophtalmologiques.
•Cancers familiaux (rétinoblastome, polypose colique familiale, cancer héréditaire du sein chez la femme).
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III - Exceptions
Cas sporadique : comment se fait-il qu'aucun des 2 parents ne soit atteint ?
Saut de génération : 2 cas dans une famille ne peuvent pas relever d'une coïncidence. Comment expliquer que
l'individu « intermédiaire » soit sain ?
a. Première explication : Mutation de novo
Au niveau génotypique, les 2 parents sont indemnes de la maladie et ont un phénotype normal. Ils ne portent
pas de mutations contrairement à leur fille qui a un risque de transmission de 50%. Cependant le risque qu'un
deuxième enfant ait la maladie n'est pas de 50%.
Un accident mutationnel peut arriver à des moments variables au niveau du développement de l' individu.
La mutation survient dans la lignée germinale de l'un des 2 parents.
La mutation apparaît lors de la division cellulaire qui donne les cellules somatiques (saines dans ce cas) et les
cellules germinales (majoritairement normales). Seule une cellule, un clone cellulaire minoritaire est porteur
de la mutation et si cette cellule mutée participe à la fécondation, cela provoque la maladie. L'enfant aura alors
la mutation dans toutes ses cellules d'où le risque de transmission à 50%.
La mutation peut avoir lieu dans la lignée germinale du père ou de la mère.
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Le taux de mutation est inversement proportionnel à la fertilité des individus atteints (ici la fertilité
désigne la capacité d'un individu à se reproduire compte tenu de la maladie qu'il présente).
•Dans les maladies où les individus atteints ont en général un nombre d'enfants identique à celui de la
population générale, le taux de mutations de novo est très faible. Par exemple la maladie de Huntington
apparaît à l'âge de 40 ans et comme avant les individus ne sont pas malades, ils ont eu le temps de faire un
(des) enfant(s) et la fertilité est identique à celle des personnes non atteintes par cette maladie. On a donc
pratiquement que des cas hérités (l% de mutations de novo).
•Le taux est intermédiaire dans les maladies où les individus sont fertiles mais ont moins d'enfants que la
population générale (Achondroplasie = 80 %), les maladies à expressivité variable (Recklinghausen = 50 %).
En effet les personnes atteintes d'achondroplasie font moins d'enfants donc la fertilité est moindre. Le taux de
mutations de novo est alors plus important. En effet s'il n'y avait pas de néomutations, la maladie disparaîtrait
progressivement. Or son taux est constant.
•Dans les maladies dominantes létales comme le nanisme thanatophore, il y a l00% de mutations de novo :
puisque la maladie est létale, les malades ne peuvent pas transmettre leur mutation. Les cas observés sont
forcément issus de mutation de novo.
•Les mutations dominantes sont favorisées par un âge paternel avancé (mutation de novo).
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Quel est le risque de récurrence d'une mutation de novo ? Combien de parents ayant eu un
enfant achondroplase, risquent d'en avoir un deuxième atteint alors qu'ils sont tous les deux
indemnes ?
Le risque de récurrence de mutations de novo est moindre par rapport celui d'une transmission obéissant
aux règles théoriques de l'hérédité autosomique dominante. Le risque est donc de moins de 50%,
cependant il n'est pas nul. I l est lié à la proportion de cellules mutées dans la lignée germinale du parent
(s'il y a beaucoup de cellules mutées dans la lignée germinale du parent, le risque augmente). C'est un
risque théorique de 3 à 4% basé sur des observations.
Le conseil génétique est :
-rassurant pour les parents
-le risque est lié à la mosaïque germinale qui est une exception à la règle (patchwork de cellules mutées et
normales dans la lignée germinale du parent). La mutation est survenue dans une cellule germinale (à un stade
de division plus en amont) qui a donné naissance à plusieurs gamètes mutés On a alors un clone cellulaire
normal et un qui est muté. Ce phénomène est connu pour certaines maladies : l'achondroplasie, la pseudoachondroplasie, le syndrome d'Apert, la sclérose tubéreuse de Bourneville (2%). C'est une situation rare,
imprévisible.
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b. Deuxième explication : la pénétrance d' une maladie peut être incomplète
Lorsqu'un gène dominant n'entraîne aucune manifestation, il est dit non pénétrant.
Pénétrance (paramètre quantitatif exprimé en %) = Nombre d'individus phénotypiquement atteints/ Nombre
d'individus porteurs du gène muté
Si la pénétrance est de 100%, cela signifie que les individus porteurs du gène expriment forcément la maladie.
Si elle est de 80% (comme dans la neurofibromatose) donc incomplète, alors 20% des sujets portent le gène
muté mais ne déclarent pas la maladie.
Le coefficient de pénétrance correspond à la probabilité de manifestation du gène.
Une pénétrance incomplète peut donner un saut de génération. Un saut de génération ne peut s'expliquer que
par un défaut de pénétrance du gène.
La pénétrance peut dépendre de l'âge pour certaines maladies se révèlant tardivement dans la vie comme la
maladie de Huntington qui se présente à partir de 40 ans (40%) : à 20 ans les individus sont porteurs du gène
mais ne sont pas malades ; la pénétrance est alors incomplète. Si on examine le même individu à l'âge de 60
ans, il sera malade.
La pénétrance de l'achondroplasie cependant ne dépend pas de l'âge, elle est d'emblée l00% car on naît avec.
c. Autre notion : l'expressivité
L' expressivité désigne la variabilité dans la survenue des manifestations d'un même gène chez des individus
différents. On peut la mesurer par :
• le nombre de tissus atteints
• la sévérité de l'atteinte,
• la sévérité de l'évolution (précocité de l'âge des premiers symptomes)
• La pléiotropie augmente la variabilité clinique
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La Pénétrance est un phénomène quantitatif alors que l'expressivité est un phénomène qualitatif.
Exemple l : la Maladie de Marfan se manifeste par différents signes. Dans une même famille, certains individus
auront un phénotype complet, d'autres n'exprimeront que certains caractères de la maladie.
Arachnodactylie : doigts très longs “en araignée”
Exemple 2 : Holoprosencephalie récidivante
C'est une malformation cérébrale extrêmement grave due à un défaut de fusion sur la ligne médiane au moment
de la formation du cerveau. C'est une maladie létale. Les enfants n'ont qu'un seul lobe cérébral frontal parfois
accompagné d'une fente palatine. On constate que les signes vont s'exprimer de manières différentes chez la
mère et chez les enfants.
La mère n'est pas malade contrairement à ces enfants. Mais si on l'examine de plus près, elle présente 2 signes
mineurs d'holoprosencéphalie :
• elle a une seule incisive médiane
• ses yeux sont rapprochés sur la ligne médiane, on parle d'hypotélorisme.
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L'homozygotie pour une maladie dominante est rarissime car les 2 parents doivent être porteurs et ont 1 chance
sur 4 pour que leur enfant soit porteur des 2 allèles malades. De plus, cette situation est souvent incompatible
avec la vie même si ce n'est pas toujours le cas,
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c. Troisième explication : Mutation à un stade précoce du développement donnant lieux à une
«mosaïque»
La mosaïque est un terme de génétique formelle. On trouve différents type de mosaïques :
• cellules somatiques et/ou germinales (gamètes)
- Mutation génique (maladies monogéniques)
- anomalie chromosomique de nombre et de structure
• Mutation cellules somatiques donnant lieu à un cancer
• Mosaïque germinale avec le conseil génétique, récurrence de pathologie
Plus l'apparition d'une mutation est précoce, plus la proportion de cellules mutées est importante.
Mosaïque somatique
.
Des cellules somatiques mutées coexistent avec des cellules somatiques normales et des cellules germinales
normales.
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Mosaïcisme somatique :
•
•
•
C'est une mutation génique ou chromosomique dans une cellule somatique et ses cellules filles.
Elle a lieu lors du développement ou vie post-natale. S'il y a une exposition conséquente aux agents
mutagènes, une mutation est aussi possible.
Elle est non héritée ni non transmissible à la descendance
Les conséquences de la mosaïcisme somatique sont en fonction de :
–
–
–
la nature de la mutation
du moment où elle survient
la localisation cellulaire et tissulaire.
Remarques :
•
•
•
•
•
Un événement mutationnel précoce (par exemple dès les premières cellules du zygote) affecte
potentiellement la totalité de l'embryon tandis qu'une mutation tardive affecte seulement un petit
clone cellulaire représenté chez l'adulte.
La mutation a des conséquences phénotypiques si elle affecte un nombre suffisant de cellules, cette
probabilité étant faible, les mosaïques sont sous diagnostiquées.
De plus la pathologie est d'autant plus facilement diagnostiquée que la mutation affecte la surface du
corps.
La survenue de manifestations cliniques segmentaires ou cutanées dépend du stade d'apparition au
cours du développement et du tissu initial.
Si la mutation est précoce avant la différenciation des cellules germinales, elle sera transmise à la
descendance et exprimée dans sa forme complète. Le cas index est une mosaïque somatique.
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Exemple : Neurofibromatose de type 1
Pour information : les neurofibromes sont des tumeurs qui se développent dans la gaine des nerf.Ceux qui sont
atteints de la mutation par mosaïque somatique n'ont des tâches que sur quelques segments du corps alors que
ceux avec une mutation qui est apparue dès les premières divisions cellulaires du zygote auront des tâches de
partout sur leur corps.
(Les autres exemples disponibles sur l'ENT n'ont pas été traités en cours)
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C. Hérédité autosomique récessive
•
•
Le gène situé est sur un autosome (chromosomes 1 à 22)
RECESSIVITE : un caractère est récessif lorsqu'il ne s'exprime qu'à l'état homozygote.
Les maladies récessives sont caractérisées par la présence de manifestations cliniques seulement chez les
individus homozygotes pour le gène muté.
I – règles de l'hérédité autosomique récessive
Attention, cette fois-ci, l'allèle a correspond à celui qui porte la mutation et l'allèle A est non-muté.
La transmission est cette fois-ci horizontale et le risque de récurrence est fort.
Les sujets atteints naissent de parents normaux mais hétérozygotes.
Les risques sont de 25% pour une transmission à la descendance (avec les allèles aa) pour 2 parents
hétérozygotes et les deux sexes sont également atteints. Sachant que l'enfant a le phénotype sain, il a 2 chances
sur 3 d'être hétérozygote. En effet, il porte les allèles Aa ou AA.
Il est courant de retrouver plusieurs individus atteins au sein d'une même fratrie.
Quelques exemples de maladies (pas à apprendre): mucoviscidose ; maladie de l'hémoglobine (thalassémies,
drépanocytose …), maladies métaboliques …
En général, les maladies pédiatriques graves (celles apparaissant dès la naissance) sont récessives tandis que
celles qui sont tardives sont dominantes.
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II - Homozygotie : définition
–
Au niveau du gène, lorsqu'il y a 2 mutations identiques on parle d'homozygotie.
– Au niveau du phénotype : deux gènes mutés
Il y a fréquemment des doubles hétérozygotes ou hétérozygotes composites avec 2 mutations du gène à des
endroits différents.
III - Risque pour un couple d'avoir un enfant malade
Il est noté par cette équation :
Risque que le père soit hétérozygote x risque que la mère soit hétérozygote x
¼
avec ¼ correspondant au risque de transmission.
IV - Risque d'hétérozygotie
–
Pour la fratrie :
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transmission monogénique récessive, mosaiques germinales et somatiques.
- Pour un individu de la population générale :
Elle est donné par la Loi de HardyWeinberg permettant de calculer la fréquence d'individus hétérozygotes
sachant qu'on connaît la fréquence de la maladie dans la population générale (il faut connaître les formules
pour pouvoir faire des exercices d'application).
Pas besoin d'apprendre l'équation (du moins pour ce cours, des ED sont prévu pour apprendre à manipuler la
loi HardyWeinberg). NB : q² est une valeur très faible en général ; par exemple, dans la mucoviscidose q =
1/2500. Elle correspond à la fréquence des individus atteints, c'est-à-dire la fréquence de la maladie dans la
population générale ; c'est donc connu. 2pq correspond à la fréquence des hétérozygotes.
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V – Cas particuliers
-La consanguinité
•
•
•
La consanguinité augmente le risque de maladie récessive. En effet cela augmente le risque d'avoir les
mêmes gènes et donc d'avoir les mêmes maladies autosomiques récessives.
Le risque est d'autant plus grand que la maladie est plus rare (voir le tableau avec ligne « risque relatif ».
Il existe un excès de mariages consanguins parmi les parents d'enfants atteints de maladies.
autosomiques récessives
ex du calcul du risque relatif :
pour la troisième colonne,
2500/800 = 3
-Une situation exceptionnelle : le mariage entre 2 homozygotes malades
- La pseudodominance :
Cette situation est plus fréquente en cas de consanguinité mais elle peut aussi se voir dans :
• certaines populations dans lesquelles une mutation est particulièrement répandue (drépanocytose)
• certaines maladies récessives fréquentes (hyperplasie congénitale des surrénales)
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- L'hérédité intermédiaire :
C'est lorsqu'il existe des manifestations cliniques ou biologiques mineures chez les hétérozygotes comme pour
la thalassémie. En effet les hétérozygotes ne sont pas malades mais ont des signes biologiques tels que la
diminution du volume globulaire moyen et la polyglobulie. Il y a 3 phénotypes pour 3 génotypes.
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