Expression et Fonction des gènes PUM1/2 dans les myélodysplasies

Tumeurs surrénaliennes:
Diagnostic et Prise en charge
Caroline Delette, Interne
DES hématologie option Onco-hématologie
Sous la direction du Professeur Krzisch
Présentation du 23/02/2015
Généralités
Différents types de tumeurs malignes :
 Carcinome corticosurrénalien
 Phéochromocytome: tumeur de la médullosurrénale qui
sécrète des catécholamines (adrénaline, noradrénaline,
dopamine)
 Paragangliome: tumeur développée aux dépens du tissu
chromaffine des ganglions sympathiques ou parasympathiques qui
peut ou non sécréter des catécholamines.
•
Malin si présence de métastases dans un tissu non chromaffine
dans 10 à 17% des cas.
•
30-40% d’origine génétique (maladie de von Hippel Lindau,
neurofibromatose de type 1, néoplasie endocrinienne multiple de
type 2, Paragangliome héréditaire, phéochromocytome familial)
 Métastases : impact pronostique négative en cas de métastase
synchrones (Hwang et al. BMC Urology 2014)
Epidémiologie
Carcinome corticosurrénalien (CCS)
Phéochromocytome malin
• Moins de 0,2 % des cancers
• Incidence: 2-8/10⁶ habitants
• Incidence: 0,5 à 2/10⁶ habitants
• localisations secondaires
fréquentes en cas de
phéochromocytomes
extrasurrénaliens ou
paragangliomes (30-40 %)
• + fréquent chez la femme (sexratio de 1,5)
• 42 à 57% sécrétant
• si Incidentalome: risque de
malignité à 2%
• deux pics d’incidence : dans
l’enfance (avant 5 ans) et entre
40 et 50 ans
• 0,5% de risque si HTA
• 4% si incidentalome
• pic de fréquence observé entre 30
et 40 ans
Métastase surrénalienne: Cancer du poumon, cancer du rein, cancer du sein,
mélanome malin, cancer de l’estomac, cancer colorectal et lymphome
Diagnostic CCS
Circonstances de découverte:
• pratiquement toujours sporadique
• exceptionnellement congénital (Beckwith-Wiedemann)
• et/ou héréditaire (syndrome de Li-Fraumeni, NEM1, Syndrome de Gardner,
Syndrome de Lynch)
Signes cliniques:
 Hypersécrétion hormonale: Syndrome de Cushing, hyper androgénie chez
la femme, hyperestrogénie chez l’homme, HTA avec hypokaliémie
 Syndrome tumoral avec ou sans compression
 Incidentalome surrénalien
 Syndrome paranéoplasique +/ Evaluation d’une maladie génétique (rare)
Toujours rechercher:
• Date des premiers symptômes
• Analyse des précédentes imageries éventuellement disponibles
• Contexte génétique
• Eliminer un autre cancer éventuellement métastatique
• Eliminer un phéochromocytome
Diagnostic Phéo /PGL
• Hypertension artérielle résistante:
 PAS ≥ 140 mmHg et/ou PAD≥ 90 mmHg sous trithérapie hypertensive
 labilité tensionnelle importante
 symptomatologie évocatrice (céphalées, palpitations, sueurs..)
• Syndrome de masse:
 ORL: masse cervicale, hypoacousie ou surdité, acouphènes, paralysie d’un
nerfs crâniens
 Cardiovasculaire: défaillance cardiaque ou syndrome de Takotsubo
 Douleurs osseuses
• Altération de l’état général
• Dépistage génétique familial
• Incidentalome
Mutations génétiques
Carcinome corticosurrénalien (CCS)
Phéochromocytome malin /
Paragangliome
• Mutations TP53 : 1/3 des patients
•
• Perte hétérozygotie (17p13) chez
+>85% patients
• Mutations sporadiques
• IGF-II (locus p15)
• IGF-II surexprimé dans 90% des
CCS
• Mutations du gene de la Bétacaténine chez 1/3 des CCS
Gene de la sous-unité B du
complexe SDHB ++++
• Si absence d’identification de
mutations SDHB: VHL, SDHD, ou
SDHC
• Mutation RET à rechercher si
sécrétion de calcitonine ou si autres
mutations négatives
Mutations génétiques
Réseau oncogénétique tumeurs endocrines rares, GTE-RENATEN-INCA COMETE
Prise en charge diagnostique
Bilan initial: Biologie
Dosages hormonaux +++
Toujours traquer
le phéochromocytome
+ chromogranine A
Bilan radiologique
Arguments en faveur de la malignité:
 Taille de la tumeur: Diamètre tumoral > 6 cm
 Croissance rapide des CCS: surveillance des incidentalomes à 6 mois et 1 an
Si stable, pas d’argument pour un suivi radiologique ultérieur
Caractéristiques TDM
 Densité spontanée plus importante : 39 UH (± 14) pour les CCS, 44 UH (±
11) pour les Phéo et 34 UH (± 11) pour les métastases surrénaliennes contre
8 UH (± 18) pour les adénomes surrénaliens.
Densité < à 10 UH = bénignité et >à 20 UH = malignité




Aspect hétérogène
Limites irrégulières et/ou envahissement local
Rehaussement à l’injection significativement
Lenteur du washout caractéristique (> ou < 10-15 min)
Place importante du temps sans injection
Bilan radiologique
Caractéristiques IRM
 + précise pour l’envahissement local et la VCI
 + précise pour les localisations extra- surrénaliennes des Phéo/PGL
 Densité différente sur les séquences T1 entre CCS et PCM: Hypersignal en T2
caractéristique des Phéo/ Lenteur du washout caractéristique des CCS
Caractéristiques scintigraphiques
 Si CCS: TEP-18FDG = examen scintigraphique de référence (Se proche de
100%)
 TEP pour le diagnostic des métastases à distance.
 Si PCM: TEP-18F-DOPA ou TEP-18FDG
Incidentalome
Masse surrénalienne
taille >1cm
découverte de manière fortuite
lors de la réalisation d’une
imagerie abdominale sans
exploration de la surrénale.
Incidence de 2%
Prévalence de 4%
80-90% des cas unilatérale
Incidentalome
Surgery, octobre 2014
Messages clés: Incidentalome
Taille: critère majeure
T < 4cm: Risque de 2%
4 cm < T < 6 cm : Risque de 6%
T > 6 cm : Risque de 25%
Place de la chirurgie (après avoir rechercher le phéochromocytome)
• Incidentalome secrétant de manière patente (phéochromocytome, adénome
de Conn ou adénome cortisolique)
• Incidentalome correspond à une tumeur maligne ou à risque de l’être.
Indications de larges pour les tumeurs de taille > 4 cm.
• Incidentalome à risques de complications d’ordre local
Surveillance à 6 mois, puis à 2 ans et à 5 ans
Si stable et absence d’hypersécrétion (test freinage et Métanéphrines urinaires) :
Arrêt du suivi à 5 ans
Bilan histologique
Pas de place pour la biopsie percutanée +++
« suspicion diagnostique »
Carcinome corticosurrénalien (CCS)
Phéochromocytome malin /
Paragangliome
Score > à 3 = tumeur maligne
ki67 élevé(>10%) = mauvais pronostic
Taux de mitose>20/50 HPF péjoratif
Score >à 4 critères: potentiel de malignité
Seule preuve de malignité: envahissement
des organes de voisinage ou métastases
Classification TNM
Pas de classification pour le PCM
Prise en charge thérapeutique
Prise en charge des CCS
Clinique et Biologie:
 Recherche une hypersécrétion hormonale
 Eliminer un Phéochromocytome ou un Paragangliome
Imagerie :
 Première stadification ou « cTNM », qui sera affinée, en cas de chirurgie, avec
les données anatomo-pathologiques ou « pTNM »
 Résécabilité préopératoire : exérèse complète possible ou non
Traitement hormonal de l’hypercortisolisme:
 Forme localisée: Contrôle par chirurgie ou si sévère : inhibiteur de la
stéroidogénèse à action immédiate (Métopirone et/ou Kétonazole)
 Forme avancée: Traitement par Mitotane seul ou en association à la
Métopirone et/ou Kétonazole ou chirurgie de réduction
 Prévenir Insuffisance surrénalienne secondaire
Prise en charge des CCS
Prise en charge multidisciplinaire +++
RCP nationale RENATEN
Chirurgie des CCS
Seul traitement curatif
Centre référent +++ : au – 10/an
Statut R: Impact pronostique majeur
Lymphadenectomie locale et extension locale à discuter
Haber et al, Ann Surg Oncol (2013)
Préférer la laparotomie
Laparoscopie si pas de comorbidité, < 8 cm et pas d’envahissement
Prise en charge des CCS
Surveillance à vie +++
Traitement adjuvant
Mitotane (LYSODREN): Altération du métabolisme périphérique des stéroïdes
Objectif : Taux sérique entre 14-20 mg/l
Surveillance régulière:
• taux sérique tous les 2-3 semaines
• TGO/TGP Bilirubine GGT tous les mois pdt 6 mois puis tous les 2 mois
• Arrêt si cytolyse à 3N
• Bilan lipidique : ttt par statines non métabolisé par le CYTP3A4
Insuffisance surrénalienne à monitorer +++ (dont Rénine tous les 3 mois)
Essai ADIUVO randomisé internationnal multicentrique: Mitotane adjuvant VS surveillance
Traitement adjuvant
Surveillance à vie +++
Prise en charge des CCS
Prise en charge multidisciplinaire +++
RCP nationale RENATEN
CCS de « pronostic meilleur» : Stade 3, R0,
N0
CCS de « pronostic intermédiaire »
CCS de « pronostic sévère »
o Stade 4 et
o Nombre d’organes atteints >3
o Et/ou Ki67 20%, le cas échéant
o Et/ou Weiss >6, le cas échéant
o Corticosurrénalome symptomatique
(hypersécrétion hormonale ou syndrome
tumoral)
o Age >50 ans
Prise en charge des CCS en rechute
Chimio embolisation hépatique
Destruction thermique percutanée
RT stéréotaxique
EDP= Etoposide/doxorubicine/cisplatine
EP= Etoposide/cisplatine
P= Cisplatine seul
Prise en charge des CCS
Prise en charge des CCS
Essai FIRM-ACT study Group
Phase 3 randomisé
EDP-M vs streptozotocine+M
304 patients
corticosurrénalome avancés et/ou métastatiques.
EDP-M: Meilleure réponse et PFS
Pas de différence d’OS
NEJM 2012 Skogseid et al.
Surveillance des CCS
Diagnostique
• A vie +++
• 2-3 mois en post opératoire
• 3-4 mois deux premières années
• Après deux ans de suivi négatif,
- " Risque modéré" : Tous les six-douze
mois
- " Risque intermédiaire/élevé" : Tous les
trois-quatre mois
• Après cinq ans de suivi négatif :
- " Risque modéré" : Tous les 24-36 mois
- "Risque intermédiaire/élevé" Tous les
6-12 mois.
• Après 10 ans de suivi négatif :
- Tous les deux à cinq ans
.
Rechute
•
•
•
•
•
Tous les deux mois
Clinique
TDM TAP
Mitotanémies si Mitotane
Suivi hormonal si besoin
Prise en charge Phéo/PGL
Biologie:
 Métanéphrines ou Normétanéphrines fractionnées sur les urines de 24 heures
(rapportées à la créatininurie) ou libres plasmatiques
 Méthoxytyramine plasmatique ou urinaire
 Chromogranine A
 Recherche mutation SDHB et MAX
Imagerie:





TDM thoraco-abdomino-pelvien
IRM hépatique, osseux et cérébral
AngioIRM cervical: PGL de la base du crâne et du cou (Se > 90%)
TEP au 18FDG: Se > scintigraphie à 111In-pentetréotide/ 123I-MIBG
Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine: Détection de métastases non vues
à l’123I-MIBG et participe à l’évaluation d’un traitement par RT métabolique
 Scintigraphie à l’123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) Se < Se TEP-FDG
Evaluation d’un traitement par radiothérapie métabolique
Prise en charge Phéo/PGL
Prise en charge multidisciplinaire
Centre expérimenté
Prise en charge Phéo/PGL
Prise en charge Phéo/PGL
J Clin Endocrinol Metab, June 2014 William Young et al.
Equipe chirurgicale +++
Préparation préopératoire
10-14 jours avant
Lente= Absence de progression tumorale démontrée ou progression à 1
an évaluée à moins de 20% selon les critères RECIST
Surveillance Phéo/PGL pronostic incertain
Risque de rechute estimé basé sur des études rétrospectives
Risque avéré pour les sujets porteurs d’une mutation SDHB (environ 40 à 75%)
Surveillance programmée: 3 à 6 mois après la chirurgie initiale, puis à 12 mois, puis tous les
ans pendant 5 ans, puis tous les deux ans pendant 10 ans, puis tous les 5 ans
Examen scintigraphique à 1 an puis à 2 ans puis tous les 5 ans ou en cas d’anomalie à
l’imagerie conventionnelle est proposé
TTT CI+++
Prise en charge des métastases
Recherche du primitf +++
Bradley et al, Journal of Surgical Oncology 2014
Revue de la littérature de 1990 à 2012
Comparaison:
Surrénalectomie/ Radiothérapie stéréotaxique / ablation
percutanée par cathéter
Adrénalectomie: contrôle local à 2 ans 84% OS à 46%
Radiothérapie 63 % et 19%
Cathéter données insuffisantes
Adrénalectomie approche raisonnable
Radiothérapie: approche valide en cas de chirurgie non
réalisable ou risque opératoire élevé
Contrôle du primitif +++++
Principales recommandations
• Deux Thésaurus: CCS et Phéo/PGL réseau COMETE Programme Cancers rares de l’INCA
• Explorations et Prise en charge des Incidentalomes surrénaliens Consensus experts de la SFE
• Contribution 2013 du CCAFU: Recommandations en onco-urologie 2013 (Elsevier)
Merci de votre attention