A. Définitions

GENETIQUE MEDICALE - Hérédité mendelienne : Maladies de transmission monogénique dominante, maladies de
transmission monogénique récessive, mosaiques germinales et somatiques.
25/09/2013
CHOUCHA Anis L2
Génétique médicale
Pr K.NGUYEN
18 pages
Bases fondamentales de l'hérédité
Plan:
A. Définitions
B. Hérédité autosomique dominante
I. Règles théoriques de l'hérédité autosomique dominante
II. Quelques exemples de maladies autosomiques dominantes
III. Exceptions
a. Première explication: Mutation de novo
b. Deuxième explication : la pénétrance d'une maladie peut être incomplète
c. Autre notion : l'expressivité
d. Troisième explication : “mosaïque somatique”
C. Hérédité autosomique récessive
I. Règles de l'hérédité autosomique récessive
II. Homozygotie : définition
III. Risque pour un couple d'avoir un enfant malade
IV. Risque d'hétérozygotie
V. Cas particuliers
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transmission monogénique récessive, mosaiques germinales et somatiques.
A. Définitions
Le support génétique est composé par des chromosomes au nombre de 46 chez l'Homme, soit 30 000 paires de
gènes ou 3x1 0 9paires de bases.
Un LOCUS désigne la position spécifique d'une séquence d'ADN sur un chromosome et fait référence à la
position d'un gène sur un chromosome. Les gènes autosomiques (chromosomes l à 22) sont présents sur 2
loci homologues, un sur le chromosome d'origine paternelle, un sur celui d'origine maternelle. Tandis que
pour les gènes situés sur le chromosome X, les mâles XY ont un locus (hémizygotes) alors que les femelles
XX ont 2 loci.
Le terme d'ALLELES correspond aux différentes versions d'un gène à un locus particulier. Les allèles
diffèrent entre eux par leur composition nucléotidique ou leur séquence d'ADN (allèle muté VS allèle normal).
On décrit des systèmes bi-alléliques (à 2 allèles différents) et des systèmes multi-alléliques (allant de 3 à 100
allèles différents).
On parle d'HOMOZYGOTIE si 2 allèles à un locus sont identiques, on dit que l'individu est homozygote à
ce locus.
On parle d' HETEROZYGOTIE si 2 allèles à un locus sont différents (par exemple l'un est muté).
L'individu est alors hétérozygote à ce locus.
DOMINANCE : un caractère muté est dominant lorsqu'il entraine un effet phénotypique même à l'état
hétérozygote.
RECESSIVITE : un caractère est récessif lorsqu'il n'entraine pas d'effet phénotypique à l'état hétérozygote,
donc uniquement à l'état homozygote. Les notions de dominance et de récessivité ont une influence relative
de 2 caractères l'un par rapport à l'autre.
Le GENOTYPE définit la constitution ou la composition génétique d'un individu ou d'une cellule. On peut
parler du génotype à un locus donné.
Le PHENOTYPE est l' ensemble des caractères apparents permettant de reconnaître un individu, c'est
expression du génotype.
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transmission monogénique récessive, mosaiques germinales et somatiques.
B. L' hérédité autosomique dominante
I. Règles théoriques de l'hérédité autosomique dominante
Le gène responsable de la maladie est sur un autosome (donc la maladie ne dépend pas du sexe) et il est
dominant. Le phénotype sera anormal à l'état hétérozygote. On utilise ici un système bi-allélique.
En génétique formelle, on a 3 génotypes possibles pour 2 phénotypes : le phénotype anormal pour le sujet
hétérozygote comme homozygote et un phénotype normal avec aucune mutation sur les 2 allèles. Le caractère
muté dominant a le même effet à l'état hétérozygote qu'à l'état homozygote, en effet il suffit d'une copie mutée
pour que le phénotype s'exprime.
En génétique humaine, c'est-à-dire dans la pratique médicale, le sujet hétérozygote est “simplement” malade
alors que le sujet homozygote portant la mutation sur les 2 allèles a un phénotype beaucoup plus sévère voire
létal. C'est pourquoi ce dernier cas est rare.
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transmission monogénique récessive, mosaiques germinales et somatiques.
Observons la descendance d'un sujet hétérozygote pour la mutation A (A correspondant à l'allèle muté et a à
l'allèle normal):
Le sujet malade possède des gamètes portant l'allèle A et d'autres avec l'allèle a. Il s'unit à un sujet sain de
génotype aa. A la descendance :
• les enfants portant l'allèle A du père associé à l'allèle “a” de la mère sont hétérozygotes pour l'allèle
muté et ont des gamètes sains ou mutés. Avec le génotype Aa, ils sont malades.
• ceux héritant de l'allèle “a” du père sont homozygotes donc tous les gamètes sont normaux, ils ont le
génotype aa et sont sains.
Ainsi, les enfants du père malade Aa ont une chance sur 2 d'avoir la maladie et cette probabilité ne dépend pas
du sexe des parents et des enfants.
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transmission monogénique récessive, mosaiques germinales et somatiques.
En génétique humaine, on utilise un arbre généalogique obéissant à certaines conventions. On représente :
• les femmes par un cercle, les hommes par un carré
• un individu sain en blanc, un individu malade en noir
Les petits carrés noirs et blancs représentent le génotype du sujet considéré (allèle normal en blanc, muté
en noir)
La constitution de l'arbre généalogique ne dépend que de l'interrogatoire de la famille. Si on sait qu'il
s'agit d'une maladie autosomique dominante, on peut déduire le génotype des individus.
On dit que dans une maladie autosomique dominante, la transmission est verticale car la maladie se transmet
de génération en génération. Comme on observe des transmissions père-fils, il ne s'agit pas d'une hérédité liée
au chromosome X,
Un individu atteint a 50 % de risque de transmission (risque théorique a priori, mais on peut observer
d'autres cas : 4 enfants malades par exemple).
Un individu atteint a forcément un parent atteint.
Un individu sain n'a pas de risque de transmettre la maladie.
La maladie est indépendante du sexe et du génotype du parent non atteint.
II. Quelques exemples de maladies autosomiques dominantes
Cette partie est illustrative et non exhaustive, le détail des maladies n'est pas à savoir. Seuls les noms en gras
sont importants.
•Maladies osseuses : l'achondroplasie correspond au nanisme le plus commun. Parmi les maladies rares, elle
est relativement fréquente (l/20000). Elle se traduit par un retard de croissance. On observe un
raccourcissement de la racine des membres (bras et cuisses courts, avant-bras et jambes normaux). C'est une
affection congénitale.
•Maladies du tissu conjonctif : la maladie de Marfan (l/5000). Elle se manifeste par une croissance
excessive. Les individus sont longilignes et présentent des problèmes cardiaques, artériels et
ophtalmologiques.
•Maladies neurodégénératives : la maladie de Huntington (l/20000) est une démence dégénérative de début
retardé qui commence vers 40 ans. Les individus qui commencent à être malades ont en général déjà eu des
enfants, et donc déjà transmis leur allèle muté. Les descendants qui vont être malades sont jeunes et sont alors
tout à fait sains, bien qu'ils portent la mutation. On peut faire un diagnostic prédictif pour les descendants.
•Maladies neuromusculaires : la maladie de Steinert (l/8000, DMPK) est une dystrophie musculaire.
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