résumé des caractéristiques du produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
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1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Fentanyl Matrix Mylan 12 microgrammes/heure, dispositif transdermique
Fentanyl Matrix Mylan 25 microgrammes/heure, dispositif transdermique
Fentanyl Matrix Mylan 50 microgrammes/heure, dispositif transdermique
Fentanyl Matrix Mylan 75 microgrammes/heure, dispositif transdermique
Fentanyl Matrix Mylan 100 microgrammes/heure, dispositif transdermique
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 12 microgrammes/heure contient 2,1 mg
de fentanyl sur une surface de 5,25 cm2, libérant 12,5 microgrammes de fentanyl par heure (le dosage
est défini à 12 microgrammes/heure mais la vitesse de libération du dispositif transdermique est de
12,5 microgrammes/heure).
Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 25 microgrammes/heure contient 4,2 mg
de fentanyl sur une surface de 10,5 cm2, libérant 25 microgrammes de fentanyl par heure.
Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 50 microgrammes/heure contient 8,4 mg
de fentanyl sur une surface de 21,0 cm2, libérant 50 microgrammes de fentanyl par heure.
Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 75 microgrammes/heure contient 12,6 mg
de fentanyl sur une surface de 31,5 cm2, libérant 75 microgrammes de fentanyl par heure.
Chaque dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan 100 microgrammes/heure contient
16,8 mg de fentanyl sur une surface de 42,0 cm2, libérant 100 microgrammes de fentanyl par heure.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Dispositif transdermique
Dispositif transdermique rectangulaire translucide portant une inscription à l’encre blanche sur un film
amovible.
L’inscription suivante est reproduite sur chaque dispositif transdermique :
Fentanyl 12 µg/h
Fentanyl 25 µg/h
Fentanyl 50 µg/h
Fentanyl 75 µg/h
Fentanyl 100 µg/h
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Adultes
Fentanyl Matrix Mylan est indiqué dans la prise en charge de douleurs chroniques intenses nécessitant
une administration d’opioïdes continue sur le long cours.
Enfants
Prise en charge au long cours de douleurs chroniques intenses chez l’enfant à partir de 2 ans déjà sous
administration d’un traitement opioïde.
2
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4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Les doses de Fentanyl Matrix Mylan doivent être personnalisées en fonction de l’état du patient et
doivent être revues à intervalles réguliers après leur application. La dose efficace la plus faible doit
être utilisée. Les dispositifs transdermiques sont conçus pour libérer environ 12, 25, 50, 75 et 100 µg/h
de fentanyl dans la circulation systémique, ce qui représente respectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ;
1,8 et 2,4 mg par jour.
Sélection initiale de la posologie
La dose initiale appropriée de Fentanyl Matrix Mylan doit reposer sur le traitement opioïde de l’actuel
patient. Il est recommandé d’utiliser Fentanyl Matrix Mylan chez les patients dont la tolérance aux
opioïdes a été démontrée. Les autres facteurs à prendre en compte sont l’état général actuel et l’état
médical du patient, notamment sa corpulence, son âge et son niveau d’invalidité ainsi que son degré de
tolérance aux opioïdes.
Adultes
Patients tolérants aux opioïdes
Pour basculer sur Fentanyl Matrix Mylan en relais des opioïdes oraux ou parentéraux chez les patients
tolérants aux opioïdes, consultez le tableau ci-dessous de conversion de puissance équianalgésique. La
posologie peut ensuite être augmentée ou diminuée si nécessaire par paliers de 12 ou 25 µg/h afin
d’obtenir la posologie la plus faible appropriée de Fentanyl Matrix Mylan selon la réponse et les
besoins supplémentaires en analgésiques.
Patients naïfs d’opioïdes
En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez les patients naïfs d’opioïdes. D’autres
voies d’administration (orale, parentérale) doivent être envisagées. Pour éviter tout surdosage, il est
recommandé d’administrer de faibles doses d’opioïdes à libération immédiate (p. ex. morphine,
hydromorphone, oxycodone, tramadol et codéine) aux patients naïfs d’opioïdes pour déterminer la
dose, puis de l’adapter jusqu’à ce qu’une posologie analgésique équivalente à Fentanyl Matrix Mylan
pour une vitesse de libération de 12 µg/h ou 25 µg/h soit atteinte. Les patients peuvent alors basculer
sur le traitement par Fentanyl Matrix Mylan.
Dans les cas où il n’est pas possible de commencer par des opioïdes oraux et que Fentanyl Matrix
Mylan est considéré comme la seule option thérapeutique appropriée pour des patients naïfs
d’opioïdes, seule la dose initiale la plus faible (soit 12 µg/h) peut être envisagée. Dans un tel cas, le
patient doit être étroitement surveillé. Tout patient naïf d’opioïdes encourt un risque d’hypoventilation
potentiellement grave ou fatale, même en cas d’utilisation de la dose la plus faible de Fentanyl Matrix
Mylan pour démarrer le traitement (voir rubriques 4.4. et 4.9).
Conversion de puissance équianalgésique
Chez les patients déjà sous analgésiques opioïdes, la dose initiale de Fentanyl Matrix Mylan doit être
basée sur la dose quotidienne de l’opioïde précédent. Pour calculer la dose initiale de Fentanyl Matrix
Mylan adaptée, suivez les étapes ci-dessous.
1. Calculez la dose sur 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellement utilisé.
2. Convertissez cette quantité en dose de morphine orale équianalgésique sur 24 heures à l’aide des
facteurs de multiplication du tableau 1 pour la voie d’administration qui convient.
3. Pour en déduire la posologie correspondante de Fentanyl Matrix Mylan par rapport à la dose de
morphine équianalgésique calculée sur 24 heures, servez-vous de la manière suivante des tableaux de
conversion 2 ou 3 :
a. Le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotation des opioïdes ou moins stables
cliniquement (rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique équivalant
environ à 150:1).
3
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b. Le tableau 3 est destiné aux patients adultes sous traitement opioïde stable et bien toléré (rapport de
conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique équivalant environ à 100:1).
Tableau 1 : Tableau de conversion - Facteurs de multiplication pour la conversion de la dose
quotidienne des opioïdes antérieurs à la dose équianalgésique de morphine par voie orale sur 24 heures
(mg/jour d’opioïde antérieur x facteur = dose équianalgésique de morphine orale sur 24 heures)
Opioïde antérieur
morphine
buprénorphine
codéine
diamorphine
fentany
l
hydromorphone
cétobémidone
lévorphanol
méthadone
oxycodone
oxymorphone
péthidine
tapentadol
tramadol
a
Voie d’administration
Facteur de multiplication
1a
orale
parentérale
3
sublinguale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
rectale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
orale
parentérale
75
100
0,15
0,23b
0,5
6b
300
4
20b
1
3
7,5
15b
1,5
3b
1,5
3
3
30b
0,4
0,4
0,25
0,3
b
La puissance orale / IM de la morphine repose sur l’expérience clinique chez des patients souffrant de douleurs
chroniques.
b
D’après les études dans lesquelles une seule dose IM de chaque substance active énumérée était comparée à la morphine
pour établir sa puissance relative. Les doses orales correspondent aux doses recommandées lors du passage d’une voie
parentérale à une voie orale.
Référence : d’après 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 et 2)
McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion
Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System
Pharmacists; 2010:1-15.
4
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Tableau 2 : Posologie initiale recommandée pour Fentanyl Matrix Mylan d’après la dose quotidienne
orale de morphine (pour les patients nécessitant une rotation des opioïdes ou moins stables
cliniquement : rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique équivalant
environ à 150:1) 1
Morphine orale sur
24 heures (mg/jour)
< 90
90-134
135-224
225-314
315-404
405-494
495-584
585-674
675-764
765-854
855-944
945-1034
1035-1124
Fentanyl Matrix Mylan
Posologie
(µg/h)
12
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
Dans les études cliniques, ces plages de doses de morphine quotidienne par voie orale servaient de base pour la conversion
en fentanyl.
1
Tableau 3 : Posologie initiale recommandée pour Fentanyl Matrix Mylan d’après la posologie
quotidienne orale de morphine (pour les patients sous traitement opioïde stable et bien toléré :
rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique équivalant environ à 100:1)
Morphine orale sur 24 heures
(mg/jour)
≤ 44
45-89
90-149
150-209
210-269
270-329
330-389
390-449
450-509
510-569
570-629
630-689
690-749
Fentanyl Matrix Mylan
Posologie
(µg/h)
12
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal de Fentanyl Matrix Mylan ne peut être réalisée
avant 24 heures de port du dispositif transdermique. Ce délai est nécessaire au vu de l’augmentation
progressive de la concentration de fentanyl dans le sérum au cours des 24 heures qui suivent la
première application du dispositif transdermique.
Le traitement analgésique précédent doit donc être progressivement diminué après la première
application de la dose jusqu’à ce que l’efficacité analgésique de Fentanyl Matrix Mylan soit atteinte.
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Titration de la dose et traitement d’entretien
Le dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan doit être remplacé toutes les 72 heures.
La dose doit être définie individuellement en fonction de l’utilisation quotidienne moyenne
d’analgésiques supplémentaires, jusqu’à atteindre un équilibre entre l’efficacité analgésique et la
tolérance. La titration de la dose doit normalement être effectuée par paliers de 12 ou 25 µg/h, tout en
tenant compte des besoins analgésiques supplémentaires (morphine orale 45/90 mg/jour ≈ Fentanyl
Matrix Mylan 12/25 µg/h) et de l’état douloureux du patient. Après une augmentation de la dose, il
peut s’écouler jusqu’à 6 jours pour que le patient atteigne l’équilibre à la nouvelle dose. En
conséquence, après une augmentation de dose, les patients doivent porter le dispositif transdermique à
dose supérieure pendant deux applications de 72 heures avant de procéder à une nouvelle
augmentation de la dose.
Il est possible d’utiliser plusieurs dispositifs transdermiques de Fentanyl Matrix Mylan pour les doses
supérieures à 100 µg/h. Les patients peuvent avoir besoin de doses supplémentaires ponctuelles d’un
analgésique à courte durée d’action en cas d’accès douloureux paroxystique. Certains patients peuvent
nécessiter des méthodes supplémentaires ou d’autres méthodes d’administration d’opioïdes si la dose
de Fentanyl Matrix Mylan dépasse 300 µg/h.
Si l’analgésie est insuffisante, pendant la première application uniquement, le dispositif transdermique
de Fentanyl Matrix Mylan peut être remplacé au bout de 48 heures par un dispositif transdermique de
la même dose, ou la dose peut être augmentée au bout de 72 heures.
Si le dispositif transdermique doit être remplacé (p. ex. s’il se décolle) avant 72 heures, un dispositif
du même dosage doit être appliqué sur une autre zone de peau. Les concentrations sériques peuvent
alors être augmentées (voir rubrique 5.2) et le patient doit être étroitement surveillé.
Interruption de Fentanyl Matrix Mylan
S’il s’avère nécessaire d’interrompre le traitement par Fentanyl Matrix Mylan, il doit être
progressivement remplacé par d’autres opioïdes, en démarrant par une faible dose et en l’augmentant
petit à petit. En effet, les concentrations de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du
dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan. Il faut au moins 20 heures pour que les
concentrations sériques de fentanyl diminuent de 50 %. En général, l’arrêt de l’analgésique opioïde
doit se faire de manière progressive afin d’éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.8).
Les symptômes de sevrage des opioïdes peuvent survenir chez certains patients après une conversion
ou un ajustement de la posologie.
Les tableaux 1, 2 et 3 ne doivent être utilisés que pour convertir les opioïdes en Fentanyl Matrix
Mylan et non Fentanyl Matrix Mylan en d’autres traitements, ceci afin d’éviter la surestimation de la
nouvelle dose d’analgésique et le possible surdosage.
Populations particulières
Patients âgés
Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la posologie doit être individualisée en fonction
de l’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement ne doit être envisagé que si les bénéfices sont
supérieurs aux risques. Dans ce cas, seule la posologie de Fentanyl Matrix Mylan à 12 µg/h doit être
prise en compte pour le traitement initial.
Insuffisance rénale et hépatique
Les patients souffrant d’une insuffisance rénale ou hépatique doivent être étroitement surveillés et la
posologie doit être individualisée en fonction de l’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).
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Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique, le traitement ne doit
être envisagé que si les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ce cas, seule la posologie de
Fentanyl Matrix Mylan à 12 µg/h doit être prise en compte pour le traitement initial.
Population pédiatrique
Enfants âgés de 16 ans et plus
Se reporter à la posologie chez l’adulte.
Enfants âgés de 2 à 16 ans
Fentanyl Matrix Mylan doit être administré uniquement aux patients pédiatriques tolérants aux
opioïdes (âgés de 2 à 16 ans) déjà sous un traitement équivalant au moins à 30 mg de morphine orale
par jour. Pour convertir les patients pédiatriques sous opioïdes oraux ou parentéraux à Fentanyl Matrix
Mylan, se reporter au tableau de conversion de puissance équianalgésique (tableau 1) et au tableau de
posologie de Fentanyl Matrix Mylan recommandée d’après la posologie quotidienne orale de
morphine (tableau 4).
Tableau 4 : Posologie de Fentanyl Matrix Mylan recommandée pour les patients pédiatriques 1 d’après
la posologie quotidienne orale de morphine2
Morphine orale sur 24 heures
Posologie de Fentanyl Matrix Mylan
(mg/jour)
(µg/h)
30-44
12
45-134
25
1
La conversion aux posologies de fentanyl supérieures à 25 µg/h est la même pour les patients
pédiatriques que pour les patients adultes (voir tableau 2).
2
Dans les études cliniques, ces plages de doses de morphine quotidienne par voie orale servaient de
base pour la conversion en fentanyl transdermique.
Dans deux études pédiatriques, la posologie du dispositif transdermique de fentanyl requise a été
calculée de manière conservatrice : 30 mg à 44 mg de morphine orale par jour ou sa dose équivalente
en opioïdes ont été remplacés par un dispositif transdermique de 12 µg/h de fentanyl. Il convient de
noter que ce tableau de conversion pour les enfants ne s’applique qu’en relais de morphine (ou
équivalent) orale par les dispositifs transdermiques de fentanyl. Ce tableau ne doit pas être utilisé pour
convertir les dispositifs transdermiques de fentanyl en d’autres opioïdes en raison du risque de
surdosage.
L’effet analgésique de la première dose des dispositifs transdermiques de fentanyl sera suboptimal
pendant les premières 24 heures. En conséquence, au cours des 12 premières heures qui suivent le
passage à Fentanyl Matrix Mylan, le patient doit recevoir la dose habituelle de l’analgésique
précédent. Au cours des 12 heures suivantes, cet analgésique doit être délivré en fonction du besoin
clinique.
Il est recommandé de surveiller le patient pour tout risque d’événements indésirables, notamment
d’hypoventilation, pendant au moins 48 heures après l’instauration du traitement par Fentanyl Matrix
Mylan ou après une augmentation de la dose (voir rubrique 4.4).
Fentanyl Matrix Mylan ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans, car sa sécurité et son
efficacité n’ont pas été établies pour cette population de patients.
Titration de la dose et traitement d’entretien chez l’enfant
Le dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose
doit être définie individuellement jusqu’à atteindre un équilibre entre l’efficacité analgésique et la
tolérance. La posologie ne doit pas être augmentée par intervalles inférieurs à 72 heures. Si l’effet
analgésique de Fentanyl Matrix Mylan est insuffisant, de la morphine ou un autre opioïde à courte
durée d’action doit être administré en supplément. En fonction des besoins analgésiques
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supplémentaires et de l’état douloureux de l’enfant, il peut être décidé d’augmenter la posologie. Les
adaptations posologiques doivent être pratiquées par paliers de 12 µg/h.
Mode d’administration
Fentanyl Matrix Mylan est destiné à un usage transdermique.
Fentanyl Matrix Mylan doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée, sur une surface
plane du torse ou du haut du bras.
Chez les jeunes enfants, le haut du dos est l’emplacement privilégié pour réduire le risque qu’ils
retirent le dispositif transdermique.
Toute pilosité présente sur le site d’application (il est préférable de choisir une région glabre) doit être
coupée (et non rasée) avant l’application. Si le site d’application de Fentanyl Matrix Mylan requiert un
nettoyage avant l’application, il doit être effectué à l’eau claire. Les savons, les huiles, les lotions ou
toute autre substance pouvant irriter la peau ou altérer ses caractéristiques doivent être évités. La peau
doit être totalement sèche avant l’application du dispositif transdermique. Toujours inspecter le
dispositif avant usage. S’il est coupé, divisé ou abîmé de quelque manière que ce soit, il ne doit pas
être utilisé.
Fentanyl Matrix Mylan doit être appliqué immédiatement à sa sortie du sachet scellé.
Pour sortir Fentanyl Matrix Mylan de son sachet protecteur, pratiquer une petite incision près du bord
scellé du sachet puis déchirer prudemment le sachet à la main. Saisir les deux côtés du sachet ouvert et
les séparer pour ouvrir le sachet sur trois côtés, puis sortir le dispositif transdermique.
Éviter de toucher la partie adhésive du dispositif transdermique. Après avoir retiré les deux parties du
film protecteur, appuyer fermement sur le dispositif transdermique en place avec la paume de la main
pendant environ 30 secondes, en veillant à ce que le contact soit total, surtout au niveau des bords. Se
laver ensuite les mains à l’eau claire.
Fentanyl Matrix Mylan peut être porté en continu pendant 72 heures. Un nouveau dispositif
transdermique doit être appliqué sur une autre zone cutanée après le retrait du dispositif précédent.
Plusieurs jours doivent s’écouler avant d’appliquer un nouveau dispositif transdermique au même
endroit sur la peau.
4.3
Contre-indications



4.4
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Douleurs aiguës ou postopératoires, car il n’est pas possible d’équilibrer la dose en cas
d’usage à court terme et une hypoventilation grave, voire fatale, pourrait en résulter.
Dépression respiratoire grave.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les patients ayant déjà eu des événements indésirables graves doivent être surveillés pendant au moins
24 heures après le retrait de Fentanyl Matrix Mylan, voire davantage, en fonction des symptômes
cliniques, car les concentrations sériques de fentanyl diminuent progressivement et sont réduites
d’environ 50 % au bout de 20 à 27 heures.
Les patients et leurs soignants doivent être avertis du fait que Fentanyl Matrix Mylan contient une
substance active en quantité potentiellement fatale, surtout chez l’enfant. Ils doivent donc conserver
tous les dispositifs transdermiques hors de portée et de vue des enfants, aussi bien avant qu’après
usage.
Patients naïfs d’opioïdes et intolérants aux opioïdes
L’utilisation de fentanyl chez des patients naïfs d’opioïdes a été associée à de très rares cas de
dépression respiratoire importante ou de décès en cas d’utilisation comme traitement opioïde initial,
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surtout chez les patients dont la douleur n’est pas d’origine cancéreuse. Tout patient naïf d’opioïdes
encourt un risque d’hypoventilation potentiellement grave ou fatale, même en cas d’utilisation de la
dose la plus faible de fentanyl pour démarrer le traitement, surtout si le patient est âgé ou souffre
d’insuffisance hépatique ou rénale. La tendance au développement d’une tolérance varie
considérablement selon les individus. . Il est recommandé d’utiliser le fentanyl chez les patients dont
la tolérance aux opioïdes a été démontrée (voir rubrique 4.2).
Dépression respiratoire
Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoire importante avec Fentanyl Matrix
Mylan et doivent donc être particulièrement surveillés à ce titre. La dépression respiratoire peut
persister au-delà du retrait du dispositif transdermique. L’incidence de la dépression respiratoire
augmente parallèlement à la dose de fentanyl (voir rubrique 4.9). Les dépresseurs du système nerveux
central peuvent amplifier la dépression respiratoire (voir rubrique 4.5).
Maladie pulmonaire chronique
Le fentanyl peut avoir des effets indésirables plus graves chez les patients atteints d’une
bronchopneumopathie chronique obstructive ou de toute autre maladie pulmonaire. Chez ces patients,
les opioïdes peuvent diminuer la stimulation de la respiration et augmenter la résistance des voies
aériennes.
Dépendance aux médicaments et potentiel d’abus
Une tolérance, une dépendance physique et une dépendance psychologique peuvent se développer en
cas d’administration répétée d’opioïdes.
Le fentanyl peut conduire à des abus de la même manière que d’autres agonistes opioïdes. L’abus ou le
mésusage intentionnel de Fentanyl Matrix Mylan peut entraîner un surdosage et/ou le décès. Les
patients ayant des antécédents de dépendance/d’alcoolisme sont plus à risque de développer une
dépendance et d’abuser du traitement opioïde. Les patients présentant un risque accru d’abus des
opioïdes peuvent tout de même être traités convenablement à l’aide de formules d’opioïdes à libération
modifiée ; toutefois, les éventuels signes de mésusage, d’abus ou d’addiction devront être surveillés.
Pathologies du système nerveux central, y compris hypertension intracrânienne
Fentanyl Matrix Mylan doit être utilisé avec prudence chez les patients pouvant être particulièrement
sensibles aux effets intracrâniens de la rétention de CO 2, par exemple les patients qui présentent des
signes d’hypertension intracrânienne, dont la conscience est altérée ou qui sont dans le coma. Fentanyl
Matrix Mylan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de tumeurs cérébrales.
Maladies cardiaques
Le fentanyl peut provoquer une bradycardie et doit donc être administré avec prudence chez les
patients présentant des bradyarythmies.
Hypotension
Les opioïdes peuvent être à l’origine d’une hypotension, surtout chez les patients présentant une
hypovolémie aiguë. Toute hypotension et/ou toute hypovolémie symptomatique sous-jacente doivent
être corrigées avant l’instauration du traitement par dispositifs transdermiques de fentanyl.
Insuffisance hépatique
Le fentanyl étant métabolisé en métabolites inactifs dans le foie, l’insuffisance hépatique peut retarder
son élimination. Si les patients présentant une insuffisance hépatique reçoivent du fentanyl, ils doivent
être placés sous une surveillance attentive pour déceler les moindres signes de toxicité du fentanyl et
réduire la dose de Fentanyl Matrix Mylan si nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Bien que l’altération de la fonction rénale ne semble pas affecter l’élimination du fentanyl dans une
mesure cliniquement significative, la prudence est de mise, car le profil pharmacocinétique du fentanyl
n’a pas été évalué dans cette population de patients (voir rubrique 5.2). Si les patients atteints
9
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d’insuffisance rénale reçoivent du fentanyl, ils doivent être attentivement surveillés pour déceler les
signes de toxicité du fentanyl et réduire la dose si nécessaire. D’autres restrictions s’appliquent aux
patients naïfs d’opioïdes présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Fièvre / sources de chaleur externe
Les concentrations de fentanyl peuvent augmenter si la température cutanée augmente (voir rubrique
5.2). En conséquence, les patients fiévreux doivent être surveillés pour déceler les effets indésirables
des opioïdes et la dose de Fentanyl Matrix Mylan doit être ajustée en cas de besoin. La libération du
fentanyl par le dispositif peut augmenter en fonction de la température, impliquant un risque de
surdosage et de décès.
Tous les patients doivent être invités à éviter d’exposer le site d’application de Fentanyl Matrix Mylan
directement à des sources de chaleur externe, par exemple coussin chauffant, couverture chauffante, lit
à eau chauffant, lampe chauffante, lampe à bronzer, bain de soleil, bouillotte, bain chaud prolongé,
sauna et jacuzzi.
Syndrome sérotoninergique
Il convient d’être prudent si le fentanyl est administré conjointement à des médicaments pouvant
affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.
Le développement d’un syndrome sérotoninergique potentiellement fatal peut survenir en cas
d’utilisation concomitante de substances actives sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de
la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline
(IRSN), et de substances actives qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs
de la monoamine-oxydase [IMAO]). Il peut même se produire à la dose recommandée.
Le syndrome sérotoninergique peut inclure des altérations de l’état mental (p. ex. agitation,
hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression
sanguine instable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie,
incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements,
diarrhées).
En cas de suspicion d’un syndrome sérotoninergique, le traitement par Fentanyl Matrix Mylan doit
être interrompu.
Interactions avec d’autres médicaments
Inhibiteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante de fentanyl transdermique avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4
(CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui peut
augmenter ou prolonger à la fois l’effet thérapeutique et les effets indésirables, et provoquer une
dépression respiratoire grave. En conséquence, l’utilisation concomitante de fentanyl transdermique et
d’inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée, sauf si les bénéfices dépassent le risque accru
d’effets indésirables. En général, le patient doit attendre deux jours après l’arrêt du traitement par un
inhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier dispositif transdermique de Fentanyl Matrix
Mylan. Toutefois, la durée de l’inhibition varie et, pour certains inhibiteurs du CYP3A4 dont la demivie d’élimination est prolongée, comme l’amiodarone, ou pour les inhibiteurs dépendants du temps,
comme l’érythromycine, l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, cette période peut être plus longue.
Il est donc impératif de consulter les informations concernant l’inhibiteur du CYP3A4 pour connaître
la demi-vie de la substance active et la durée de l’effet inhibiteur avant d’appliquer le premier
dispositif transdermique de Fentanyl Matrix Mylan. Les patients traités par Fentanyl Matrix Mylan
doivent patienter au moins une semaine après le retrait du dernier dispositif transdermique pour
instaurer un traitement par un inhibiteur du CYP3A4. Si l’utilisation concomitante de Fentanyl Matrix
Mylan et d’un inhibiteur du CYP3A4 ne peut être évitée, une surveillance étroite doit être assurée
quant aux signes ou symptômes d’augmentation ou de prolongation des effets thérapeutiques et des
effets indésirables du fentanyl (en particulier la dépression respiratoire) et, si nécessaire, la posologie
de Fentanyl Matrix Mylan doit être réduite ou le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.5).
10
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Exposition accidentelle par transfert d’un dispositif transdermique
Le transfert accidentel d’un dispositif transdermique de fentanyl sur la peau d’une personne non
porteuse du dispositif (en particulier d’un enfant), par le partage du lit ou par contact physique étroit
avec un porteur du dispositif, peut entraîner un surdosage aux opioïdes pour la personne touchée. Il
doit être recommandé au patient de retirer immédiatement le dispositif transdermique transféré sur la
peau de la personne non porteuse du dispositif en cas de transfert accidentel (voir rubrique 4.9).
Utilisation chez les patients âgés
Les données issues d’études sur le fentanyl par voie intraveineuse suggèrent que les patients âgés
peuvent présenter une clairance réduite, une demi-vie prolongée et une sensibilité accrue à la
substance active par rapport aux patients plus jeunes. Si les patients âgés reçoivent du fentanyl, ils
doivent être attentivement surveillés pour déceler les signes de toxicité du fentanyl et réduire la dose si
nécessaire (voir rubrique 5.2).
Système digestif
Les opioïdes augmentent le tonus gastro-intestinal et diminuent les contractions propulsives du muscle
lisse du tube digestif. La prolongation du temps de transit gastro-intestinal qui en résulte peut être
responsable de l’effet constipant du fentanyl. Les mesures de prévention de la constipation doivent être
exposées aux patients et l’utilisation de laxatifs prophylactiques peut être envisagée. La plus grande
prudence s’impose chez les patients souffrant de constipation chronique. En présence ou en cas de
suspicion d’un iléus paralytique, le traitement par Fentanyl Matrix Mylan doit être arrêté.
Patients atteints de myasthénie
Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent se produire. La prudence est de mise lors du
traitement de patients atteints de myasthénie.
Utilisation concomitante d’opioïdes mixtes agonistes / antagonistes
L’utilisation concomitante de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n’est pas recommandée
(voir aussi rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Le fentanyl ne doit pas être administré aux patients pédiatriques naïfs d’opioïdes (voir rubrique 4.2). Il
existe un risque d’hypoventilation grave ou fatale indépendamment de la dose de Fentanyl Matrix
Mylan administrée.
Fentanyl Matrix Mylan n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 2 ans. Fentanyl Matrix Mylan
ne doit être administré que chez les enfants tolérants aux opioïdes âgés de 2 ans ou plus (voir rubrique
4.2).
Pour prévenir toute ingestion accidentelle par un enfant, choisir avec prudence le site d’application de
Fentanyl Matrix Mylan (voir rubriques 4.2 et 6.6) et surveiller attentivement l’adhérence du dispositif
transdermique.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
Médicaments d’action centrale et alcool
L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du système nerveux central (notamment opioïdes,
sédatifs, hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, antihistaminiques à
effet sédatif et boissons alcoolisées) et de myorelaxants peut produire des effets dépresseurs additifs
pouvant induire une hypoventilation, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou le décès. En
conséquence, l’utilisation de l’un de ces médicaments avec Fentanyl Matrix Mylan nécessite des soins
et une surveillance particulière du patient.
11
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Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)
L’utilisation du fentanyl n’est pas recommandée chez les patients nécessitant l’administration
concomitante d’un IMAO. Des interactions graves et imprévisibles avec les IMAO, impliquant une
potentialisation des effets opiacés ou une potentialisation des effets sérotoninergiques, ont été
signalées. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser Fentanyl Matrix Mylan dans les 14 jours qui suivent
l’arrêt d’un traitement par IMAO.
Médicaments sérotoninergiques
L’administration concomitante de fentanyl et de médicaments sérotoninergiques, comme les
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine-noradrénaline (IRSN) ou encore les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), peut
augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, un état potentiellement fatal.
Utilisation concomitante d’opioïdes mixtes agonistes / antagonistes
L’utilisation concomitante de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n’est pas
recommandée. Ces substances présentent une grande affinité pour les récepteurs opioïdes avec une
activité intrinsèque relativement faible. Elles antagonisent donc partiellement l’effet analgésique du
fentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes (voir
aussi rubrique 4.4).
Interactions pharmacocinétiques
Inhibiteurs du CYP3A4
Le fentanyl, substance active à forte clairance, est rapidement et largement métabolisé par le CYP3A4.
L’utilisation concomitante de fentanyl transdermique avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4
(CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui peut
augmenter ou prolonger à la fois l’effet thérapeutique et les effets indésirables, et provoquer une
dépression respiratoire grave. L’étendue des interactions avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4
devrait être plus importante qu’avec des inhibiteurs du CYP3A4 faibles à modérer.
Des cas de dépression respiratoire grave après administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4
et de fentanyl transdermique ont été signalés, y compris un cas fatal après administration conjointe
avec un inhibiteur modéré du CYP3A4. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 et de
fentanyl transdermique n’est pas recommandée, sauf si le patient est étroitement surveillé (voir
rubrique 4.4). Voici quelques exemples de substances actives pouvant augmenter les concentrations de
fentanyl : amiodarone, cimétidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole,
itraconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole (liste non exhaustive).
Après administration concomitante d’inhibiteurs faibles, modérés ou puissants du CYP3A4 avec du
fentanyl par voie intraveineuse administré sur une courte durée, la diminution de la clairance du
fentanyl a généralement atteint ≤ 25 %, tandis qu’avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4) la
clairance du fentanyl a diminué en moyenne de 67 %. L’ampleur des interactions entre les inhibiteurs
du CYP3A4 et l’administration à long terme de fentanyl transdermique n’est pas connue, mais elle
peut être supérieure à celle obtenue avec l’administration intraveineuse de courte durée.
Inducteurs du CYP3A4
L’utilisation concomitante de fentanyl transdermique avec des inducteurs du CYP3A4 peut entraîner
une diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique.
La prudence est donc recommandée en cas d’utilisation conjointe d’inducteurs du CYP3A4 et de
Fentanyl Matrix Mylan. La dose de Fentanyl Matrix Mylan peut devoir être augmentée ou il peut
s’avérer nécessaire de passer à une autre substance active analgésique. Une diminution de la dose de
fentanyl et une surveillance attentive sont nécessaires afin d’anticiper l’arrêt du traitement concomitant
par un inducteur du CYP3A4. Les effets de l’inducteur diminuent progressivement et peuvent
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, ce qui peut augmenter ou
prolonger à la fois l’effet thérapeutique et les effets indésirables, et éventuellement provoquer une
dépression respiratoire grave. La surveillance attentive doit se poursuivre jusqu’à l’obtention d’effets
stables du médicament. Voici quelques exemples de substances actives pouvant diminuer les
12
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concentrations plasmatiques de fentanyl : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne et rifampicine
(liste non exhaustive).
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation de fentanyl chez la femme enceinte. Les
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une certaine toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu, bien que le fentanyl utilisé en
anesthésique par voie intraveineuse puisse traverser le placenta en début de grossesse humaine. Un
syndrome de sevrage néonatal a été observé chez des nourrissons nés après utilisation maternelle
chronique de fentanyl pendant la grossesse. Fentanyl Matrix Mylan ne doit pas être utilisé pendant la
grossesse, sauf nécessité absolue.
L’utilisation de Fentanyl Matrix Mylan pendant l’accouchement n’est pas recommandée, car il ne doit
pas être utilisé dans la prise en charge des douleurs aiguës ou postopératoires (voir rubrique 4.3). En
outre, comme le fentanyl passe à travers le placenta, l’utilisation de Fentanyl Matrix Mylan pendant
l’accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Allaitement
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une dépression respiratoire / sédation
chez le nourrisson allaité. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par Fentanyl
Matrix Mylan et pendant au moins 72 heures après le retrait du dispositif transdermique.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée clinique concernant les effets du fentanyl sur la fertilité. Certaines études
chez le rat ont montré une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire
à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Fentanyl Matrix Mylan peut altérer les capacités physiques et/ou mentales requises pour l’exécution
de tâches potentiellement dangereuses comme la conduite ou l’utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
La sécurité du fentanyl transdermique a été évaluée chez 1 565 adultes et 289 enfants ayant participé à
11 études cliniques (1 étude en double aveugle contrôlée contre placebo ; 7 études ouvertes contrôlées
contre principe actif ; 3 études ouvertes non contrôlées) relatives à la prise en charge des douleurs
chroniques d’origine cancéreuse ou non. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyl
transdermique et ont fourni des données de sécurité. D’après les données de sécurité combinées à
partir de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (c’est-à-dire incidence ≥ 10 %)
étaient : nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %), constipation (23,1 %), somnolence (15,0 %),
sensations vertigineuses (13,1 %) et céphalées (11,8 %).
Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de fentanyl transdermique à partir de ces études
cliniques, y compris les effets indésirables mentionnes ci-dessus, et à partir des expériences de
pharmacovigilance, sont énumérés ci-après dans le tableau 5.
Les catégories de fréquence affichées sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à
< 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des
13
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données disponibles). Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par
ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence.
14
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Tableau 5 : Effets indésirables chez l’adulte et l’enfant
Classes
de
Catégorie de fréquence
systèmes
d’organes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent Rare
Affections du
système
immunitaire
Hypersensibilité
Troubles
du
métabolisme et
de la nutrition
Affections
psychiatriques
Anorexie
Affections
système
nerveux
duSomnolence,
sensations
vertigineuses,
céphalées
Affections
oculaires
Affections
de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
Nausées,
gastrovomissements,
intestinales
constipation
Insomnie,
dépression,
anxiété, état
confusionnel,
hallucinations
Tremblements,
paresthésie
Fréquence
indéterminée
Choc
anaphylactique
,
réaction
anaphylactique
,
réaction
anaphylactoïde
Agitation,
désorientation,
humeur
euphorique
Hypoesthésie,
convulsions (y
compris crises
cloniques
et
crises de grand
mal), amnésie,
troubles de la
parole,
altération de la
conscience,
perte
de
conscience
Vision trouble Myosis
Vertiges
Palpitations,
tachycardie
Hypertension
Bradycardie,
cyanose
Hypotension
Dyspnée
Dépression
respiratoire,
détresse
respiratoire
Diarrhée, bouche Iléus
sèche,
douleur
abdominale,
douleur
abdominale
haute, dyspepsie
15
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Apnée,
Bradypnée
hypoventilation
Subiléus
Tableau 5 : Effets indésirables chez l’adulte et l’enfant
Classes
de
Catégorie de fréquence
systèmes
d’organes de la
Affections
Hyperhidrose, Eczéma,
peau et du tissu
prurit,
rash,dermatite
sous-cutané
érythème
allergique,
trouble de la
peau,
dermatite,
dermite
de
contact
Affections
Contractures
Contractions
musculomusculaires
musculaires
squelettiques et
systémiques
Affections du
Rétention
rein et des voies
urinaire
urinaires
Affections des
Dysérection,
organes
de
dysfonctionne
reproduction et
ment sexuel
du sein
Troubles
Fatigue, œdème Réaction au site Dermatite au
généraux
et
périphérique,
d’application, site
anomalies
au
asthénie,
syndrome
d’application,
site
malaise,
pseudo-grippal, eczéma au site
d’administratio
sensation
desensation
ded’application
n
froid
modification de
la température
corporelle,
hypersensibilité
au
site
d’application,
syndrome
de
sevrage,
pyrexie∗
∗La fréquence attribuée (peu fréquent) repose sur les analyses d’incidence d’études cliniques
incluant uniquement des patients adultes et pédiatriques présentant une douleur d’origine non
cancéreuse.
Population pédiatrique
La sécurité du fentanyl transdermique a été évaluée chez 289 sujets pédiatriques (< 18 ans) ayant
participé à 3 études cliniques pour la prise en charge de la douleur chronique ou continue d’origine
cancéreuse ou non. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyl transdermique et ont fourni des
données de sécurité (voir rubrique 5.1).
Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents traités par fentanyl était similaire à celui observé
chez l’adulte. Aucun risque n’a été identifié parmi la population pédiatrique au-delà de celui attendu
avec l’utilisation d’opioïdes pour le soulagement de la douleur associée à une maladie grave et il
semble qu’aucun risque spécifique à l’enfant ne soit associé à l’utilisation du fentanyl chez l’enfant
dès 2 ans, s’il est utilisé conformément aux instructions.
D’après les données de sécurité combinées à partir de ces 3 études cliniques sur les sujets pédiatriques,
les effets indésirables les plus fréquents (c’est-à-dire incidence ≥ 10 %) étaient : vomissements
(33,9 %), nausées (23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhée (12,8 %) et prurit
(12,8 %).
16
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Une tolérance, une dépendance physique et une dépendance psychologique peuvent se développer
avec l’administration répétée de fentanyl transdermique (voir rubrique 4.4).
Des symptômes de sevrage des opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons)
peuvent apparaître chez certains patients après conversion de leur analgésique opioïde précédent au
fentanyl ou en cas d’arrêt brutal du traitement (voir rubrique 4.2).
Certaines constatations très rares font état de nouveau-nés sujets à un syndrome de sevrage néonatal
après utilisation chronique de fentanyl par leur mère pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés lors de l’administration simultanée de fentanyl
et de médicaments sérotoninergiques puissants (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [email protected]
4.9
Surdosage
Symptômes et signes
Les manifestations d’un surdosage de fentanyl consistent en une accentuation de ses effets
pharmacologiques, l’effet le plus grave étant la dépression respiratoire.
Traitement
Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les contre-mesures immédiates consistent à retirer
le dispositif transdermique Fentanyl Matrix Mylan et à stimuler le patient physiquement ou
verbalement. Ces actions peuvent être suivies de l’administration d’un antagoniste spécifique des
opioïdes, comme la naloxone. La dépression respiratoire induite par un surdosage peut dépasser la
durée d’action de l’antagoniste des opioïdes. L’intervalle d’administration IV des doses d’antagoniste
doit être soigneusement étudié en raison de la possibilité de renarcotisation après retrait du dispositif
transdermique. Il peut être nécessaire de procéder à une administration répétée ou une perfusion
continue de naloxone. L’annulation de l’effet narcotique peut entraîner une récidive aiguë de la
douleur et la libération de catécholamines.
Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voies respiratoires doit être assurée et maintenue,
éventuellement à l’aide d’une canule endotrachéale ou oropharyngée, et de l’oxygène doit être
administré et, si besoin, la ventilation doit être assistée ou contrôlée. La température corporelle et
l’apport hydrique doivent être maintenus à un niveau adapté.
En cas d’hypotension sévère ou persistante, une hypovolémie doit être envisagée et l’état du patient
doit être pris en charge au moyen d’une réhydratation parentérale adaptée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
17
Page 17 sur 22
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine, code ATC :
N02AB03
Mécanisme d’action
Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit essentiellement avec le récepteur opioïde µ. Ses
principales actions thérapeutiques sont l’analgésie et la sédation.
Population pédiatrique
La sécurité du fentanyl transdermique a été évaluée dans 3 études ouvertes portant sur 289 patients
pédiatriques, âgés de 2 à 17 ans inclus, souffrant de douleurs chroniques parmi lesquels 80 enfants
étaient âgés de 2 à 6 ans inclus. Sur les 289 sujets inclus dans ces 3 études, 110 patients ont commencé
le traitement par fentanyl transdermique à la dose de 12 µg/h. Sur ces 110 patients, 23 (20,9 %) avaient
précédemment reçu < 30 mg d’équivalent morphinique oral par jour, 66 (60,0 %) avaient reçu 30 à
44 mg d’équivalent morphinique oral par jour et 12 (10,9 %) avaient reçu au moins 45 mg
d’équivalent morphinique oral par jour (données non disponibles pour 9 [8,2 %] patients). Des doses
initiales de 25 µg/h et plus ont été utilisées chez les 179 autres sujets, dont 174 (97,2 %) étaient sous
doses d’opioïdes d’au moins 45 mg d’équivalent morphinique oral par jour. Sur les 5 patients restants
avec une dose initiale d’au moins 25 µg/h dont les doses antérieures d’opioïdes étaient < 45 mg
d’équivalent morphinique oral par jour, 1 (0,6 %) avait précédemment reçu < 30 mg d’équivalent
morphinique oral par jour et 4 (2,2 %) avaient reçu 30 à 44 mg d’équivalent morphinique oral par jour
(voir rubrique 4.8).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Fentanyl Matrix Mylan assure l’administration systémique continue de fentanyl pendant les 72 heures
de la période d’application. Après application du dispositif transdermique de fentanyl, la peau placée
sous le dispositif absorbe le fentanyl, qui se concentre dans les couches supérieures de la peau. Le
fentanyl devient alors disponible dans la circulation systémique. La matrice polymère et la diffusion
du fentanyl au travers des couches de la peau permettent de garantir une libération relativement
constante du fentanyl. Le gradient de concentration existant entre le dispositif et la concentration plus
faible dans la peau entraîne la libération du médicament. La biodisponibilité moyenne du fentanyl
après l’application du dispositif transdermique est de 92 %.
Après la première application de Fentanyl Matrix Mylan, les concentrations sériques de fentanyl
augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau au bout de 12 à 24 heures, puis
restent relativement constantes pendant le reste de la période d’application de 72 heures. Au bout de la
deuxième application de 72 heures, une concentration sérique à l’état d’équilibre est obtenue et
maintenue pendant les applications suivantes des dispositifs transdermiques de même taille.
En raison de l’accumulation, les valeurs de l’ASC et de la C max pendant l’intervalle à l’état d’équilibre
sont environ 40 % plus élevées qu’après une application unique. La concentration sérique obtenue et
maintenue à l’état d’équilibre est déterminée par les variations individuelles de perméabilité cutanée et
de clairance du fentanyl par l’organisme. Une très grande variabilité de concentrations plasmatiques
interindividus a été constatée.
Un modèle pharmacocinétique suggère que les concentrations de fentanyl sérique peuvent augmenter
de 14 % (intervalle : 0-26 %) en cas d’application d’un nouveau dispositif transdermique au bout de
24 heures au lieu des 72 heures recommandées.
Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorption du fentanyl appliqué par voie
transdermique (voir rubrique 4.4). Une augmentation de la température cutanée obtenue par
application d’un coussin chauffant à basse température sur le fentanyl transdermique pendant les
10 premières heures d’une administration unique a multiplié la valeur moyenne d’ASC du fentanyl par
2,2 et a augmenté la concentration moyenne à la fin de l’application de chaleur de 61 %.
18
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Distribution
Le fentanyl est rapidement distribué dans différents tissus et organes, comme le montre le large
volume de distribution (3 à 10 l/kg après administration intraveineuse). Le fentanyl s’accumule dans
les muscles squelettiques et dans les graisses, puis est libéré lentement dans la circulation sanguine.
Lors d’une étude portant sur des patients cancéreux traités par fentanyl transdermique, la liaison aux
protéines plasmatiques était en moyenne de 95 % (intervalle : 77-100 %). Le fentanyl traverse
facilement la barrière hémato-encéphalique. Il traverse également la barrière placentaire et est excrété
dans le lait maternel.
Biotransformation
Le fentanyl est une substance active à forte clairance, qui est rapidement et largement métabolisée,
principalement par le CYP3A4 dans le foie. Son métabolite principal, le norfentanyl, ainsi que les
autres métabolites, sont inactifs. La peau ne semble pas métaboliser le fentanyl délivré par voie
transdermique. Ceci a été déterminé d’après un essai sur des kératinocytes humains et les études
cliniques, dans lesquelles 92 % de la dose de fentanyl délivrée par le dispositif se retrouvait sous
forme inchangée dans la circulation systémique.
Élimination
Après une application de 72 heures du dispositif transdermique, la demi-vie moyenne de fentanyl était
comprise entre 20 et 27 heures. En conséquence de l’absorption continue de fentanyl par accumulation
cutanée après le retrait du dispositif transdermique, la demi-vie du fentanyl après administration
transdermique est 2 à 3 fois plus longue qu’après administration intraveineuse.
Après administration IV, les valeurs moyennes de clairance totale de fentanyl dans les études étaient
en général comprises entre 34 et 66 l/h.
Dans les 72 heures suivant l’administration de fentanyl IV, environ 75 % de la dose est excrétée dans
les urines et environ 9 % dans les fèces. L’excrétion se produit principalement sous forme de
métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrétée sous forme de substance active inchangée.
Linéarité / non-linéarité
Les concentrations sériques de fentanyl obtenues sont proportionnelles à la taille du dispositif
transdermique de Fentanyl Matrix Mylan. Le profil pharmacocinétique du fentanyl transdermique
n’est pas modifié pas en cas d’application répétée.
Relations pharmacocinétique / pharmacodynamique
Il existe une grande variabilité inter-individus du profil pharmacocinétique de fentanyl, des relations
entre les concentrations de fentanyl, des effets thérapeutiques et indésirables, et de la tolérance aux
opioïdes. La concentration minimale efficace de fentanyl dépend de l’intensité de la douleur et de
l’utilisation antérieure de traitement opioïde. La concentration minimale efficace et la concentration
toxique augmentent toutes deux avec la tolérance. Il est donc impossible d’établir un intervalle de
concentration thérapeutique optimale de fentanyl. L’adaptation de la dose individuelle de fentanyl doit
reposer sur la réaction du patient et le niveau de tolérance. Un temps de latence de 12 à 24 heures
après l’application du premier dispositif transdermique et après une augmentation de la dose doit être
pris en compte.
Populations particulières
Patients âgés
Les données issues d’études sur le fentanyl par voie intraveineuse suggèrent que les patients âgés
peuvent présenter une clairance réduite, une demi-vie prolongée et une sensibilité accrue par rapport
aux patients plus jeunes. Lors d’une étude menée sur du fentanyl transdermique, les sujets âgés en
bonne santé présentaient un profil pharmacocinétique de fentanyl qui ne variait pas significativement
19
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de celui de sujets jeunes en bonne santé, bien que le pic de concentration sérique ait eu tendance à être
plus bas et que les valeurs moyennes de demi-vie aient été prolongées jusqu’à environ 34 heures. Les
patients âgés doivent être attentivement observés pour déceler les signes de toxicité du fentanyl et
réduire la dose si nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
L’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl devrait être limitée, car
l’excrétion urinaire du fentanyl inchangé est inférieure à 10 % et qu’aucun métabolite connu n’est
éliminé par voie rénale. Toutefois, comme l’influence de l’insuffisance rénale sur le profil
pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluée, la prudence est recommandée (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement observés pour déceler les
signes de toxicité du fentanyl transdermique et réduire la dose de fentanyl transdermique si nécessaire
(voir rubrique 4.4). Les données concernant les patients cirrhotiques et les données simulées
concernant les patients avec différents niveaux d’insuffisance hépatique traités par fentanyl
transdermique suggèrent que les concentrations de fentanyl peuvent augmenter et que la clairance de
fentanyl peut diminuer par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les simulations
suggèrent que l’ASC à l’état d’équilibre de patients atteints de maladie hépatique de grade Child-Pugh
B (score Child-Pugh = 8) serait environ 1,36 fois plus importante que celle de patients ayant une
fonction hépatique normale (grade A ; score de Child-Pugh = 5,5). En ce qui concerne les patients
atteints d’une maladie hépatique de grade C (score Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que les
concentrations de fentanyl s’accumulent à chaque administration, entraînant une ASC environ
3,72 fois plus importante pour ces patients à l’état d’équilibre.
Population pédiatrique
Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfants âgés de 2 à 17 ans chez qui
les dispositifs transdermiques de fentanyl ont été appliqués à une dose comprise entre 12,5 et
300 µg/h. Après ajustement en fonction du poids corporel, la clairance (l/h/kg) semble environ 80 %
plus élevée chez les enfants de 2 à 5 ans et 25 % plus élevée chez les enfants de 6 à 10 ans, par rapport
aux enfants de 11 à 16 ans, dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Ces résultats ont
été pris en compte pour déterminer les recommandations posologiques des patients pédiatriques (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à doses répétées n’ont pas
révélé de risque particulier pour l’homme.
Des études de toxicité standard sur le développement et la reproduction ont été menées avec le
fentanyl administré par voie parentérale. Dans une étude sur le rat, le fentanyl n’a pas influencé la
fertilité du mâle. Certaines études sur la femelle du rat ont montré une baisse de la fertilité et une
augmentation de la mortalité embryonnaire.
Les effets sur l’embryon étaient dus à une toxicité maternelle et non aux effets directs de la substance
sur l’embryon en développement. Les études n’ont pas révélé de signes d’effet tératogène sur deux
espèces (rats et lapins). Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, le taux de survie de
la progéniture était significativement réduit pour des doses ayant légèrement réduit le poids maternel.
Cet effet pourrait être dû à une déficience des soins maternels ou à l’effet direct du fentanyl sur les
nourrissons. Aucun effet sur le développement somatique et le comportement de la progéniture n’a été
constaté.
20
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Les tests de mutagénicité sur les bactéries et les rongeurs ont donné des résultats négatifs. Le fentanyl
a induit des effets mutagènes sur des cellules de mammifères in vitro, dans une mesure comparable
aux autres analgésiques opioïdes. Le risque mutagène en cas d’utilisation de doses thérapeutiques
semble peu probable, car ces effets ne se sont produits qu’à des concentrations élevées.
Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes d’hydrochlorure de fentanyl
pendant deux ans chez des rats Sprague Dawley) n’a donné aucun résultat indiquant un potentiel
oncogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Couche adhésive
Adhésif polyacrylate
Couche de support
Film de polyéthylène téréphtalate / éthylvinyl acétate
Encre d’impression blanche
Couche de protection
Film polyester siliconé
6.2
Incompatibilités
Pour éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du dispositif transdermique, n’appliquer
aucune crème, huile, lotion ou poudre sur la peau là où sera collé le dispositif transdermique.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Chaque dispositif transdermique est emballé dans un sachet thermoscellé à sécurité enfant en
polyéthylène téréphtalate (PET), polyéthylène à basse densité (PEBD) et film aluminium. Les sachets
sont conditionnés dans une boîte en carton contenant une notice destinée aux patients.
Présentations : 3, 4, 5, 8, 10, 16, 20 dispositifs transdermiques
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions d’élimination :
La partie adhésive du dispositif transdermique usagé doit être repliée sur elle-même, puis le dispositif
peut être éliminé en toute sécurité. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.
21
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7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan bvba/sprl, Terhulpsesteenweg 6A, B-1560 Hoeilaart
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Fentanyl 12 microgrammes/heure: BE422974
Fentanyl 25 microgrammes/heure: BE422983
Fentanyl 50 microgrammes/heure: BE422992
Fentanyl 75 microgrammes/heure: BE423001
Fentanyl 100 microgrammes/heure: BE423017
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27/06/2012
Date de renouvellement de l’autorisation :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
02/2017
22
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