Dosimétrie interne calculée sur GPU pour le traitement de tumeurs

Dosimétrie interne calculée sur GPU pour le
traitement de tumeurs neuroendocrines à l’aide du
177Lu-octréotate
Mémoire
Jean-François Montégiani
Maîtrise en physique médicale
Maître ès sciences (M.Sc.)
Québec, Canada
© Jean-François Montégiani, 2014
Résumé
Ce projet vise à élaborer un outil de calcul dosimétrique pour les traitements de thérapie
radionucléique par radiopeptides (TRRP) au
177
Lu-octréotate. Pour ce faire, des images to-
mographiques par émission monophotonique et tomodensitométriques (TEM/TDM) acquises
environ 4, 24 et 72 heures après l’administration du radiopharmaceutique sont recalées et
quantifiées pour obtenir la biodistribution 4D du composé. Ces images permettent de calculer le taux de dose lors de la séance d’imagerie correspondante. Ces calculs sont réalisés sur
processeurs graphiques afin de paralléliser le calcul de la dose. L’utilisation d’une régression
biexponentielle permet d’établir les courbes de taux de dose en fonction du temps, qui sont intégrées pour obtenir la dose absorbée dans les régions étudiées. L’étude des patients ayant été
traités au centre hospitalier universitaire (CHU) de Québec a permis de vérifier les résultats
obtenus avec le code, en plus de s’intéresser à la prédiction de la dose rénale et la proportion
de la dose absorbée due au rayonnement γ.
iii
Table des matières
Résumé
iii
Table des matières
v
Liste des tableaux
vii
Liste des figures
ix
Liste des acronymes et des unités utilisés
xi
Remerciements
xvii
Introduction
1
1 Thérapie radionucléique par radiopeptides avec le 177Lu-octréotate
1.1 Utilisation de la radiation pour les traitements contre le cancer . . . . . . .
1.2 Thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP) . . . . . . . . . . . . . .
1.3 Utilisation d’un radio-isotope : le lutétium-177 (177Lu) . . . . . . . . . . . .
1.4 Traitement de tumeurs neuroendocrines à l’aide du 177Lu-octréotate au CHU
de Québec . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3
3
9
11
14
2 Utilisation de l’imagerie TEM/TDM pour la dosimétrie des patients
traités
2.1 Imagerie TEM/TDM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2 Recalage des images TEM/TDM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3 Quantification de l’activité à partir des images TEM . . . . . . . . . . . . .
2.4 Conversion des données récoltées à l’aide de l’imagerie TEM/TDM . . . . .
19
19
23
28
31
3 Exécution des calculs dosimétriques à l’aide de processeurs graphiques
(GPU)
3.1 Réalisation de calculs dosimétriques pour la TRRP . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Qu’est-ce qu’un processeur graphique ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.3 Création d’un outil de calcul de dose pour les traitements de TRRP . . . .
35
35
39
45
4 Évaluation de la dose absorbée lors d’un traitement en TRRP
4.1 Paramétrage des caractéristiques de départ . . . . . . . . . . . . .
4.2 Dépôt de l’énergie provenant du rayonnement β − . . . . . . . . . .
4.3 Dépôt de l’énergie provenant du rayonnement γ . . . . . . . . . . .
4.4 Évaluation du taux de dose pour une séance d’imagerie . . . . . . .
51
51
54
55
59
.
.
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.
.
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v
4.5
4.6
Régression biexponentielle du taux de dose en fonction du temps . . . . . .
Évaluation de la dose absorbée lors d’un cycle de traitement . . . . . . . . .
5 Vérification du code et dosimétrie des patients traités
5.1 Évaluation de la dose rénale absorbée par cycle . . . . . . . . . . . . . .
5.2 Comparaison du code avec VRAK : Voxelized Registration and Kinetics
5.3 Prédiction de la dose rénale d’un futur cycle de traitement . . . . . . . .
5.4 Proportion de la dose absorbée due au rayonnement γ . . . . . . . . . .
5.5 Limitations actuelles du code irtGPUMCD . . . . . . . . . . . . . . . .
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
62
64
67
67
70
73
76
78
Conclusion
81
Bibliographie
85
A Paramètres utilisés pour les déformations rigide et non rigide lors du
recalage des images TDM
101
B Codes Python permettant la conversion des images DICOM en histogrammes 3D de ROOT
105
C Codes Python permettant l’affichage des résultats obtenus lors des simulations de irtGPUMCD
107
D Calculs de dose réalisés dans le cadre du projet de recherche
109
vi
Liste des tableaux
1.1
1.2
Principales caractéristiques du rayonnement produit par les radio-isotopes communément utilisés pour la TRRP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Énergie des particules produites lors de la désintégration d’un noyau de 177Lu .
11
13
2.1
Éléments de l’algorithme de recalage disponibles dans le logiciel elastix . . . . .
26
3.1
Événements importants pour l’utilisation des processeurs graphiques dans les
calculs de haute performance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Caractéristiques importantes de la carte graphique GeForce GTX Titan de NVIDIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Types de mémoire disponible sur une carte graphique . . . . . . . . . . . . . .
42
43
4.1
Valeur initiale et contrainte imposée aux paramètres de la régression biexponentielle du taux de dose dans un patient en fonction du temps . . . . . . . . .
63
5.1
Dose rénale moyenne absorbée à chaque cycle de traitement pour les patients
étudiés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Différence relative entre la dose rénale moyenne absorbée à chaque cycle de
traitement pour les patients étudiés calculée à l’aide de irtGPUMCD et VRAK
Différence entre la dose rénale moyenne absorbée par les reins lors de deux
cycles de traitement consécutifs pour les patients étudiés calculée à l’aide du
code irtGPUMCD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Proportion de la dose absorbée par les reins due au rayonnement γ à chaque
cycle de traitement pour les patients étudiés calculée avec le code irtGPUMCD
3.2
3.3
5.2
5.3
5.4
A.1 Paramètres définis pour le recalage à déformation rigide dans le code VRAK . .
A.2 Paramètres définis pour le recalage à déformation non rigide dans le code VRAK
D.1 Dose rénale moyenne absorbée par les reins à chaque cycle de traitement pour
les patients étudiés calculée avec le code VRAK . . . . . . . . . . . . . . . . . .
D.2 Dose rénale moyenne absorbée due au rayonnement γ par les reins à chaque
cycle de traitement pour les patients étudiés calculée avec le code irtGPUMCD
41
69
72
74
77
102
103
109
109
vii
Liste des figures
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
1.8
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
2.9
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
4.1
Spectre électromagnétique et section correspondant à la radiation ionisante . .
Effets direct et indirect pour les bris de l’ADN dans un traitement de radiooncologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Portée des rayonnements α, β et γ pour divers matériaux . . . . . . . . . . . .
Accélérateur linéaire Clinac iX de Varian et un schéma simplifié de la composition interne d’un accélérateur linéaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sources à bas débit (LDR) et à haut débit de dose (HDR) utilisées en curiethérapie et un exemple d’implémentation pour le cancer de la prostate . . . . . . .
Schématisations de la tomographie par émission de positons et la tomographie
par émission monophotonique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Formule chimique d’un octréotide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schéma de désintégration du 177Lu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schéma des mouvements lors d’une acquisition en imagerie TDM avec une vue
a) axiale et b) sagittale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schéma de l’acquisition d’une projection en imagerie TEM . . . . . . . . . . . .
Schéma de l’acquisition d’images avec un appareil de TEM/TDM . . . . . . . .
Appariel TEM/TDM : le Symbia T6 de Siemens . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schématisation du recalage de deux images 2D . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schéma du fonctionnement d’elastix lors du recalage de deux images . . . . . .
Images TDM et TEM originales du jour 0, originales du jour 1 et recalées du
cycle de traitement #1 du patient #1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Phénomènes physiques possibles empêchant la détection d’un photon γ émis
lors d’une acquisition d’images TEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sensibilité des caméras gamma du Symbia T6 de Siemens du CHU de Québec
en fonction du temps pour une plaque de 57Co (photons de 122 keV) . . . . . .
4
5
5
6
7
8
10
12
20
22
23
23
25
27
28
30
31
Évolution du nombre d’opérations à virgule flottante par seconde pour les GPU
et les CPU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schématisation de l’architecture d’un GPU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Carte graphique GeForce GTX Titan de NVIDIA . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schématisation du lien entre les unités CPU et GPU dans un ordinateur personnel
Structure logicielle simplifiée d’une carte graphique . . . . . . . . . . . . . . . .
Géométrie des sources SelectSeed de Nucletron, OncoSeed 6711 de Amersham
et IsoStar de Imagyn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
47
Représentation graphique du paramétrage de la position de départ des produits
de la désintégration du 177Lu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
53
40
41
41
42
44
ix
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
5.1
5.2
5.3
x
Représentations simplifiées du dépôt local de l’énergie des particules β − et de
l’équilibre électronique pour les voxels dans le cadre d’un traitement de TRRP
au 177Lu-octréotate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Représentation simplifiée de l’effet photoélectrique . . . . . . . . . . . . . . . .
Représentation simplifiée de l’effet Compton . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Représentation simplifiée de la diffusion Rayleigh . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schématisation simplifiée de l’exécution du code irtGPUMCD lors du calcul
d’une distribution du taux de dose chez un patient lors d’un cycle de 177Luoctréotate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Courbe du taux de dose rénal en fonction du temps : forme attendue pour les
courbes à produire (exemple obtenu des images d’un patient) . . . . . . . . . .
Capture d’écran de l’interface graphique du code VRAK . . . . . . . . . . . . .
Évolution de la dose rénale moyenne absorbée pour chacun des patients étudiés
avec le code irtGPUMCD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Schématisation d’une planification de traitement possible avec l’utilisation du
code irtGPUMCD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
56
57
57
61
64
70
75
76
Liste des acronymes et des unités
utilisés
ADN
API
BED
Bq
β
cc
CERN
CNRC
CPU
CHU de Québec
Ci
CUDA
cps
°
°C
DICOM
DOTA
DTPA
eV
FLOPS
γ
g
GPU
Gy
GRPM
ICRU
IRM
ITK
IV
irtGPUMCD
HU
HDR
L
acide désoxyribonucléique
Application Programming Interface
Biological Effective Dose (dose biologique effective en français)
becquerel
bêta
centimètre cube
Conseil européen pour la recherche nucléaire
Conseil national de recherches du Canada
Central Processing Unit (processeur central en français)
Centre hospitalier universitaire de Québec
curie
Compute Unified Device Architecture
coups par seconde
degré
degré Celsius
Digital Imaging and Communications in Medicine
acide tétrazacycloèdodéczane-tétraacétique
acide diéthylène triamine penta acétique
électron-volt
Floating point Operations per Second
gamma
gramme
Graphics Processing Unit (processeur graphique en français)
gray
Groupe de recherche en physique médicale
Internation Comission Radiation Units & Measurements
imagerie par résonnance magnétique
Insight Toolkit
intraveineux(se)
Internal Radiotherapy Graphics Processing Unit Monte Carlo Dose
Hounsfield Units (unités Hounsfield en français)
High dose rate (haut débit de dose en français)
litre
xi
LDR
m
NaI
NIST
OAR
PCI
PMT
RTE
s
SVN
TDM
TEM
TEP
TNE
TRRP
VRAK
xii
Low dose rate (bas débit de dose en français)
mètre
iodure de sodium
National Institute of Standards and Technology
organe à risque
Peripheral Component Interconnect
Photomultiplier tube (tube photomultiplicateur en français)
radiothérapie externe
seconde
Subversion
tomodensitométrie
tomographie par émission monophotonique
tomographie par émission de positons
tumeurs neuroendocrines
thérapie radionucléique par radiopeptides
Voxelized Registration and Kinetics
À la mémoire de mes
grands-pères, qui auraient
probablement aimé lire
quelques-unes de ces lignes.
xiii
Ce sont nos choix, Harry, qui
montrent ce que nous sommes
vraiment, beaucoup plus que nos
aptitudes.
Albus Dumbledore, Harry Potter
et la Chambre des Secrets
xv
Remerciements
Un mémoire ne peut réellement se résumer qu’à des équations, des figures et des tableaux. Il
s’agit du point culminant d’un long parcours ayant commencé il y a de cela plusieurs années. Je
n’aurais pu y arriver sans l’aide, la contribution et la compréhension de nombreuses personnes
qui, au cours de mon parcours universitaire et plus particulièrement durant ma maîtrise, ont
été indispensables à la création de ce travail.
Tout d’abord, je remercie mes directeurs de recherche Jean-Mathieu Beauregard et et Philippe
Després qui ont m’ont été d’un grand secours tout au long de la réalisation de mon projet.
Que ce soit par leurs conseils ou leurs réponses à mes questions, ils m’ont permis d’avancer
dans ma compréhension de mon projet. J’aimerais également remercier l’ensemble du groupe
de recherche en physique médicale, les professeurs comme les étudiants. Ce fut un plaisir de
travailler et d’apprendre à connaître chacun des membres de ce groupe unique. Plus particulièrement, merci à ceux qui m’ont apporté de l’aide, technique ou morale, dans le cadre du projet
que je présente dans ce document : Charles-Antoine, Éric, Marie-Chantal, Olivier, Sharlie et
plus particulièrement ma « coauteure » Émilie, il y a de vous dans ce mémoire !
Ensuite, je souhaiterais remercier ceux qui m’ont permis de grandir en tant que personne
durant l’ensemble de mon parcours universitaire. J’ai rencontré des personnes exceptionnelles,
que ce soit grâce à l’AEGEP, au Festival de Sciences et Génie ou aux Jeux Photoniques qui
m’ont permis d’apprendre ce qui n’est pas dans les livres. Et que dire de ma « gang de GPH
élargi » sinon qu’ils ont possiblement eu un impact encore plus grand qu’ils peuvent le penser
sur la personne que je suis maintenant. L’université est un endroit où tout est possible, et
l’ensemble de ces gens m’a permis de le constater.
Finalement, je voudrais remercier ma famille qui m’a toujours soutenu et encouragé dans
mon projet de recherche : mes grands-parents, ma marraine, mon parrain, mes cousins et
ma cousine. Merci de vous être intéressés à ce que je faisais, même si ce n’est certainement
pas le sujet de discussion souhaitable autour d’un repas d’anniversaire (à part pour Bruno
évidemment). Plus particulièrement, merci à mon père Mario, ma mère Nathalie, ma petite
sœur Caroline et mon petit frère Mathieu. Vous êtes mon public de tous les instants et votre
appui inconditionnel me fait chaud au cœur.
xvii
Introduction
Le cancer est l’une des principales causes de décès en Amérique du Nord. Selon la Société
canadienne du cancer, pas moins de 187 600 nouveaux cas de cancer et environ 75 500 décès
ont été enregistrés en 2013 au pays [1]. Bien que des efforts immenses et des montants d’argent
impressionnants furent investis afin de trouver une solution à ce type de maladie, le problème
reste aujourd’hui l’un des plus traités dans les centres hospitaliers à travers le monde, tant au
niveau clinique qu’au niveau de la recherche. Il serait incorrect de dire qu’aucun progrès n’a été
fait dans cette lutte. Divers traitements sont maintenant disponibles, les tumeurs observables
sont de mieux en mieux caractérisées et les rémissions sont devenues plus fréquentes. Malgré
tout, certains types de cancers restent particulièrement dangereux pour les personnes atteintes.
Des efforts du côté de la recherche sont nécessaires pour continuer d’améliorer la situation.
Un exemple reflétant bien cette situation est le traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE).
Il s’agit d’une forme de cancer touchant entre 10 000 et 12 000 canadiens par année, mais dont
uniquement 10% ont reçu le bon diagnostic [2]. Il s’agit de tumeurs originant généralement de
l’intestin ou du pancréas, bien qu’elles causent des métastases au foie ou ailleurs dans le corps
pour une majorité de cas. Cette réalité rend les traitements conventionnels peu efficaces. La
radiothérapie externe connaît des succès limités, puisqu’une irradiation implique l’exposition
d’une grande quantité de tissus sains. La chirurgie est parfois trop risquée et les traitements
chimiques sont souvent peu concluants, particulièrement si la maladie est en progression [3].
Il est possible d’ajouter à cela le fait que la maladie progresse lentement et cause peu ou pas
de douleur [4], laissant ainsi également le temps au cancer de se répandre dans le corps entier
du patient atteint. Plutôt que de se rabattre sur ces techniques moins efficaces, il est possible
d’envisager une nouvelle façon de soigner les personnes atteintes par ce type de cancer et
d’ainsi espérer augmenter leurs chances de survie.
La thérapie radionucléique semble être une avenue particulièrement intéressante pour ce type
de cancer [5]. Ces traitements de médecine nucléaire consistent généralement en l’injection
d’un radio-isotope dans le patient. Le composé radioactif sera guidé, soit naturellement ou
à l’aide d’un vecteur biologique, vers les cellules cancéreuses. De cette manière, les tumeurs
sont ciblées et la quantité de tissus sains irradiés est minimisée. Différents types de composés
peuvent être utilisés en fonction du type précis de cancer. Au CHU de Québec, l’utilisation
1
du
177
Lu-octréotate permet de traiter les patients atteints de TNE. Le protocole consiste
essentiellement en quatre injections de 200 mCi réalisées à deux mois d’intervalles [6].
Présentement, ce type de traitement est administré sans la réalisation de calculs dosimétriques
préalables, même si une image pré-traitement est acquise avec un autre radiopharmaceutique.
Il n’est donc pas possible d’estimer a priori la distribution de dose chez les patients traités.
Cela peut occasionner deux problèmes majeurs. Un patient pourrait recevoir une dose trop
élevée pour certains organes sains alors qu’un autre pourrait être en mesure de recevoir un
traitement plus agressif afin de traiter les tumeurs considérant une très bonne captation du
radiopharmaceutique par les cellules cancéreuses. Pour pallier ce manque, un outil de calcul
de dose est nécessaire et permettrait, à long terme, de personnaliser les traitements en offrant
au médecin la possibilité d’ajuster l’activité injectée lors des cycles de traitement.
L’objectif de ce projet de recherche est donc d’élaborer un outil de calcul de la dose dans le
cadre des traitements de TNE à l’aide du
Lu-octréotate. Plusieurs éléments devront être
177
abordés et différentes techniques utilisées pour parvenir à atteindre cet objectif. Premièrement, il est important de bien comprendre comment le traitement est administré au patient
et connaître ses caractéristiques (chapitre 1). Ensuite, une grande partie du calcul de dose
est possible en raison des images acquises après l’injection du radiopharmaceutique chez le
patient. La modalité d’imagerie utilisée sera présentée afin de comprendre l’importance des
informations recueillies et les transformations devant leur être apportées pour établir la dosimétrie du patient (chapitre 2). Dans un autre ordre d’idées, il est important de s’interroger
sur le code informatique à utiliser et sur quel matériel informatique ce code devra être exécuté
(chapitre 3).
Puis, il faudra s’intéresser à la manière précise de calculer la dose déposée chez le patient
(chapitre 4). Pour ce faire, il faudra prendre en considération le dépôt de l’énergie par le
rayonnement β − et le rayonnement γ en plus de faire le lien entre ce paramètre et la dose
absorbée par le patient. Finalement, la dernière étape consiste à utiliser le code créé dans
le cadre d’une étude rétrospective des patients traités au CHU de Québec (chapitre 5). Cela
devrait également permettre de montrer que l’outil développé produit des résultats cohérents
par rapport à la littérature et qu’il peut être utilisé dans un objectif de personnalisation du
traitement au
2
Lu-octréotate.
177
Chapitre 1
Thérapie radionucléique par
radiopeptides avec le 177Lu-octréotate
De manière semblable à la radio-oncologie, la médecine nucléaire tire ses origines des découvertes successives de la radioactivité par Henri Becquerel (1896) et du radium par Marie Curie
(1898). Cette discipline consiste essentiellement en l’administration de composés radiomarqués
(auquel un radio-isotope est lié) dans un but de diagnostic ou de traitement [7].
Certes, les départements de médecine nucléaire ont davantage la réputation d’utiliser la radiation pour imager certaines maladies plutôt que de l’utiliser dans un objectif de traitement.
Cependant, le traitement étudié dans le cadre de ce projet regroupe ces deux facettes en une
même procédure médicale : il s’agit de la thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP)
avec le
177
Lu-octréotate.
Afin de comprendre comment ce type de traitement peut agir, l’utilisation de la radiation
dans le but de détruire des cellules cancéreuses sera abordée (section 1.1). Le cas spécifique
de la TRRP sera ensuite évoqué (section 1.2) avant de s’attarder au choix du radio-isotope
(section 1.3) et aux traitements administrés au CHU de Québec (section 1.4).
1.1
Utilisation de la radiation pour les traitements contre le
cancer
1.1.1
Destruction de cellules cancéreuses à l’aide de la radiation
La physique médicale constitue un domaine très large et diversifié. Cependant, il est bien connu
qu’une grande proportion des physiciens médicaux cliniques travaillent en radio-oncologie.
Cette spécialité de la médecine pourrait être définie comme l’étude du traitement du cancer
avec la radiation ionisante, c’est-à-dire la partie du spectre électromagnétique pour laquelle les
photons possèdent une énergie suffisante pour arracher un électron à un atome. La figure 1.1
3
Figure 1.1: Spectre électromagnétique et section correspondant à la radiation ionisante [8].
représente cette section sur l’ensemble du spectre. Il est possible de voir qu’elle contient essentiellement les rayons X et les rayons gamma (γ).
La manière de traiter les cellules cancéreuses en radio-oncologie est d’induire des bris aux
molécules d’acide désoxyribonucléique (ADN) de celles-ci. Une brisure importante, qui ne
serait pas réparée au moment de la mitose, entraîne généralement la mort de la cellule par
apoptose. Il y a deux manières d’obtenir ce type de bris. Tout d’abord, un électron énergétique
peut venir physiquement rompre les brins d’ADN par ionisation et causer le dommage fatal.
Ce phénomène est dit à action directe. Un autre phénomène, nommé effet indirect, peut
également affecter l’intégrité de l’ADN par l’entremise de radicaux libres créés lors du passage
de rayonnement ionisant. Ici, ce sont des espèces chimiques hautement réactives qui amorcent
les bris de l’ADN par ionisation.
Le but au final est donc de détruire l’ensemble des cellules cancéreuses sans affecter les cellules
saines, car celles-ci peuvent également mourir si elles subissent les mêmes effets. La figure 1.2
illustre les deux phénomènes évoqués. Ces concepts sont à la base de la radiobiologie, fondement même des traitements de radio-oncologie. Plus de détails peuvent être trouvés dans
certains ouvrages de référence sur le sujet [9, 10].
Afin de créer ces effets sur l’ADN, tout type de rayonnement ionisant peut être considéré. Le
dépôt d’énergie dans le patient sera toutefois directement relié avec le rayonnement choisi. Par
exemple, les photons composant les rayons X ou les rayons γ sont des particules neutres qui
vont réagir faiblement avec la matière. Il faut également noter que ce ne seront pas les photons,
mais plutôt les électrons arrachés aux atomes composant le patient qui affecteront l’ADN des
cellules cancéreuses. Les photons parcourent une distance importante dans le patient, ce qui
permet d’ailleurs l’utilisation de ces rayonnements en imagerie médicale.
Il est également possible d’utiliser des particules chargées afin d’irradier une tumeur, puisque
leur passage provoquera une ionisation du milieu. Il est possible de penser à différents types
de particules, produites par désintégration ou accélérées, répondant à cette description. Par
4
Figure 1.2: Effets direct et indirect pour les bris de l’ADN dans un traitement de radiooncologie [11].
Figure 1.3: Portée des rayonnements α, β et γ pour divers matériaux [12].
exemple, les particules β − sont produites lors d’une désintégration β − où un neutron devient
un proton, comme il est possible de le voir à l’équation 1.1 :
A
XY
→
A
X+1 Z
+ β − + ν̄e + Q
(1.1)
Une particule β − possède les mêmes caractérisques qu’un électron (masse, charge, interactions
avec la matière). Elle interagit grandement avec les tissus humains et aura une portée courte
dans la matière en comparaison aux photons. Dans un autre ordre d’idées, des particules α,
des protons et des ions lourds peuvent également être utilisés en radio-oncologie. Pour illustrer
la différence de portée des différents rayonnnements, la figure 1.3 compare les particules α, β
et γ.
Le choix du type de radiation utilisé doit donc être cohérent avec les caractéristiques du
cancer à traiter chez un patient. Actuellement, les faisceaux de photons et d’électrons restent
les techniques les plus répandues. Il existe également plusieurs autres manières d’utiliser cette
5
Figure 1.4: a) Accélérateur linéaire Clinac iX de Varian [13] et b) un schéma simplifié de la
composition interne de ce type d’appareil [14].
radiation, comme le montrent les différentes techniques de traitement pouvant être recensées
dans les départements de radio-oncologie.
1.1.2
Utilisation de la radiation pour les traitements en radio-oncologie
Afin d’utiliser la radiation pour traiter un cancer, deux grands principes doivent être respectés :
— maximiser la dose reçue par les cellules cancéreuses ;
— minimiser la dose reçue par les organes et tissus sains du patient.
Les techniques utilisées pour administrer un traitement se sont améliorées au fil des années, ce
qui a mené à une foule de procédures différentes. En radio-oncologie, il est possible de diviser
le tout en deux grandes méthodes : la radiothérapie externe et la curiethérapie.
Radiothérapie externe (RTE)
La radiothérapie externe consiste à utiliser une source de radiation extérieure au patient afin
d’irradier conformément ce dernier, c’est-à-dire en évitant idéalement l’administration de dose
aux organes sains situés autour des tumeurs à traiter. La radiation provient généralement
d’un accélérateur linéaire (voir la figure 1.4) : un faisceau d’électrons est accéléré dans un
guide d’ondes et projeté sur une cible de tungstène avec des énergies allant jusqu’à 18 MeV,
produisant ainsi les faisceaux de photons utilisés pour le traitement (énergies moyennes de 2
et 6 MeV).
Les dernières années ont vu l’apparition de nouveaux instruments permettant d’obtenir une
meilleure précision avec le faisceau d’irradiation, par exemple le TrueBeam de Varian [15] ou
encore le CyberKinfe [16] et le TomoTherapy [17] d’Accuray.
6
Figure 1.5: Sources a) à bas débit (LDR) [18] et b) à haut débit de dose (HDR) [19] utilisées
en curiethérapie et c) un exemple d’implémentation pour le cancer de la prostate [20].
Curiethérapie
La curiethérapie fait référence à l’ensemble des traitements de radiothérapie où une source
scellée d’élément(s) radioactif(s) est insérée directement dans le patient. De manière générale,
cette source sera placée directement dans la zone à traiter, ce qui permettra d’obtenir une
très grande dose à proximité des cellules cancéreuses. Deux types de sources sont utilisées : les
sources à bas débit de dose (LDR pour low dose rate) et à haut débit de dose (HDR pour high
dose rate). Pour les sources LDR, il est possible d’utiliser des implants permanents alors que
la curiethérapie HDR se fait avec une seule source contenue dans un projecteur. Cet appareil
aura pour tâche de déplacer la source à l’intérieur des cathéters insérés chirurgicalement dans
le patient. La figure 1.5 présente d’ailleurs ces deux types de sources ainsi qu’un exemple
d’implémentation pour le traitement d’un cancer de la prostate.
Ces techniques sont utilisées depuis de nombreuses années et des résultats cliniques plus qu’intéressants sont obtenus chaque jour avec les différents protocoles possibles. Bien que d’énormes
progrès aient été réalisés au cours des dernières années, une partie non négligeable des tissus
sains est irradiée. Et lorsque la taille des tumeurs commence à diminuer, il n’est pas possible
d’obtenir la conformité souhaitée pour que le traitement respecte les principes d’un traitement
radiothérapeutique.
Bien que l’idée de traiter les tumeurs neuroendocrines à l’aide d’un rayonnement ionisant soit
envisageable, il faut trouver une nouvelle façon d’amener photons ou les électrons jusqu’aux
cellules malades. Une solution serait d’utiliser un autre élément, un vecteur moléculaire par
exemple, pour apporter la radiation préférentiellement aux cellules cancéreuses. Cela permettrait d’éviter l’irradiation de tissus sains tout en maximisant la dose aux tumeurs. Fort
heureusement, des protocoles de médecine nucléaire ont été développés afin de répondre aux
besoins des patients atteints de TNE.
7
Figure 1.6: Schématisations de a) la tomographie par émission de positons et b) la tomographie par émission monophotonique [22].
1.1.3
Utilisation de la radiation en médecine nucléaire
Plutôt que d’utiliser une machine qui produira de la radiation (radiologie, radiothérapie externe) ou encore d’utiliser des sources scellées contenant un matériau radioactif (curiethérapie), la radioactivité est utilisée à l’aide de produits pharmaceutiques radiomarqués, ou
radiopharmaceutiques. Il s’agit d’un composé pouvant être administré (par voie orale, par
intraveineuse...) à un patient auquel un radio-isotope a été lié. Cela signifie également qu’il
n’y a pas de moyen, une fois l’injection réalisée, de retirer la radiation du patient, autre que
par élimination biologique et décroissance physique.
Historiquement, la médecine nucléaire est reconnue en tant que spécialité diagnostique en raison de la popularité de deux techniques d’imagerie : la tomographie par émission de positons
(TEP) et la tomographie par émission monophotonique (TEM). Dans les deux cas, le principe
de base est le même : une petite quantité de radiopharmaceutique est administrée au patient.
Le radiopharmaceutique, généralement un analogue d’une molécule d’intérêt biologique, sera
métabolisé de façon similaire à cette molécule et s’accumulera dans certaines structures du
patient. En se désintégrant, le radio-isotope permettra la production d’une image de la biodistribution du métabolisme avec la détection de photons γ à l’extérieur du patient. La différence
entre la TEP et la TEM vient de la manière dont ces photons sont créés, la TEP utilisant
l’annihilation des positons [21] et la TEM la production de rayonnement γ comme cela est
illustré à la figure 1.6.
En adaptant le radiopharmaceutique utilisé, le principe de base de l’imagerie TEP et TEM
peut servir au traitement du cancer. En effet, il devient possible d’amener des radio-isotopes
à proximité de cellules cancéreuses et de les irradier en épargnant les tissus sains. Cette tech-
8
nique porte le nom de thérapie radionucléique 1 . Le radiopharmaceutique choisi est idéalement
spécifique au cancer traité, de manière à optimiser la captation de radiopharmaceutique par
les tumeurs.
Pour ce qui est des tumeurs neuroendocrines, cette nouvelle technique semble prometteuse
considérant le fait qu’il est très difficile d’utiliser la chirurgie ou la radiothérapie pour vaincre
ce cancer [23]. Il faut toutefois être en mesure de trouver un produit pharmaceutique ayant
une grande affinité pour ce type de cellules cancéreuses. Différents vecteurs moléculaires et
macromoléculaires ont été testés pour cette tâche : des liposomes, des anticorps, des protéines
et mêmes des ions radioactifs [24]. Pour les TNE, une nouvelle possibilité utilisant un peptide
analogue de la somatostatine semble prometteuse.
1.2
1.2.1
Thérapie radionucléique par radiopeptides (TRRP)
Qu’est-ce qu’un peptide ?
Brièvement, un peptide est un polymère d’acides aminés. Celui-ci peut prendre une multitude
de formes, en fonction du nombre et du type d’acides aminés le composant. Leurs fonctions
et propriétés sont elles aussi très diversifiées, mais ils sont principalement à la base de la
création des protéines dans le corps humain. Différentes références peuvent être trouvées sur
les peptides en TRRP. Par exemple, Forrer et al [25] présente une revue de littérature sur la
TRRP en décrivant les différents analogues de la somatostatine pouvant être utilisé alors que
Reubi [26] s’intéresse sur les récepteurs des peptides et leur utilité en tant que cible moléculaire
pour le diagnostic et le traitement du cancer.
En ce qui a trait aux tumeurs neuroendocrines, des récepteurs à la surface des cellules (SSTR1
à SSTR5) [28] permettent d’établir un lien direct avec une sorte de peptide en particulier : la
somatostatine. Il s’agit d’une hormone peptidique ayant comme principale fonction d’inhiber
la production d’hormones de croissance et de réguler la digestion. En se liant aux récepteurs
de la cellule cancéreuse, la somatostatine empêche la production d’hormones de la tumeur ellemême, permettant ainsi de contrôler la progression du cancer chez le patient. Il est également
important de noter que ces récepteurs sont surexprimés par les TNE, élément essentiel pour une
captation importante de la part des tumeurs si des analogues radiomarqués de la somatostatine
sont administrés au patient.
Une version synthétique de la somatostatine serait tout indiquée pour servir de produit pharmaceutique dans un traitement de thérapie radionucléique. Il se trouve justement que certaines
versions existent, les deux principales étant l’octréotide et l’octréotate.
L’octréotide (figure 1.7) est un peptide synthétique analogue à la somatostatine. Il a été
synthétisé pour la première fois par Wilfred Bauer [29]. Le peptide a tout d’abord été utilisé
1. Les appellations radiothérapie ciblée et radiothérapie interne désignent également cette technique.
9
Figure 1.7: Formule chimique d’un octréotide [27].
seul afin de traiter les symptômes des TNE actives [30]. Par la suite, il a été marqué avec
de l’indium-111 par chélation grâce à l’acide diéthylène triamine penta acétique (ou DTPA).
Ce radiopharmaceutique est utilisé encore aujourd’hui pour détecter les TNE [31]. Puisque
l’indium-111 émet des électrons Auger, certains groupes ont également utilisé le composé pour
traiter des patients [30, 32] avec des résultats mitigés [33]. De meilleurs résultats ont pu être
obtenus en liant l’octréotide à l’yttrium-90 puisque le rayonnement β − est plus énergétique [34,
35].
L’octréotate est un peptide légèrement différent de l’octréotide : le terminal thréonine prend
la place du terminal thréoninol [33]. De plus, l’utilisation du lutétium-177 et de l’acide acide
tétrazacycloèdodéczane-tétraacétique (ou DOTA) pour la chélation a permis d’avoir également
des résultats intéressants pour des patients inopérables. En fait, certaines études ont même
démontré un avantage certain pour l’utilisation de ce radiopharmaceutique en comparaison
à ceux réalisés avec l’octréotide [36, 37]. Ces résultats peuvent être attribués à la meilleure
affinité de l’octréotate avec les récepteurs SSTR2 des tumeurs neuroendocrines [38], mais
également au choix du radio-isotope utilisé.
1.2.2
Avantages de l’ajout d’un radio-isotope aux peptides
Par contre, l’effet inhibiteur des analogues de la somatostatine n’est pas suffisant pour éradiquer les tumeurs neuroendocrines chez le patient. Toutefois, en conjuguant la liaison du
peptide synthétique à la destruction des cellules cancéreuses selon les phénomènes décrits à
la section 1.1.1, il devient possible de traiter efficacement les patients. C’est de cette manière
que la thérapie radionucléique par radiopeptides (ou TRRP) a vu le jour.
10
Radio-isotope
t1/2
EM ax (β − )
Portée
γ?
Eγ
Libre
parcours
moyen [42]
-
jours
MeV
mm (eau)
-
keV
cm (eau)
177Lu
6.71
0.50
2.0 [41]
Oui
113 / 208
6.06 / 7.39
90Y
2.67
2.28
11 [43]
Non
-
-
111In
2.8
e- Auger
-
Oui
171 / 245
6.92 / 7.78
Table 1.1: Principales caractéristiques du rayonnement produit par les radio-isotopes communément utilisés pour la TRRP [44].
Toutefois, le choix d’un radio-isotope ne peut pas être aléatoire. Il faut que les propriétés de
celui-ci fassent en sorte de traiter de manière optimale les tumeurs auxquelles le radiopharmaceutique va se lier. Sans cela, il devient même possible que les tissus sains autour de la
tumeur reçoivent une trop grande dose pour que le traitement soit bénéfique pour le patient.
Le radio-isotope doit donc déposer de l’énergie sur une très courte distance, de manière à ce
que la destruction des cellules cancéreuses soit importante. De plus, la TRRP devrait idéalement permettre de voir, via une modalité d’imagerie, la distribution du radiopharmaceutique
dans le patient. De cette manière, il est possible pour le médecin de voir si le composé s’attache
aux tumeurs ou encore si le traitement ne fonctionne pas et que la captation par les tumeurs
n’est pas satisfaisante. Cependant, ce ne sont pas tous les radio-isotopes qui permettent cela.
Il faut que le rayonnement ait une énergie suffisante pour avoir une forte probabilité de sortir
du patient et d’être détecté par des caméras gamma.
Les avantages de la TRRP sont donc bien réels en comparaison avec l’utilisation de peptides
non-radiomarqués. Pour retirer ces avantages, le radio-isotope doit être sélectionné avec soin
et tenir compte de la situation particulière des tumeurs neuroendocrines. Et heureusement,
un parmi ceux qui sont accessibles sort du lot comme étant tout indiqué pour l’ensemble des
conditions évoquées.
1.3
Utilisation d’un radio-isotope : le lutétium-177 (177Lu)
Le radio-isotope
177
Lu est utilisé dans différents traitements en raison de ses propriétés phy-
siques et des différents types de désintégrations qu’il peut subir. Il est par exemple utilisé avec
des anticorps CC-49 dans un traitement pour le cancer des ovaires [39], ou bien encore avec
un autre type de peptide pour le traitement du cancer de la prostate [40]. Son association avec
l’octréotate pour les tumeurs neuroendocrines est également bien connue des chercheurs [41]
et cela pour différentes raisons. Parmi celles-ci, il est possible de mentionner l’énergie des
particules β − après leur émission et la présence d’un rayonnement γ. Les principales caractéristiques du rayonnement produit par le
Lu sont présentées au tableau 1.1 alors que la
177
figure 1.8 présente le schéma de désintégration du
Lu.
177
11
Figure 1.8: Schéma de désintégration du
1.3.1
Lu [45].
177
Autres radio-isotopes utilisés en TRRP
Ce dernier n’est toutefois pas le seul radio-isotope à être utilisé en TRRP. Parmi l’ensemble
des éléments utilisés en thérapie radionucléique [44], l’yttrium-90 (90Y) et l’indium-111 (111In)
sont les plus courants, outre le 177Lu [41, 43]. Le 90Y est également un émetteur β − , mais plus
énergétique que le 177Lu : les particules émises possèdent une énergie maximale de 2.2 MeV, ce
qui correspond à un parcours maximal de 11 mm dans les tissus humains. De bons résultats
cliniques ont pu être démontrés [35], mais les inconvénients majeur sont qu’il ne produit pas
de photons γ permettant sa visualisation directe et qu’il tend à être plus toxique pour les
reins.
Il n’est donc pas rare de voir le
In être utilisé conjointement avec le
111
obtenir une image TEM de manière traditionnelle. En effet, le
Y de manière à
90
In se désintègre par capture
111
électronique, ce qui a pour effet de libérer un photon γ de 171 keV ou de 245 keV. Un diagnostic
peut donc être posé grâce à cet élément sans irradier de manière significative le patient. En
utilisant un peptide semblable, il est donc possible d’obtenir la future distribution du
d’utiliser le
111
90
Y ou
In comme agent thérapeutique, grâce aux électrons Auger produits.
Il faut toutefois noter que le
90
Y est plus efficace pour les grosses tumeurs étant donné la
pénétration obtenue par ses particules β − [6]. Une porte semble toutefois ouverte avec des
recherches montrant qu’il est possible d’utiliser le rayonnement de freinage (bremsstrahlung)
produit par les particules β − du
liser du
12
Y ou du
86
90
Y pour créer une image TEM [46, 47], ou encore d’uti-
90
Y afin de réaliser des images en tomographie par émission de positons
Particules β − (Emoy / Emax )
Énergie (keV)
Probabilité par
désintégration (%)
47.66 / 177.0
11.61
78.61 / 248.6
0.006
111.69 / 385.3
9.0
149.35 / 498.3
79.4
Probabilité totale
100.00
Photons (E)
Énergie (keV)
Probabilité par
désintégration (%)
71.64
0.172
112.95
6.17
136.72
0.0469
208.37
10.36
249.67
0.2008
321.32
0.210
Probabilité totale
17.16
Table 1.2: Énergie des particules produites lors de la désintégration d’un noyau de 177Lu [45].
(TEP). D’autres radio-isotopes pourraient également mener à la mise au point de radiopharmaceutiques tels que le phosphore (32P), le cuivre (64Cu et
le strontium ( Sr), le technicium (
89
(
166
68
Ho) et le rhénium (
186
Ga et le
1.3.2
99m
Tc), l’étain (
99m
Re et
188
Cu), le gallium (67Ga et
67
Sn), le samarium (
117m
153
Ga),
68
Sm), l’holmium
Re) [41, 44, 48]. Il est toutefois important de noter que le
Tc sont des agents diagnostiques et non thérapeutiques.
Caractéristiques et avantages du
177Lu
Malgré cet éventail de choix, certaines caractéristiques permettent au
Lu de se distinguer.
177
Tout d’abord, cet élément est depuis déjà quelques années associé avec l’octréotate et utilisé
en milieu clinique [49]. Bien que le composé ne soit pas encore accessible commercialement
au Canada, des traitements autorisés par Santé Canada peuvent être réalisés. D’un point
de vue physique, le
177
Lu est un émetteur β − , la particule émise ayant une certaine énergie
cinétique. Comme il est possible de le voir à la figure 1.8, le noyau d’hafnium-177 (177Hf)
peut être excité et émettre un photon afin de revenir à l’état stable. Ce rayonnement γ va
traverser le patient en quantité suffisante pour être détecté par une machine de tomographie
par émission monophotonique (TEM). Plusieurs énergies de photons sont possibles, comme le
montre le tableau 1.2, mais ce sont les photons de 208 keV qui sont récoltés pour reconstruire
la biodistribution du composé. Il devient alors possible d’utiliser un seul composé pour le
traitement et l’imagerie.
Le rayonnement β − du
177
Lu est indiqué pour le traitement de tumeurs neuroendocrines. En
13
effet, la portée des particules dans les tissus est d’au maximum 2 mm, ce qui convient également
aux petites tumeurs. Tous ces avantages font donc en sorte que le choix du
177
Lu-octréotate
est tout indiqué pour la TRRP.
1.4
Traitement de tumeurs neuroendocrines à l’aide du
177
Lu-octréotate au CHU de Québec
Depuis l’automne 2012, le CHU de Québec est en mesure de traiter des patients affectés par
des tumeurs neuroendocrines (section 1.4.1 avec le
177
Lu-octréotate. Seulement ceux ayant
un cancer très avancé peuvent subir de la TRRP avec un protocole qui ressemble à d’autres
études sur ce même radiopharmaceutique [50].
Le traitement total prévoit quatre injections d’environ 200 mCi (soit environ 7.4 GBq) de
177
Lu chacune. Lors de chaque cycle, une séance d’injection (section 1.4.2) et un protocole
d’imagerie (section 1.4.3) sont réalisés. Un délai de 6 à 10 semaines s’écoule entre les cycles,
étalant ainsi le traitement sur environ six mois.
1.4.1
Description des tumeurs neuroendocrines
Les TNE représentent un large spectre de tumeurs provenant des cellules neuroendocrines
présentes dans le corps humain. Certaines caractéristiques très générales seront présentées,
mais une personne intéressée par plus de détails pourra se référer à différents travaux réalisés
à ce sujet [51–54].
Les premières observations de ces tumeurs remontent à 1867 [51], mais ce n’est qu’en 1907
que Siegfried Oberndorfer nomma les TNE par l’expression carcinoid tumor [52]. En 1914,
André Gosset et Pierre Masson ont identifié qu’elles provenaient des cellules des systèmes
endocrinien et nerveux [53]. Leur composition est grandement hétérogène et mène à différents
débats quant à la classification de ces dernières. Elles ont également différents sites d’origines,
les plus fréquents étant :
— les poumons et les bronches ;
— le petit intestin ;
— le rectum ;
— le pancréas ;
— le colon.
La taille des TNE n’est pas constante, mais sont de manière générale petites. Par exemple,
des métastases de moins d’un centimètre peuvent être trouvées chez des patients [52]. La
progression des TNE peut survenir sans la détection des symptômes par le patient ou le
médecin traitant [54]. Les plus fréquents sont :
14
— de la transpiration ;
— des rougissements ;
— de la diarrhée.
Différents traitements sont disponibles pour les TNE. Bien que la chirurgie soit l’option à privilégier, il est fréquent que les patients soient dirigés vers d’autres options [52]. Les principales
alternatives utilisées sont :
— le soulagement des symptômes (symptom relief ) avec l’octréotide ou le lanréotide ;
— la chimiothérapie ;
— la radiologie interventionelle ;
— la TRRP.
1.4.2
Procédure de l’administration du
177Lu-octréotate
Dans un premier temps, l’administration du radiopharmaceutique a généralement lieu le lundi
(jour 0). Le chlorure de lutétium (177LuCl3 ) est reçu le vendredi précédent (jour -3) et n’est pas
encore lié à l’octréotate (DOTA-octréotate). C’est au jour 0 qu’une certaine quantité de DOTAoctréotate (de l’ordre de 300 à 400 µg pour une dose standard de 200 mCi ou 7.4 GBq) sera
calculée pour être liée au radio-isotope. Les deux produits sont chauffés pendant 30 minutes à
environ 80°C par un bain-marie. Un chélateur (DOTA signifiant acide tétrazacycloèdodéczanetétraacétique) permet ensuite d’établir le lien. Après avoir laissé refroidir et avoir filtré le
radiopharmaceutique, une évaluation de la quantité de
Lu lié est réalisée afin de s’assurer
177
que la très grande majorité des noyaux (supérieur à 95 %) sont effectivement attachés à
l’octréotate.
Pendant ce temps, une infirmière doit également s’assurer de préparer le patient pour le traitement. Un contrôle des signes vitaux est réalisé avant d’installer deux voies intraveineuses
(IV) périphériques, une dans chacun des bras du patient. Celles-ci permettront l’injection du
radiopharmaceutique. Avant cela, une pré-médication (8 mg de dexaméthasone, 16 mg de ondensétron et 1 mg de ativan) et une perfusion d’acides aminés sont données au patient. Le
rôle de la perfusion consiste essentiellement à occuper les reins durant le traitement. En administrant le tout sur une période de 4 heures, débutant 30 minutes avant l’administration du
177
Lu-octréotate, les reins capteront une moins grande proportion du radiopharmaceutique.
La perfusion est composée de 25 g de lysine et 25 g d’arginine dans 1 L de salin.
Pour ce qui est du radiopharmaceutique, une mesure de l’activité est réalisée à la fin de la
préparation du 177Lu-octréotate. L’administration est faite par le médecin qui, sur une période
de 15 minutes et à l’aide d’une pousse-seringue, injecte le produit dans la voie IV non occupée
par la perfusion. Une fois l’administration terminée, tout le système d’injection est rincé au
15
salin afin de s’assurer que le patient reçoit toute l’activité disponible. Cela n’empêche toutefois
pas qu’une minime partie du
Lu-octréotate restera dans la seringue et les tubulures ; une
177
mesure de l’activité de l’équipement est donc réalisée pour déduire ce qui a été réellement
injecté dans le patient.
1.4.3
Séances d’imagerie TEM/TDM suivant l’injection
Une fois l’administration du radiopharmaceutique et de la perfusion d’acides aminés terminées, il est possible d’utiliser l’imagerie TEM/TDM pour recueillir l’ensemble des informations
nécessaires pour le suivi du traitement et le calcul de dose. Idéalement, il aurait été intéressant
de procéder à des acquisitions de manière répétée au cours des semaines suivant l’injection.
Par contre, il faut considérer le patient dans ce protocole, pour qui chaque séance consiste
en un examen d’environ 45 minutes comportant tous les désagréments de devoir se rendre à
l’hôpital. Au CHU de Québec, il a été décidé de procéder à trois acquisitions TEM/TDM :
— Imagerie au jour 0 (lundi) - TEM/TDM ;
— Imagerie au jour 1 (mardi) - TEM/TDM et prise d’une image pancorporelle (tête aux
pieds) ;
— Imagerie au jour 3 (jeudi) - TEM/TDM.
De manière générale, les images sont prises pour couvrir la région de l’abdomen, soit du foie
jusqu’au commencement des jambes. Si certains patients possèdent des tumeurs à d’autres
endroits, il est possible de modifier la région d’intérêt.
1.4.4
Objectif du projet de recherche
Comme il a été possible de le constater, la TRRP utilise les avantages de la médecine nucléaire
pour permettre un traitement radio-oncologique à un type de cancer qui ne pourrait pas
réellement bénéficier de la radiothérapie externe ou de la curiethérapie. Bien évidemment,
les fondements radiobiologiques derrière l’utilisation de la radiation sont les mêmes en TRRP,
mais il existe des différences fondamentales entre les types de radiothérapie évoqués. Cela aura
comme conséquence l’élaboration d’une nouvelle façon d’utiliser l’imagerie et la dosimétrie afin
de procurer le meilleur traitement possible au patient.
En effet, si les résultats obtenus jusqu’à maintenant avec le
Lu-octréotate sont encoura-
177
geants, peu de rémissions complètes ont été observées [6]. Une des raisons pouvant expliquer
le tout est que l’activité injectée au patient est la même pour tous, sans égard aux doses de
radiation absorbées par les organes et les tumeurs. L’utilisation d’un outil de calcul dosimétrique pourrait par exemple indiquer après un cycle quels sont les candidats à l’administration
d’une plus grande quantité de radiopharmaceutique, menant ainsi à une personnalisation des
traitements administrés.
16
L’élément central de cet objectif est toutefois le calcul de la dose lors d’un cycle de traitement. Sans cela, il est impossible d’évaluer quantitativement la captation des tumeurs, mais
également des organes à risque (OAR) devant être préservés. Le projet de recherche présenté
consiste donc en l’élaboration d’un code rapide et fiable qui calculera la dose déposée chez un
patient. Avant de se lancer dans les simulations, le code devra être en mesure d’utiliser les
images produites par les deux modalités (TEM/TDM) utilisées dans le protocole d’imagerie
des traitements pour établir l’environnement dans lequel les calculs auront lieu.
17
Chapitre 2
Utilisation de l’imagerie TEM/TDM
pour la dosimétrie des patients traités
L’un des avantages de l’utilisation du 177Lu en tant que radio-isotope en TRRP est la possibilité
d’utiliser le rayonnement γ pour imager la biodistribution du radiopharmaceutique (voir la
section 1.3.2). Pour arriver à obtenir cela, un appareil combinant deux modalités d’imagerie se
révèle particulièrement utile non seulement pour la détection des photons γ, mais également
pour faire correspondre le tout avec l’anatomie du patient observé. Il s’agit de l’imagerie
TEM/TDM.
Une fois que les bases théoriques de cette technique seront établies (section 2.1), deux étapes
importantes de l’utilisation de l’imagerie seront abordées : le recalage (section 2.2) et la quantification (section 2.3) des images récoltées. Sans cela, l’idée même d’obtenir une dosimétrie
complète pour un patient lors d’un cycle de traitement ne pourrait être envisagée.
2.1
Imagerie TEM/TDM
L’imagerie TEM/TDM consiste essentiellement en l’utilisation conjointe de deux modalités :
la tomodensitométrie (TDM, section 2.1.1) et la tomographie par émission monophotonique
(TEM, section 2.1.2). Chacune de ces modalités fournit des informations essentielles pour le
calcul de la dose, et leur combinaison limite le nombre d’examens pour le patient et simplifie
le traitement des images obtenues (section 2.1.3).
2.1.1
Tomodensitométrie (TDM)
La tomodensitométrie (TDM) est la reconstruction tomographique de la densité électronique
d’un patient déterminé à l’aide de l’atténuation de rayons X traversant celui-ci. Même si les
principes physiques à la base de cette technologie sont les mêmes depuis l’avènement de cette
modalité, l’imagerie TDM a beaucoup évolué au cours des 30 dernières années [55].
19
Figure 2.1: Schéma des mouvements lors d’une acquisition en imagerie TDM avec une vue
a) axiale et b) sagittale.
Globalement, l’acquisition d’une image TDM suit une procédure uniforme. Tout d’abord, le
patient prend place sur la table d’examen. Dans les cas où le positionnement du patient
doit être reproductible (par exemple pour les traitements en RTE), cette étape peut s’avérer
critique. Des éléments comme des lasers de positionnement et des marques à la peau sont alors
particulièrement utiles.
L’appareil de TDM contient deux éléments important : une source de rayons X et un détecteur.
Ceux-ci sont opposés à 180˚et vont tourner autour du patient. Le faisceau de photons sera
ainsi atténué afin d’atteindre le détecteur. Afin d’obtenir une image en 3D, la table se déplacera
vers l’appareil de manière à obtenir de nombreuses projections d’une même « tranche axiale ».
La figure 2.1 montre un schéma de ces mouvements au cours d’un examen standard.
Chaque projection obtenue provient de l’irradiation du patient à une position donnée de la
source. Elle indique l’atténuation subie par les photons X au cours de leur parcours dans le
patient. En combinant ces projections, il devient possible de produire une image 3D à l’aide
d’une reconstruction tomographique. L’image obtenue est en unités Hounsfield (nombres HU),
une échelle linéaire permettant la transformation des coefficients d’attéuation en une mesure
de la radiodensité où celle de l’eau est nulle [56]. Les nombres HU peuvent être reliées à la
densité électronique grâce à une calibration préalable de l’appareil.
Dans un examen clinique, deux types d’acquisitions sont généralement effectuées. Dans un
premier temps, une acquisition en projection permettra de bien choisir la région d’intérêt.
L’image sera de faible qualité et n’est pas conservée après l’acquisition. Ensuite, la prise de
l’image tomodensitométrique aura lieu. Une bonne résolution et un faible rapport signal sur
bruit sont nécessaires pour ce type d’image. Toutefois, l’amélioration des ces paramètres signifie
plus de radiation. il y a donc un compromis à faire pour limiter la dose reçue par les patients
n’ayant pas à recevoir un traitement radiatif.
20
La modalité TDM permet de recueillir deux informations importantes sur l’anatomie d’un
patient. En premier lieu, elle permet de connaître la morphologie particulière de la personne.
Le positionnement, la grosseur et la forme des organes internes sont différents pour chaque
patient. Afin d’arriver à simuler le dépôt de la dose, il faut connaître le milieu dans lequel les
particules produites par la désintégration du
Lu pourront interagir. D’ailleurs, la deuxième
177
information obtenue par l’imagerie TDM est tout simplement la densité électronique de chacun
des voxels composant l’image. Des études ont permis de faire le lien entre cette densité et la
composition d’un tissu biologique [57]. Cette correspondance est essentielle d’un point de vue
physique pour le choix des sections efficaces des différentes interactions considérées lors du
calcul de dose.
L’imagerie TDM peut donc être dite anatomique alors que l’imagerie TEP et TEM sont plutôt
de nature fonctionnelle. L’image obtenue avec le tomodensitomètre permettra de voir où se
trouvent précisément les organes du patient, mais il ne sera pas possible d’y distinguer les
sites ayant une captation élevée d’octréotate. Et sans la biodistribution du 177Lu-octréotate, le
calcul de la dose déposée ne pourrait être réalisé. L’utilisation d’une autre modalité d’imagerie
est donc nécessaire.
2.1.2
Tomographie par émission monophotonique (TEM)
La tomographie par émission monophotonique consiste en la captation du rayonnement γ
provenant d’un radiopharmaceutique administré au patient suivi de la reconstruction tomographique de la distribution [58]. Tout comme l’imagerie TDM, les évolutions et améliorations
de cette modalité ont été nombreuses au cours des dernières années [59]. La figure 2.2 présente le fonctionnement général d’un appareil de TEM : une caméra est placée à proximité du
patient de manière à capter les photons produits lors d’une désintégration γ du radio-isotope
utilisé. Un collimateur, choisi en fonction de l’énergie de la radiation, permet de limiter l’accès aux détecteurs aux photons perpendiculaires au détecteur. La caméra est positionnée au
même endroit pour un certain intervalle de temps et tourne ensuite à une nouvelle position,
le but ultime étant de réaliser une rotation de 360° autour du patient. Les projections ainsi
obtenues permettront une reconstruction tomographique de l’image qui aura comme résultat
la distribution du radiopharmaceutique en 3D dans le patient.
Parmi les radio-isotopes pouvant être utilisés pour la TEM, le technétium-99m (99mTc) est
le plus répandu [58]. Il produit des photons de 140 keV avec une demi-vie de courte durée
à environ 6 heures. Tout élément produisant un rayonnement γ, comme le
177
Lu, peut être
utilisé dans cette modalité d’imagerie.
L’imagerie TEM est fonctionnelle : la biodistribution du radiopharmaceutique est imagée par la
détection des photons γ émis du patient. Bien qu’il soit possible de reconnaître certains organes
en raison, par exemple, de leur captation connue du radiopharmaceutique utilisé, il ne sera
21
Figure 2.2: Schéma de l’acquisition d’une projection en imagerie TEM.
pas possible de révéler précisément et entièrement l’anatomie du patient. La correspondance
entre les sites « actifs » et leur position dans le patient peut s’avérer complexe à réaliser.
Dans l’optique d’établir la dosimétrie d’un traitement de TRRP, connaître la biodistribution
du radiopharmaceutique et la proportion de désintégrations enregistrées dans chaque voxel
permettra la réalisation d’un calcul de dose représentatif de l’image acquise en TEM.
2.1.3
Caractéristiques de l’imagerie TEM/TDM
L’imagerie TDM et l’imagerie TEM s’appuient sur des principes de base très différents et
fournissent des informations complémentaires et nécessaires à la réalisation du calcul de dose
dans un traitement de TRRP. L’idéal dans le cadre de ce type de traitement est donc de
définir une manière de bénéficier des avantages des deux techniques et d’obtenir l’ensemble de
l’information lors d’une seule séance d’acquisition : l’imagerie TEM/TDM permet cela.
L’imagerie TEM/TDM consiste simplement en l’utilisation successive des deux modalités distinctes que sont la TEM et la TDM, mais à l’aide d’un seul appareil. La figure 2.3 indique le
fonctionnement d’un tel appareil. Dans un premier temps, le patient subit un examen TEM
dans lequel les caméras gamma tournent autour de lui, et ensuite il est placé dans le tomodensitomètre pour une acquisition TDM.
Le principal avantage avec ce type d’appareil est la correspondance spatiale entre les deux
images acquises. Comme les deux appareils sont reliés entre eux et que la table sur laquelle le
patient repose est la même dans les deux cas, il est possible de positionner les images obtenues
dans le même système de référence. D’un point de vue pratique, cela évite d’avoir à recaler
les images de deux modalités différentes en plus de faire subir un seul examen aux patients
traités.
La figure 2.4 présente une image de l’appareil utilisé dans le cadre des traitements au CHU
de Québec. Il s’agit d’un Symbia T6 de la compagnie Siemens comprenant deux détecteurs
22
Figure 2.3: Schéma de l’acquisition d’images avec un appareil de TEM/TDM.
Figure 2.4: Appariel TEM/TDM : le Symbia T6 de Siemens [60].
gamma et un tomodensitomètre. Dans ce cas-ci, l’utilisation des deux caméras au lieu d’une
seule comme illustrée dans les schémas permet de réduire de moitié le temps d’acquisition de
l’image TEM, mais le principe reste exactement le même.
Dans le cadre du projet, trois séances d’imagerie TEM/TDM sont réalisées à la suite de
l’administration du
177
Lu-octréotate au patient (voir la section 1.4.3). Cela rend disponibles
les informations de base pour réaliser le calcul de dose, mais certaines modifications doivent
leur être apportées. En effet, les images brutes ne permettent pas de réaliser le calcul de la
dose ; le recalage des images TEM/TDM (section 2.2) et la quantification de l’activité à partir
des images TEM (section 2.3) ont toutefois permis de modifier convenablement celles-ci et
ainsi permettre des calculs dosimétriques pour les traitements de tumeurs neuroendocrines.
2.2
Recalage des images TEM/TDM
Durant un cycle de traitement, un patient subira trois examens TEM/TDM approximativement 4, 24 et 72 heures après l’administration du 177Lu-octréotate. Ces différentes acquistions
23
permettent de voir la diminution de la concentration du radiopharmaceutique dans le temps.
Cela est dû à la décroissance physique du
Lu et à l’élimination biologique du radiophar-
177
maceutique. Toutefois, des différences anatomiques et de positionnement ne permettent pas
d’utiliser les images brutes pour quantifier la cinétique du
Lu-octréotate dans un organe.
177
Bien que les images acquises le même jour (une image TEM et une image TDM) soient parfaitement recalées, cela n’est pas le cas pour les images des différentes séances.
Afin de pouvoir calculer la dose déposée au cours du traitement, il sera donc nécessaire de
recaler ces images entre elles. Dans le cadre de ce projet, le recalage par déformation non rigide
a été utilisé (section 2.2.1) grâce au logiciel elastix (section 2.2.2) pour procéder au recalage des
images TDM, en appliquant par la suite les transformations obtenues aux images TEM. Cette
étape du traitement des images a permis de regrouper les images d’un cycle de traitement
au sein du même système de référence et ainsi être en mesure d’extraire les informations
anatomiques et la biodistribution 4D du radiopharmaceutique. Il s’agit d’éléments essentiels
pour la dosimétrie (section 2.2.3).
2.2.1
Description générale du recalage d’images
Le recalage d’images (image registration en anglais) consiste en l’alignement de deux images
afin de faire correspondre les points ayant les mêmes coordonnées spatiales : il s’agit d’un
champ d’études vaste et complexe en lui-même qui dépasse le cadre de ce projet de recherche.
Pour une description plus complète du domaine, des ouvrages de référence spécialisés seront
plus instructifs [61].
Au cours du protocole d’imagerie dans un traitement de TRRP, le même patient est imagé
à trois reprises. Et bien que celui-ci puisse changer de position entre les séances, les images
acquises devraient pouvoir correspondre les unes avec les autres. L’utilisation du recalage
permettra idéalement de « corriger » les différences entre les images et d’ainsi faire correspondre
les anatomies des séances en plus de les exprimer dans le même système de référence.
La figure 2.5 schématise le traitement souhaité pour les images lors d’un recalage. Deux images
représentent le même objet physique à deux temps différents. Une des images est considérée
comme la référence (l’image fixe), idéalement l’image considérée comme étant la plus fidèle du
patient ou encore celle de la situation la plus reproductible. Le processus de recalage consiste à
trouver les modifications ou transformations devant être imposées à l’image fixe pour retrouver
l’autre image (image mobile). Certains critères sont évalués afin de déterminer la similarité
entre les deux images, et un processus itératif permet généralement de raffiner le résultat. Ce
processus peut être répété un certain nombre de fois en regroupant un nombre prédéfini de
pixels, simplifiant ainsi la convergence. Chacune de ces répétitions est appelée une résolution.
Mathématiquement, le problème peut être exprimé par les équations 2.1 et 2.2 où Tµ représente
la transformation paramétrique imposée, C la fonction de coût, S la mesure de similarité, P
24
Figure 2.5: Schématisation du recalage de deux images 2D.
le terme de pénalité, γ le poids entre les deux derniers éléments et finalement IF et IM pour
les images fixe et mobile respectivement :
T̂µ = arg minTµ C(Tµ ; IF , IM ),
(2.1)
C(Tµ ; IF , IM ) = −S(Tµ ; IF , IM ) + γP (Tµ ).
(2.2)
Un recalage peut être effectué selon deux types de déformation de l’image mobile : une déformation rigide ou non rigide. Dans le premier cas, l’image est considérée comme un corps rigide
ne pouvant que subir des translations ou des rotations. Pour la déformation non rigide, il est
possible de voir la forme de l’objet physique changer au cours du recalage. Les plus attentifs
auront remarqué que la figure 2.5 présente le cas non rigide. Pour le projet, le même choix
s’imposait, puisque le positionnement et la forme des organes internes sont les éléments les
plus susceptibles de changer entre les séances d’imagerie, situation qui ne serait pas tenue en
compte par un recalage rigide.
D’ailleurs, l’étape du recalage est plus complexe que la schématisation présentée. En effet, il
faut considérer des images 3D provenant de deux modalités d’imagerie différentes pour un
total de trois séances. Deux décisions importantes ont été prises pour la réalisation de cette
étape. Premièrement, il a fallu choisir quelle séance serait l’image fixe parmi les trois séances.
Un choix arbitraire de l’image récoltée lors de la journée du traitement (jour 0) a été réalisé,
puisqu’il n’y a, a priori, aucune différence significative dans le positionnement du patient entre
les séances d’imagerie. Deuxièmement, une décision par rapport à la modalité recalée devait
être prise. Bien qu’il soit possible de recaler des images TEM entre elles [62], ce sont plutôt
les images TDM qui ont été utilisées à cette fin. Des différences importantes sont présentes
et normales au sein des images TEM entre les séances, par exemple l’activité urinaire ou
digestive, alors que l’anatomie du patient ne change que très peu sur la même période de
temps, simplifiant ainsi le recalage.
25
Élément de
l’algorithme
Mesure de
similarité
Échantillonnage
de l’image
Interpolation
Description sommaire
Il s’agit du paramètre évalué pour déterminer la ressemblance entre les deux
images. Il s’agit généralement d’une comparaison entre l’intensité des voxels (tons
de gris) de l’image fixe et de l’image mobile, quelquefois comparée à la moyenne
ou à l’écart-type de l’image entière.
Il s’agit de la méthode de sélection des
voxels utilisés pour évaluer la mesure de
similarité. Le choix logique ici est de
considérer l’ensemble de l’image, mais
une autre technique permet de diminuer
le temps de calcul.
Il s’agit de la technique utilisée pour
déterminer l’intensité à des positions
ne correspondant pas directement à un
voxel. Ces techniques présentent des degrés de qualité et de rapidité différents,
impliquant le choix d’un compromis par
l’utilisateur.
Choix disponibles
Sum of Squared Differences (SSD),
Normalised Correlation Coefficient
(NCC), Mutual Information (MI),
Normalized Mutual Information (NMI)
et Kappa Statistic (KS).
Full (toute l’image), Grid (sélection de
coordonnées sur une grille), Random
(sélection aléatoire parmi les positions
des voxels) et RandomCoordinate
(sélection aléatoire parmi toutes les
positions possibles).
Nearest neighbour (intensité du voxel le
plus près), Linear (intensité des voxels
voisins pondérée par la distance) et N-th
order B-spline (interpolation par une
B-spline d’ordre n).
Transformation
Il s’agit du modèle mathématique des
transformations à trouver au cours du recalage. C’est avec ce choix que l’utilisateur décidera entre une déformation rigide ou non rigide.
Translation (Tµ (x) = x + t), Rigid
(Tµ (x) = R(x − c) + t + c), Similarity
(Tµ (x) = sR(x − c) + t + c), Affine
(Tµ (x) = A(x − c) + t + c) etB-splines
P
x−xk
(Tµ (x) = x + x ∈Nx pk β 3
).
σ
Optimisation
Il s’agit du processus itératif utilisé pour
optimiser µ le vecteur de paramètres de la
transformation utilisée. Cela signifie que
les paramètres d’un pas k permettront de
déterminer la situation à l’itération k + 1.
Gradient descent (évaluation de la
dérivée de la fonction de coût) et
Robbins-Monro (approximation de la
dérivée de la fonction de coût).
k
Table 2.1: Éléments de l’algorithme de recalage disponibles dans le logiciel elastix.
Le choix de la TDM pour le recalage apporte toutefois un nouveau problème : comment modifier également les images TEM à la suite du recalage ? Le choix de l’algorithme et du logiciel
de recalage d’images devra donc être en mesure de réaliser des recalages par déformation non
rigide et d’appliquer les transformations calculées sur un autre type d’imagerie. Heureusement,
il se trouve qu’un outil est en mesure de répondre à nos besoins.
2.2.2
Utilisation du logiciel de recalage elastix
elastix [63] est un logiciel libre basé sur Insight Toolkit (ITK) [64] pour le recalage d’images
dans le domaine médical. Ce logiciel a été choisi parce qu’il permet d’utiliser différentes méthodes de recalage paramétrique par intensité (parametric intensity-based registration methods)
et de personnaliser une majeure partie des paramètres. Les détails de ce type de méthodes se
trouvent dans les livres de référence sur le sujet [61, 65]. Le choix a également été motivé par
le fait que d’autres membres du Groupe de recherche en physique médicale (GRPM) du CHU
de Québec ont développé une certaine expertise dans l’utilisation d’elastix pour le recalage
d’image de tomodensitométrie à faisceau conique sur des images TDM [66, 67].
Cinq éléments importants sont présents dans elastix afin de réaliser un recalage. Le tableau 2.1
présente une courte description de chacun ainsi que les choix disponibles dans le logiciel [65].
La figure 2.6 présente également le fonctionnement général de l’algorithme lors de l’exécution
d’un recalage de deux images.
26
Figure 2.6: Schéma du fonctionnement d’elastix lors du recalage de deux images [65].
L’exécution d’elastix produit comme résultat la nouvelle image mobile, qui devrait ressembler
grandement à l’image fixe si le recalage s’est bien déroulé. De plus, il est possible d’obtenir
la carte des modifications apportées à l’image mobile. Celle-ci peut ensuite être utilisée dans
transformix, un module complémentaire du logiciel, afin de modifier de manière parfaitement
identique une autre image. Cela fait en sorte qu’il est possible d’utiliser le recalage des images
TDM pour imposer les mêmes déformations aux images TEM, réglant un problème soulevé
précédemment.
2.2.3
Utilisation du recalage pour la dosimétrie des patients traités
Comme cela a été mentionné à la section 2.2.1, le recalage est une technique utilisée dans le
cadre du projet de dosimétrie en TRRP. Il aurait été possible de procéder à l’optimisation de
l’algorithme utilisé, mais il a été décidé de se servir de fichiers de paramètres déjà développés.
Ils proviennent d’un autre outil de dosimétrie interne : Voxelized Registration and Kinetics
(VRAK) [68]. Ce code propose un recalage en deux étapes, soit tout d’abord une déformation
rigide permettant l’alignement grossier des images TDM avant l’exécution d’une déformation
non rigide. Les paramètres de transformation sont finalement utilisés pour l’image TEM.
L’annexe A présente les paramètres importants des deux types de déformation. La figure 2.7
présente le résultat obtenu pour l’un des patients étudiés dans le cadre du projet.
Cette étape de recalage est essentielle pour la dosimétrie puisqu’elle permet d’obtenir une
géométrie semblable dans les trois jours de traitement. Sans cela, il ne serait pas réellement
envisageable d’obtenir un calcul de dose automatisé pour des organes ciblés spécifiquement.
Cependant, le recalage seul n’est pas suffisant pour les besoins de ce projet. En effet, la
conversion entre les valeurs enregistrées par l’appareil et les paramètres physiques d’intérêt
doit être effectuée avant de se lancer dans le calcul de dose.
27
Figure 2.7: Images TDM (haut) et TEM (bas) a) originales du jour 0, b) originales du jour
1 et c) recalées du cycle de traitement #1 du patient #1.
2.3
Quantification de l’activité à partir des images TEM
Lors d’une acquisition en imagerie TEM, une caméra gamma enregistre un signal lorsqu’un
photon parvient à la section de détection de l’appareil, que celui-ci interagit avec le cristal
d’iodure de sodium (NaI) et provoque la génération d’un courant dans l’un des tubes photomultiplicateurs (PMT pour Photomultiplier Tubes) présents dans la tête de la caméra. Cette
suite d’événements produit un compte, mais ne peut permettre de déterminer directement l’activité dans un patient. La quantification en imagerie TEM est possible [44, 69], mais plusieurs
phénomènes doivent être considérés (section 2.3.1) avant d’en arriver à obtenir une caméra
calibrée pouvant être utilisée dans le cadre d’une étude dosimétrique (section 2.3.2).
2.3.1
Travaux menant à la quantification des images TEM
L’imagerie TEM permet de détecter les photons produits lors d’une désintégration γ. Toutefois,
il serait faux de dire que tous les photons émis par le patient sont détectés au cours d’une
acquisition. Tout d’abord, une grande proportion est initialement dirigée dans une direction
qui n’atteindra pas la caméra. Pour ceux initialement dirigés vers la caméra, il est toujours
possible qu’ils interagissent une ou plusieurs fois dans le corps du patient. Cela peut produire
une diffusion (Compton ou Rayleigh) changeant la trajectoire initiale du photon ou encore
une absorption (effet photoélectrique) arrêtant toute progression de ce dernier. Dans les deux
cas, ces interactions peuvent empêcher les photons de parvenir à la caméra gamma.
Il est également possible que le système de détection n’arrive pas à détecter un photon γ lui
parvenant. Pour être détecté, il faut que le photon en question interagisse dans le cristal de
28
NaI et crée des photons lumineux. Sans cette interaction, il devient impossible pour les PMT
de faire parvenir le courant indiquant l’enregistrement d’un compte. De plus, il est important
de noter que le système de détection est paralysable. Lorsqu’un photon lumineux déclenche
l’enregistrement d’un compte, il devient aveugle à tout autre compte pendant une brève période
de temps (< 1 µs), occasionnant ainsi une sous-estimation du nombre d’événements si des
photons l’atteignent pendant cette période.
Le système peut aussi détecter un photon secondaire, créé à la suite d’une diffusion Compton
d’un photon primaire, déviant la trajectoire de ce dernier vers la caméra et occasionnant une
perte d’énergie. L’enregistrement d’un tel compte mènerait à une erreur de reconstruction dans
l’image puisque le parcours réel du photon ne peut être recréé. C’est pour cette raison qu’une
discrimination en énergie est appliquée aux comptes enregistrés afin de conserver uniquement
ceux possédant une énergie près de celle étudiée (208 keV pour le
177
Lu, voir le tableau 1.2).
Afin d’aider la reconstruction de l’image, les caméras sont munies d’un collimateur. Il s’agit
essentiellement d’une pièce fabriquée d’un métal lourd, tungstène ou plomb en général, possédant des ouvertures de manière à laisser passer uniquement les photons se dirigeant vers le
cristal de détection avec une certaine direction [7]. Un collimateur ne sera toutefois jamais parfait. Il ne peut prévenir complètement la détection des photons émis dans une direction non
privilégiée puisque ceux-ci peuvent traverser le collimateur sans interagir. Cela aurait pour
effet de mener à une reconstruction erronée puisque le système prendra pour acquis que le
photon détecté provient de la direction permise par le collimateur. Cependant, ce type d’événement ne se produit qu’en de rares occasions et ne représente pas un problème majeur dans
la création d’une image.
En considérant l’ensemble des phénomènes empêchant un photon de parvenir à une caméra
gamma après son émission (voir la figure 2.8), une proportion de l’ordre de 1% de ceux-ci seront détectés et considérés lors d’une acquisition. Donc, bien que l’imagerie TEM fournisse des
détails sur le nombre et le lieu des désintégrations γ suite à l’injection d’un radiopharmaceutique comme le 177Lu-octréotate, une quantification directe des images ne peut être envisagée.
Cependant, il est possible d’apporter des corrections aux images enregistrées de manière à
obtenir une meilleure représentation de la situation. Les corrections de l’atténuation [70, 71],
du diffusé [72] et du temps mort [73, 74] transforment les images acquises par la caméra en
ce qui aurait réellement dû être obtenu. De cette manière, il est possible, pour une configuration donnée, de connaître la sensibilité et le temps mort des caméras gamma [7] de manière à
convertir les comptes enregistrés en activité.
29
Figure 2.8: Phénomènes physiques possibles empêchant la détection d’un photon γ émis lors
d’une acquisition d’images TEM : a) émission d’un photon γ dans une direction qui n’atteindra
pas la caméra, b) diffusion d’un photon γ dans une direction qui n’atteindra pas la caméra, c)
absorption d’un photon γ dans le patient, d) absence d’interaction dans le cristal de détection,
e) paralysation du système de détection par un photon γ détecté préalablement, f) absorption
d’un photon γ dans le collimateur et g) discrimination en énergie d’un photon diffusé.
2.3.2
Utilisation de la quantification pour la dosimétrie des patients
traités
Des travaux portant sur la calibration absolue de caméras gamma dans le cadre de traitements
de TRRP au
177
Lu-octréotate ont été réalisés dans un autre centre de recherche par Beaure-
gard et al [69]. Ces travaux ont permis d’utiliser des images TEM corrigées d’un mire Jaszczak
contenant différentes activités de
Lu-octréotate afin d’obtenir la sensibilité absolue des ca-
177
méras gamma du Symbia T6 de Siemens (voir la figure 2.4). La mire Jaszczak est conçue
spécialement pour la médecine nucléaire, elle est composée d’un réservoir cylindrique ainsi
que de sphères de différentes grosseurs pouvant être insérées dans le réservoir. Une activité
uniforme et plusieurs activités isolées peuvent ainsi être imagées en même temps [75].
30
Figure 2.9: Sensibilité des caméras gamma du Symbia T6 de Siemens du CHU de Québec en
fonction du temps [76] pour une plaque de 57Co (photons de 122 keV).
Pour un collimateur Medium energy, low penetration utilisé pour le
177
Lu, une sensibilité de
10.8 ± 0.02 cps/MBq et une constante de temps mort de 0.78 ± 0.03 µs ont été mesurées.
Ces valeurs permettent donc la conversion des images TEM récoltées lors des traitements de
TRRP puisque l’appareil et le protocole d’acquisition utilisés sont les mêmes que dans le cadre
de cette étude.
Comme le traitement des patients étudiés dans le cadre de ce projet s’étale sur un an (de novembre 2012 à novembre 2013), il est pertinent de se demander si la sensibilité des caméras est
stable. Cela a également été étudié au sein du GRPM grâce à des mesures répétées de l’activité
d’une plaque de cobalt-57 (57Co), un radio-isotope ayant une longue demi-vie (272 jours) [76].
Le pic d’émission de 122 keV du
Co est considéré pour la détection.
57
La figure 2.9 montre l’évolution de la sensibilité pour les deux détecteurs lors de l’étude. Il a
été possible de constater que ce système est très stable, puisque la différence maximale obtenue
pour la sensibilité au cours de cette période fut de 1.1%. Cela justifie donc l’utilisation de la
même valeur de sensibilité pour l’ensemble des images cliniques récoltées. La différence entre
le 57Co et le 177Lu pour l’énergie des photons détectés et la valeur de la sensibilité n’invalident
pas la stabilité puisque ces résultats démontrent la réponse constante des pièces de détection
de l’appareil (les PMT, l’électronique de détection, ...). Le choix du
57
Co est justifié par sa
longue demi-vie, la même plaque peut être utilisée pour toute la durée de l’étude.
2.4
Conversion des données récoltées à l’aide de l’imagerie
TEM/TDM
Les images TEM/TDM procurent les informations nécessaires pour le calcul de dose dans les
traitements de TRRP. Toutefois, les nombres HU ou encore les comptes enregistrés ne sont pas
les quantités utiles. Une conversion de ces valeurs en des quantités physiques est essentielle.
31
Les images TDM permettent ainsi d’obtenir la densité électronique et d’assigner à un matériau
chaque voxel (section 2.4.1) alors que les images TEM contiennent les comptes pouvant être
transformé en activité grâce aux travaux présentés à la section 2.3 (section 2.4.2).
2.4.1
Conversion des nombres HU en densité électronique et en matériau
La radiodensité mesurée en unités Hounsfield peut établir le lien avec deux informations importantes sur la géométrie de simulation : la densité et la nature du matériau contenu dans le
voxel. Dans le premier cas, il est possible d’établir une courbe d’étalonnage entre les nombres
HU et la densité à l’aide d’une calibration du tomodensitomètre utilisé. La conversion est
donc directe et permet d’obtenir une carte de densité du patient. En considérant le volume
des voxels, il est possible de faire le lien avec la masse et ainsi obtenir une donnée importante
pour le calcul de la dose déposée durant le traitement.
Dans un autre ordre d’idée, l’image TDM peut être utilisée pour attribuer des matériaux à
chacun des voxels. Cela permet d’attribuer des paramètres importants à un voxel, par exemple
sa composition chimique, les sections efficaces d’interaction ou les coefficients d’absorption
massique en énergie. Les nombres HU peuvent être utilisés pour cette tâche. Dans le cas
présent, les images DICOM permettent un accès direct aux nombres HU. Ceux-ci sont utilisés
pour distinguer trois types de matériaux :
— l’air (Air ) correspond à des nombres HU inférieurs à -900 ;
— les tissus mous humains (Tissue, regroupe les muscles, la graisse, les organes...) correspond à des nombres HU entre -900 et 400 ;
— l’os (Bone, regroupe tous les types d’os) correspond à des nombres HU supérieurs à 400.
Ces matériaux proviennent du projet de maîtrise d’un étudiant du GRPM [77]. Leur composition atomique est tirée du rapport 46 de l’Internation Comission Radiation Units & Measurements (ICRU) [57] alors que les sections efficaces et les coefficients d’absorption massique en
énergie ont été calculés avec les données relatives à chaque élément dans la base de données
du National Institute of Standards and Technology (NIST) [42, 78]
Par ces deux conversions, il est donc possible de connaître, pour un patient donné, la densité
et la nature du matériau présent dans chacun des voxels des images TDM recalées. À partir
de ces informations, il est possible de décrire complètement la géométrie du traitement lorsque
viendra le temps de réaliser le calcul de la dose.
2.4.2
Conversion des comptes en activité
L’application des travaux en quantification de la TEM permet de transformer les comptes
recueillis durant une acquisition en activité (voir la section 2.3). Cependant, avant d’utiliser
la sensibilité et le temps mort pour quantifier les images, des corrections pour l’atténuation et
32
le diffusé doivent être apportées. Brièvement, la correction d’atténuation considère le nombre
de comptes perdus en raison du parcours à réaliser pour un photon selon son voxel d’émission,
alors que la correction du diffusée considère le nombre de comptes plus élevé provenant du
fait que certains photons diffusés parviennent jusqu’au milieu de détection. Afin de corriger
ces deux phénomènes physiques, il est possible de produire une carte d’atténuation contenant
des facteurs de correction, basés sur les coefficients d’atténuation linéaire pour le radio-isotope
choisi obtenus à partir de l’image TDM obtenue lors de la même séance d’imagerie. L’application de ces facteurs à l’image non corrigée permet ainsi d’obtenir le nombre de comptes
« réel », c’est-à-dire qui tient compte de ces deux réalités physiques.
En considérant les corrections d’atténuation et du diffusé en plus du temps mort, du temps
spécifique d’acquisition pour une séance d’imagerie et de la sensibilité des caméras gamma,
il est possible d’obtenir, et ce pour chaque image TEM, une quantification de l’activité (en
Bq/cc). Dans le cadre de ce projet, les images ont été modifiées au sein du département
d’imagerie médicale du CHU de Québec en suivant la méthode développée par Beauregard et
al [69]. D’un point de vue technique, les images utilisées sont celles corrigées pour l’atténuation
et le diffusé, alors qu’un facteur de conversion (pour passer de comptes à Bq/cc) est inséré dans
l’entête de l’image DICOM. De cette manière, il devient possible d’obtenir la valeur d’activité
présente dans chacun des voxels de l’image et d’utiliser cette information pour les calculs de
dose à venir.
Avec le recalage des images et la quantification de la TEM, toutes les informations nécessaires
à la dosimétrie pour un traitement de TRRP au
177
Lu-octréotate peuvent être obtenues et
incorporées dans les calculs. Cependant, le type de calcul de dose et le matériel informatique
utilisé pour faire rouler le tout représentent des choix importants. Il existe différentes méthodes pour arriver au résultat souhaité, soit de calculer la dose déposée chez un patient, mais
chacune comporte ses forces et ses faiblesses. Les informations retirées des images TEM/TDM
permettre d’entrevoir des calculs de dose personnalisés, il faut maintenant trouver la manière
de rendre le tout exécutable dans un temps raisonnable.
33
Chapitre 3
Exécution des calculs dosimétriques à
l’aide de processeurs graphiques
(GPU)
Les calculs dosimétriques représentent un élément essentiel du traitement à l’aide de la radiation. La planification des traitements de radio-oncologie repose sur le principe qu’il est possible
de connaître précisément la dose déposée dans un patient. Le calcul lui-même peut toutefois
être fait de différentes manières, considérant plus ou moins d’approximations en fonction de
la précision nécessaire pour les résultats à obtenir.
En TRRP, peu de calculs de dose pré-traitements sont réalisés pour planifier à proprement
parler le traitement devant être administré. Un formalisme et différentes techniques ont tout
de même été développées pour établir la dosimétrie interne chez un patient (section 3.1). Dans
le cadre de ce projet, les calculs Monte Carlo exécutés sur processeurs graphiques ont été
utilisés (section 3.2). Le code développé est basé sur un autre code existant dans le GRPM,
mais orienté vers la radiothérapie externe et la curiethérapie (section 3.3). Des modifications
importantes, mais ne changeant pas la structure générale du code, ont permis de créer un
outil de calcul robuste et fiable utilisant les images TEM/TDM recalées et quantifiées pour
déterminer la dose déposée dans un cycle de traitement.
3.1
3.1.1
Réalisation de calculs dosimétriques pour la TRRP
Historique de la dosimétrie interne
Comparativement à un traitement en radiothérapie externe ou en curiethérapie, les traitements
de TRRP utilisent une source radioactive distribuée de façon hétérogène dans le patient. Il
n’est donc plus possible de calculer la dose chez un patient de la même manière que dans
ces deux techniques, considérant que la radiation présente chez le patient ne peut être décrite
35
aussi simplement. Les premiers physiciens s’étant intéressés au sujet ont donc dû jeter les
bases d’un nouveau formalisme : la dosimétrie interne. Il est possible de la définir ainsi :
« Détermination de la quantité, de la distribution temporelle et de la distribution spatiale
de l’énergie de radiation produite par des radio-isotopes présents dans le corps [79] ». Ces
paramètres, venant au calcul de la dose déposée, peuvent être obtenus de différentes manières.
Les premières tentatives remontent à la fin des années 1960 et se sont d’ailleurs diversifiées
depuis [80].
Différents organismes ont travaillé à développer la dosimétrie interne. Ce fut le cas de la Society
of Nuclear Medecine qui créa le comité Medical Internal Radiation Dose (MIRD). Ses membres
ont produit différents documents traitant de dosimétrie interne, l’un des plus importants étant
intitulé MIRD primer for absorbed dose calculations [81]. Dans ce livre, le formalisme utilisé
par le comité pour calculer la dose est présenté en détail. En résumé, il est possible de calculer
la dose déposée à l’aide de l’équation suivante :
D(rk ← rh ) = Ah S(rk ← rh )
(3.1)
où D(rk ← rh ) représente la dose reçue par l’organe cible rk en raison de la radiation de
l’organe source rh , Ah l’activité cumulée dans rh et S(rk ← rh ) la dose moyenne absorbée par
rk par unité d’activité cumulée de rh . Il s’agit somme toute d’une relation simple à utiliser.
Puisque les valeurs de S sont tabulées et qu’il est possible de quantifier l’activité administrée
(voir la section 2.3), le calcul de la dose se résume donc à la sommation des résultats obtenus
pour l’ensemble des paires organe source / organe cible présentes dans le corps, en incluant la
dose reçue par l’organe lui-même.
Pour arriver à une expression aussi simple, certaines approximations ont dû être réalisées.
Parmi celles-ci, l’activité au sein d’un organe source est considérée comme uniforme dans tout
le volume. Malheureusement, ce constat n’est que très rarement rencontré dans les traitements
de TRRP ; les distributions d’activité sont inhomogènes autant pour un organe que pour une
cellule [44]. Un autre problème vient du fait que les tables de valeurs S, obtenues par calculs
Monte Carlo, sont dépendantes de l’anatomie utilisée lors des calculs. Il existe par exemple
un modèle basé sur les dimensions moyennes des organes d’un homme adulte, fournissant
certaines valeurs précises. Cependant, si un patient traité a des reins plus petits ou un foie
plus volumineux, cela peut faire en sorte que les valeurs S ne sont plus valides. Cela peut
même entraîner une sous-estimation ou une surestimation de la dose reçue par un organe. Ces
deux approximations peuvent entraîner des erreurs importantes dans les calculs dosimétriques.
Ce modèle est malgré tout encore utilisé aujourd’hui en raison de sa simplicité pour estimer la
dose moyenne reliée aux procédures diagnostiques. Des développements ont d’ailleurs permis
de l’améliorer soit en raffinant les anatomies utilisées pour le calcul des valeurs S [48, 82] ou
en utilisant de nouvelles techniques de calcul [79, 83].
Même en considérant toutes ces nouveautés, les calculs selon le formalisme du MIRD restent
36
généralement des approximations. L’idéal dans le cadre de ce projet était de s’affranchir de
ces estimations et d’avoir un portrait réel et personnalisé de la dosimétrie interne chez chaque
patient. Pour cela, il devenait nécessaire d’utiliser la technique de référence pour les calculs
dosimétriques : les simulations Monte Carlo.
3.1.2
Calculs dosimétriques de référence : calculs Monte Carlo
Les simulations Monte Carlo sont de plus en plus répandues dans une foule de domaines (biologie, information, physique...). L’appellation fait référence à des calculs utilisant la génération
de nombres aléatoires pour solutionner des problèmes trop complexes pour être résolus analytiquement, mais décrits précisément par des lois de probabilité. Dans le cas présent par exemple,
la nature aléatoire de la désintégration radioactive rend difficile la résolution analytique des
équations décrivant le dépôt de la dose dans le corps d’un patient traité au
177
Lu-octréotate.
Cependant, les lois probabilistes régissant les différentes interactions possibles dans la matière
peuvent servir de cadre à une simulation Monte Carlo qui permettra d’établir la dosimétrie
interne d’un cycle de traitement. La procédure à suivre peut être décrite en six étapes [84] :
1. une particule β − ou un photon γ primaire est émis dans une direction choisie aléatoirement avec une énergie possible selon le spectre d’émission à partir d’une position
choisie aléatoirement, considérant la distribution d’activité de l’imagerie TEM comme
une densité de probabilités ;
2. la particule est suivie jusqu’à ce que celle-ci arrive à l’entrée d’un nouveau voxel ;
3. selon les caractéristiques du milieu et de la particule, le code détermine s’il y a interaction.
Si oui, la nouvelle condition de la particule est déterminée, la création de particules
secondaires est permise et l’énergie déposée dans le milieu est enregistrée ;
4. une vérification de l’énergie restante à la particule ou au photon est réalisée. Si elle est
sous la valeur seuil déterminée par l’utilisateur, l’énergie est absorbée localement ;
5. les étapes #2 à #4 sont répétées tant que la particule ou le photon n’a pas quitté le
volume de simulation ou qu’il n’a pas perdu l’ensemble de son énergie ;
6. les étapes #1 à #5 sont répétées pour le nombre de désintégrations générées pour l’ensemble de la simulation.
Ce type de calcul permet de tenir compte de la nature et la densité de chaque tissu [85]. Il
devient également possible de positionner les sources de radioactivité sans avoir l’obligation
d’avoir une distribution homogène de l’activité à l’intérieur de l’organe source, ce qui était le
cas pour les calculs réalisés selon les normes du MIRD.
Afin d’être en mesure de réaliser ce type de simulation, des images anatomique et fonctionnelle sont nécessaires. Dans ce projet, l’imagerie TEM/TDM (voir le chapitre 2) fournit ces
37
informations, mais il serait également possible d’obtenir le tout grâce à d’autres modalités
d’imageries comme :
— Images anatomiques : TDM, imagerie par résonnance magnétique (IRM) ou modèle
mathématique [86] ;
— Images fonctionnelles : TEM ou TEP [87].
Une très grande quantité de codes Monte Carlo existent, certains étant plus utilisés que
d’autres. Bien que chacun calcule essentiellement de la même manière, le choix d’un code
peut s’avérer important pour être en mesure de facilement arriver à modéliser la situation
physique étudiée. En physique médicale, les principaux sont :
— Geant4 : il s’agit d’un code développé par le Conseil européen pour la recherche nucléaire
(ou CERN) pour le passage de particules dans la matière, pour une foule d’énergies et
de géométries [88].
— EGSnrc : il s’agit d’un code dérivé de EGS4 (pour Electron Gamma Shower ) qui est
développé et géré par le Conseil national de recherches du Canada (CNRC) [89].
— MCNPX : il s’agit d’un code développé par le Los Alamos National Laboratory prévu à
l’origine pour les travaux dans le cadre de l’utilisation de l’énergie nucléaire, l’acronyme
signifiant Monte Carlo N-Particle eXtended [90].
— PENELOPE : il s’agit d’un code développé afin de s’éloigner de l’utilisation des historiques condensés, comme cela est généralement le cas pour le transport des particules
chargées, l’acronyme signifiant PENetration and Energy LOss of Positrons and Electrons [91].
— MCDOSE : il s’agit d’un code développé afin d’être utilisé pour la planification de
traitement en radiothérapie, que ce soit pour des traitements conventionnels avec des
photons, des électrons ou encore en radiothérapie de conformation avec modulation d’intensité (IMRT pour intensity-modulated radiation therapy) [92].
— VMC : il s’agit d’un code utilisant les calculs Monte Carlo pour résoudre l’équation de
transport des électrons et permettant la planification d’un traitement à la précision du
voxel, l’acronyme signifiant Voxel Monte Carlo [93].
— DPM : il s’agit d’un code permettant le calcul rapide des doses déposées par des faisceaux d’électrons et de photons en utilisant des techniques de transport permettant
l’utilisation de longs pas de calcul, l’acronyme signifiant Dose Planning Method [94].
L’inconvénient majeur des calculs Monte Carlo reste toutefois le long temps de calcul d’une
simulation. En effet, pour obtenir des estimations de dose ayant des incertitudes relativement
faibles, il est nécessaire de simuler un grand nombre de particules primaires, selon l’application
et l’incertitude désirée. Les calculs en eux-mêmes sont relativement simples à faire, mais leur
38
nombre fait en sorte qu’un ordinateur très performant mettra un temps élevé effectué un calcul
de dose.
Cependant, il est à noter que les simulations Monte Carlo peuvent être parallélisées, c’est-àdire que les calculs peuvent être réalisés de manière simultanée sur différents processeurs [95].
Il s’agit donc d’une utilisation idéale des GPU : plusieurs calculs simples, indépendants les uns
des autres et relativement semblables doivent être réalisés. Cela fait en sorte que des calculs
de dosimétrie pourraient être réalisés sur un ordinateur personnel muni d’une carte graphique
dédié au calcul. Cette association a semblé assez prometteuse pour inciter la création, au sein
du GRPM du CHU de Québec, d’un outil dosimétrique sur GPU : GPU Monte Carlo Dose
(GPUMCD). Avant tout chose, il est important de comprendre ce qu’est un GPU et comment
celui-ci fonctionne, d’un point de vue matériel et logiciel.
3.2
Qu’est-ce qu’un processeur graphique ?
Un processeur graphique est généralement nommé GPU en raison de l’acronyme anglophone
venant de Graphics Processing Unit. Il s’agit d’un type de processeur opérant à une fréquence
inférieure comparativement à un processeur central ou CPU (pour Central Processing Unit),
mais qui est optimisé pour l’exécution de tâches parallèles, comme l’affichage. Depuis peu, son
utilisation a été démocratisée, permettant l’utilisation de cet outil hautement parallèle dans le
cadre de calculs et simulations quelconques, avec des résultats très intéressants pour l’avenir
du domaine.
3.2.1
Historique du développement des GPU
L’arrivée des ordinateurs a révolutionné la science et la recherche. Des gains énormes en terme
de vitesse de calcul ont été obtenus depuis l’apparition de ces appareils. Cependant, les scientifiques et ingénieurs ont toujours cherché et cherche encore à atteindre des nouveaux sommets
pour le nombre d’opérations à virgule flottante par seconde (FLOPS pour FLoating point Operations Per Second ), soit le nombre d’additions ou de multiplications de deux nombres réels
réalisables en une seconde. Le développement s’est d’abord fait par la recherche sur les CPU,
mais également sur le calcul en parallèle, qui consiste à réaliser le même calcul sur plus d’un
processeur en même temps. Ce principe étant simple, il s’est répandu dans toutes les sphères
de l’informatique et a conduit à la création de supercalculateurs.
Cependant, ce genre d’infrastructure représente des investissements financiers très importants
qui ne sont pas à la portée de tous. Certains chercheurs se sont donc intéressés à un autre
type de processeur permettant la réalisation de calculs en parallèle : les GPU. Ceux-ci servent
à la base pour l’affichage de l’image produite par l’ordinateur. Puisque les GPU n’étaient pas
dédiés à la réalisation de calculs, les API (Application Programming Interface) initialement
disponibles pouvaient sembler difficiles à utiliser par les programmeurs. Cependant, comme le
39
Figure 3.1: Évolution du nombre d’opérations à virgule flottante par seconde pour les GPU
et les CPU [96].
montre la figure 3.1, les GPU ont une croissance beaucoup plus intéressante de leur puissance
de calcul comparativement aux CPU.
Le tableau 3.1 présente les événements importants ayant mené à l’utilisation des GPU pour
le calcul haute performance. Il est certain que la compagnie NVIDIA a grandement contribué
à ce développement en raison de l’invention du langage de programmation CUDA et la vente
de cartes graphiques dédiées au calcul.
3.2.2
Description du fonctionnement matériel et logiciel des GPU
Il est toutefois important de garder en tête que les différences entre les GPU et les CPU font
qu’ils ne seront ni construits, ni exploités de la même manière. C’est d’ailleurs ces différences
qui donnent aux processeurs graphiques toute leur puissance de calcul et les possibilités de
parallélisation des codes développés.
Architecture d’une carte graphique
Le schéma d’une carte graphique est présenté à la figure 3.2. Chacun des cœurs (cores) est
regroupé en ensembles multiprocesseurs (multiprocessors). Ces ensembles peuvent tous accéder
à la mémoire principale de la carte graphique (device memory) alors que les registres (registers)
et la mémoire partagée (shared memory) sont différents pour chacun des multiprocesseurs.
Dans le cadre du projet, l’ensemble des calculs a été réalisé sur une GeForce GTX Titan. Une
photo de cette carte est présentée à la figure 3.3 alors que les caractéristiques importantes sont
mentionnées dans le tableau 3.2.
D’un point de vue physique, le lien entre la carte graphique et le processeur d’un ordinateur
se fait à l’aide du bus PCI (pour Peripheral Component Interconnect bus) comme le montre
40
Nom de l’événement
Arrivée de la
GeForce 256 de
NVIDIA [97]
Lancement de
DirectX 9.0c et
OpenGL 2.0 [98] [99]
Arrivée de la série
GeForce8 de
NVIDIA [100]
Lancement de
Compute Unified
Device Architecture
ou CUDA [101]
Poursuite de
l’innovation [102]
Description sommaire
Bien que de nombreuses pièces d’électronique permettant d’optimiser l’affichage
aient vu le jour auparavant, la carte de
NVIDIA est considéré comme le premier
GPU puisqu’il ne dépend pas du CPU
pour produire la forme des pixels.
Grâce à ces API, il est devenu possible
de programmer le shading (nuance de lumière) au sein d’un voxel, par exemple en
donnant un effet de transparent.
Dans cette série de cartes graphiques,
NVIDIA propose une nouvelle architecture des GPU (Tesla) où les processeurs
consacrés au shading sont plus simple,
permettant une exécution plus flexible et
rapides des tâches.
Il s’agit d’un API développé dans le
but de simplifier l’exécution de commandes sur les GPU afin de les utiliser
dans des programmes pouvant être parallélisés. CUDA ouvre véritablement la
porte à l’utilisation des processeurs graphiques pour le calcul, nommé également
GPGPU (General Purpose GPU ).
Le GPGPU prend sa place dans le monde
de la programmation et s’impose de plus
en plus comme un domaine de recherche
important. Des développements sur les
cartes les rendent encore plus performantes et CUDA organise le passage du
C au C++.
Date de l’événement
Octobre 1999
Août et septembre 2004
Novembre 2006
Novembre 2006
2006 - ...
Table 3.1: Événements importants pour l’utilisation des processeurs graphiques dans les calculs de haute performance.
Figure 3.2: Schématisation de l’architecture d’un GPU [103].
Figure 3.3: Carte graphique GeForce GTX Titan de NVIDIA [104].
41
Caractéristique
Valeur
Cœurs CUDA
2688
Fréquence « stimulée » (MHz)
876
Taux de remplissage des textures
(milliards/seconde)
187.5
Fréquence de la mémoire (Gbps)
6.0
Mémoire standard (Mo)
6144
Interface mémoire
GDDR5
Bande passante de la mémoire
(Go/seconde)
288.4
Bus supporté
PCI Express 3.0
Connecteurs disponibles pour
l’affichage
Dual Link DVI-I, Dual Link DVI-D,
HDMI et DisplayPort
Table 3.2: Caractéristiques importantes de la carte graphique GeForce GTX Titan de
NVIDIA [105].
Figure 3.4: Schématisation du lien entre les unités CPU et GPU dans un ordinateur personnel [103].
la figure 3.4. Les conséquences sur l’utilisation des GPU sont importantes : il est impossible
pour l’un ou l’autre des processeurs d’accéder à la mémoire de l’autre partie. En effet, il est
possible de copier des informations d’une mémoire à l’autre, mais il n’est par exemple pas
possible pour le CPU de lire directement les informations présentes sur la mémoire du GPU.
Cette réalité vient imposer des contraintes importantes sur la programmation sur GPU. En
effet, le langage utilisé devra non seulement être en mesure d’exécuter des calculs sur les
cœurs du GPU, mais également permettre de copier les paramètres propres à la simulation de
la mémoire CPU vers la mémoire GPU et de rapatrier les résultats obtenus sur la mémoire de
l’ordinateur.
42
Type de mémoire
Terme CUDA
Terme francisé
Global memory
Mémoire
globale
Constant
memory
Mémoire
constante
Local memory
Mémoire locale
Texture
memory
Mémoire de
texture
Shared memory
Mémoire
partagée
Register
Registre
Courte description
Mémoire commune à tous les processus,
où les informations peuvent être lues et
écrites avec un bon délai pendant lequel
les autres processus se poursuivent.
Mémoire commune à tous les processus,
disponible pour lecture et ayant une
dimension limitée à 64 Ko.
Mémoire de lecture et d’écriture pour le
processus, très difficile à utiliser
efficacement.
Mémoire de lecture cachée, permettant
une lecture rapide par l’ensemble des
processus. Idéalement, à utiliser avec
des lectures en coalescence.
Mémoire de lecture et d’écriture plus
rapides que la mémoire texturée, mais
qui est limitée en taille et qui affecte
l’occupation possible du bloc.
Mémoire de lecture et d’écriture la plus
rapide, mais qui limite l’efficacité du
processus.
Attribué pour ?
Tous les processus
Tous les processus
Un processus
Tous les processus
Un bloc
Un processus
Table 3.3: Types de mémoire disponible sur une carte graphique [106].
Programmation sur une carte graphique
Comme mentionné à la section 3.2.1, le langage de programmation CUDA [106–108] permet
d’utiliser les cœurs d’une carte graphique pour la programmation. Il s’agit essentiellement
d’une extension du langage C permettant d’exécuter des instructions sur une carte graphique.
Cela facilite l’exécution de deux actions bien distinctes :
— Transférer des informations entre le CPU et le GPU ;
— Exécuter parallèlement une même fonction (kernel).
Au début et à la fin d’un programme, l’utilisateur souhaite soumettre des paramètres et retirer
les résultats obtenus lors de l’exécution. Le principe reste le même pour un code sur GPU, à la
différence qu’un transfert de mémoire est nécessaire entre le GPU et le CPU. Une partie des
commandes de CUDA permettra donc d’allouer de la mémoire et de copier les informations
d’un endroit à l’autre. Pour ce qui est de la mémoire, il existe différents types disponibles pour
répondre aux besoins de l’utilisateur, celles-ci sont présentées au tableau 3.3.
Pour ce qui est de l’exécution du code lui-même, le compilateur CUDA pourra transformer du
code écrit en C en code pouvant être interprété par le matériel graphique. De cette manière,
il devient possible de profiter des cœurs présents sur le GPU par l’écriture de différentes fonctions. Tout d’abord, une fonction global consiste en des instructions qui seront transformées
en langage machine pour le GPU, mais à partir d’instructions exécutées sur le CPU, comparativement aux fonctions device qui elles aussi s’exécutent sur GPU, mais qui seront également
générées par des instructions exécutées sur le GPU.
Pour le calcul en parallèle, CUDA possède un autre type de fonction : le kernel. Il s’agit d’une
fonction (pouvant être global ou device) qui sera exécutée en parallèle sur une grille de k
43
Figure 3.5: Structure logicielle simplifiée d’une carte graphique [109].
blocs contenant chacun m processus 1 . La figure 3.5 présente la structure logicielle de la carte
graphique, en démontrant comment non seulement les processus et les blocs sont composés,
mais également comment ceux-ci peuvent accéder aux différents types de mémoire.
Un seul kernel peut être lancé à la fois, et sera exécuté sur un certain nombre de blocs de
processus. Pour faire le lien avec l’architecture du GPU, un bloc sera toujours contenu à
l’intérieur d’un seul multiprocesseur, bien que plusieurs blocs puissent être exécutés avec le
même multiprocesseur. Cela s’explique par le fait que les processus d’un même bloc partageront
une partie de leur mémoire, soit la mémoire partagée et les registres. Ceux-ci doivent donc
s’exécuter sur la même section physique de la carte. C’est d’ailleurs par ces deux types de
mémoire que les processus pourront collaborer entre eux, chose qui est impossible pour les
processus de deux blocs différents [106].
Une autre différence présente dans CUDA est la terminologie : des appellations différentes
sont utilisées pour les lignes de code devant être transcrites en instructions pour le GPU
comparativement aux noms normalement utilisé en C pour les instructions destinées au CPU.
Toutefois, cela a très peu d’influence sur la capacité d’un utilisateur maîtrisant le C à écrire
des programmes qui pourront être compilés grâce à CUDA.
3.2.3
Avantages et inconvénients de l’utilisation des GPU
L’utilisation des GPU pour le calcul entraîne essentiellement un avantage : la rapidité des calculs parallélisables. L’ensemble des cœurs présents sur une carte graphique permet d’atteindre
1. Dans la littérature, il est plutôt question d’une grid de k blocks contenant chacun m threads. Les termes
« francisés » seront toutefois utilisés tout au long du texte.
44
des puissances de calcul très intéressantes pour une foule d’applications [108]. Cependant, un
certain nombre d’inconvénients sont également associés à la programmation sur GPU :
— le transfert de données entre le CPU et le GPU est lent ;
— le code exécuté se doit d’être hautement parallélisable pour en retirer un véritable gain ;
— les processus procèdent à la lecture de la mémoire par groupe de 16, cela fait donc que
la lecture de la mémoire d’un processus paralyse tous les autres, il faut donc éviter les
programmes où une fonction avec plusieurs embranchements (utilisation de if - else if else) ;
— la mémoire présente sur la carte graphique est limitée, pouvant même être insuffisante
dans certains cas ;
— l’écriture simultanée lors du calcul de résultats non déterministes, phénomène qui est
nommé situation de compétition (race condition en anglais).
Toutefois, comme cela est mentionné à la section 3.1.2, les calculs Monte Carlo peuvent être
parallélisés. Et malgré que beaucoup des inconvénients évoqués s’appliquent directement à ce
type de simulation, l’exécution parallèle de millions d’événements vient grandement compenser
les retards provoqués par la structure du code. C’est donc pour cette raison que le code de
dosimétrie dans le cadre des traitements de TRRP a été conçu pour une exécution sur GPU.
3.3
Création d’un outil de calcul de dose pour les traitements
de TRRP
L’utilisation de processeurs graphiques semble donc appropriée pour les calculs Monte Carlo
nécessaires pour la dosimétrie des patients en TRRP. Toutefois, ce n’est pas la première fois
qu’une telle avenue est envisagée. En effet, un code Monte Carlo sur GPU est développé
depuis 2010 dans le GRPM pour différentes applications dosimétriques en physique médicale
(section 3.3.1). Le code développé pour la TRRP est donc basé sur les travaux déjà réalisés
en introduisant les particularités de ce type de traitement pour calculer la dose reçue par le
patient (section 3.3.2).
3.3.1
Création et développement de GPU Monte Carlo dose (GPUMCD)
Le code GPU Monte Carlo dose, ou plus simplement GPUMCD a été présenté à l’International
Conference on the Use of Computers in Radiation Therapy (ou ICCR) [110, 111]. À ce moment,
l’idée était surtout de positionner le code comme une réelle alternative aux codes Monte Carlo
exécutés sur CPU. En utilisant CUDA et une carte NVIDIA GTX 280, les auteurs ont été en
mesure d’obtenir une accélération de 154 fois sur GPU, par rapport à un code DPM considérant
uniquement les photons et exécuté sur un cœur d’un processeur Intel Q6600, pour le parcours
45
d’un faisceau monoénergétique de photons de 15 MeV dans un milieu hétérogène. Rapidement
après cela, des travaux sur la curiethérapie LDR [112], l’utilisation d’un Linac-IRM [113–115]
et sur la curiethérapie HDR [116, 117] ont permis de développer GPUMCD comme un outil
de calcul important dans différents domaines de la physique médicale.
Un peu plus récemment, un autre projet de maîtrise au sein du GRPM a permis de poursuivre
les travaux entrepris sur GPUMCD, plus particulièrement sur la branche de curiethérapie
LDR rebaptisée bGPUMCD [77, 118]. Parmi les modifications réalisées, l’implémentation de
l’effet Rayleigh et les modifications de l’effet Compton, du tracé de rayon et des fichiers de
sections efficaces ont permis d’obtenir de meilleurs résultats, que ce soit pour la calibration
de source selon le formalisme du Task Group 43 de l’American Association of Physicists in
Medicine [119] ou pour l’utilisation dans des cas cliniques.
Une autre modification importante apportée dans bGPUMCD fut l’utilisation de ROOT [120]
pour l’enregistrement des images TDM du patient préalablement à l’exécution de la simulation et la visualisation des résultats obtenus. Il s’agit d’un programme orienté objet, qui a été
développé par le CERN afin de faire l’analyse de données dans le cadre d’expériences en physique des particules. Il permet la manipulation simple d’histogrammes pouvant tout aussi bien
contenir, dans le cas de bGPUMCD, la dose déposée ou les densités électroniques contenues
dans une image TDM.
Cependant, les images obtenues avec les appareils diagnostiques sont généralement sous format DICOM (signifiant Digital Imaging and Communications in Medicine). Pour obtenir des
histogrammes ROOT à partir de ces images, le langage de programmation Python [121] est
fort utile puisqu’il possède des modules pour la manipulation de divers formats de fichier.
L’annexe B présente d’ailleurs les codes utilisés dans le cadre du projet pour transformer
les images DICOM en histogrammes ROOT. De manière tout à fait similaire, ROOT, utilisé
conjointement avec Python, rend la visualisation des résultats beaucoup plus simple et conviviale. L’annexe C contient les différents programmes permettant de voir la dose déposée chez
le patient.
3.3.2
Adaptations de GPUMCD pour les traitements de TRRP
Bien que le code GPUMCD ait connu plusieurs évolutions au fil des ans, aucune de celles-ci
n’était orientée vers l’utilisation pour des traitements de TRRP. Cela implique donc que certaines modifications ont été nécessaires afin de rendre le code utilisable pour cette technique.
Cependant, il n’était pas nécessaire de faire une refonte majeure de GPUMCD. En effet, le
déroulement général de la simulation ne change pas par rapport à un traitement de radiothérapie ou de curiethérapie. Une simulation Monte Carlo consiste principalement au transport
de particules à travers la matière, ce sont les conditions dans lesquelles ce transport aura lieu
qui diffèrent.
46
Figure 3.6: Géométrie des sources a) SelectSeed de Nucletron [122], b) OncoSeed 6711 de
Amersham [123] et c) IsoStar de Imagyn [124] (longueurs respectives de 4.5 mm, 4.55 mm et
4.5 mm).
Parmi les branches disponibles de GPUMCD, bGPUMCD était celle ayant le plus de ressemblances avec la TRRP. Puisque ce code calcule la dose pour les traitements de curiethérapie
LDR, plusieurs sources scellées se retrouvent dans le patient et émettent des photons de basse
énergie. Cela est semblable à la thérapie radionucléique, mais des modifications sont nécessaires
pour décrire cette technique de traitement.
Utilisation de sources non scellées
Comme décrit à la section 1.4.2, une injection intraveineuse permet au 177Lu-octréotate d’entrer
dans le patient et de se lier aux récepteurs de la somatostatine des tumeurs neuroendocrines
pour irradier préférentiellement ces tumeurs. L’ensemble de la radiation ne provient donc
pas d’un volume fini situé à un endroit précis. Il s’agit là d’une grande différence avec la
radiothérapie externe et la curiethérapie HDR, où la personne procédant au traitement a le
contrôle sur le moment et la durée de l’exposition à la radiation. Pour ce qui est de l’insertion
d’implants permanents en curiethérapie LDR, il est possible de retrouver un comportement
semblable à la TRRP. Cependant, la radiation est confinée dans les sources insérées chez le
patient, permettant de dénombrer les sites d’émission.
En effet, l’ensemble de l’élément radioactif d’un implant est contenu dans une capsule scellée,
ce qui empêche une dispersion des radio-isotopes un peu partout dans le patient. Dans le code
bGPUMCD, une partie des sources disponibles ont été modélisées afin de prendre en compte
les géométries parfois complexes des implants, celles-ci étant présentées à la figure 3.6. La
présence d’encapsulation et la répartition de l’activité ont comme principal effet d’offrir une
distribution non isotrope de la dose. Cela représente un grand contraste avec la TRRP où le
produit de la désintégration sera directement émis dans le patient, sans avoir interagi avec une
capsule métallique. Un nouveau modèle est donc nécessaire afin de lancer les particules β − et
les photons γ le plus fidèlement possible au traitement lui-même.
Pour ce faire, une nouvelle « source » a été créée, nommée Lutetium177. Celle-ci hérite ses
47
attributs des classes génériques utilisées pour la création de source dans bGPUMCD. La
particularité de cette « source » est qu’aucune dimension physique n’y est associée. Cela n’est
pas nécessaire puisque l’atome de lutétium se retrouve directement dans le patient et non dans
une enveloppe ayant un volume précis et faite d’un matériau étranger aux tissus humains.
Également, aucune position n’est attitrée à la source, permettant de créer des particules β −
et des photons γ partout dans le milieu de la simulation.
Informations provenant de l’imagerie TEM
Afin de quantifier l’activité dans le patient lors de la séance d’imagerie, l’imagerie TEM est
utilisée (voir la section 2.3). Donc, il faut que le code soit en mesure de lire une image TEM et
d’en retirer les informations spatiale et quantitative des désintégrations enregistrées lors de la
séance d’imagerie. Tout comme les images TDM, les images TEM obtenues sont sous format
DICOM. Il est donc possible de les convertir en histogrammes ROOT (voir la section 3.3.1 et
l’annexe B) afin d’être lu par le code. L’information recueillie peut ensuite être utilisée par
la classe de source Lutetium177 pour connaître la proportion de désintégrations ayant eu lieu
dans chaque voxel de l’image TDM.
Génération de particules β− et de photons γ
Lors d’une simulation réalisée sur bGPUMCD, une technique relativement répandue en Monte
Carlo est utilisée afin de simplifier la création des photons de la simulation : l’utilisation d’un
espace de phase (nommé phase space en anglais). Cela consiste à diviser la simulation en deux
étapes. Tout d’abord, une source est positionnée dans un milieu homogène afin de simuler
la désintégration des radio-isotopes présents dans celle-ci. Les photons ainsi produits seront
absorbés et diffusés en fonction des sections efficaces des différents matériaux entrant dans la
composition de la capsule. Comme il s’agit généralement de métaux (titane, iodure et chlorure
d’argent (AgI et AgCl) pour la SelectSeed [125]), le nombre d’interactions est élevé, pouvant
même aller jusqu’à la création de fluorescence. L’idée consiste alors à enregistrer les propriétés
de l’ensemble des photons quittant la capsule :
— Position, par rapport à la source ;
— Direction de propagation ;
— Énergie.
Il est possible d’enregistrer le tout dans un fichier en arbre de ROOT (classe TTree). Il s’agit
d’un type de fichier où il est possible d’inscrire plusieurs ensembles de paramètres, chacun
ayant une identification propre et où la valeur des paramètres peut varier. Les propriétés de
tous les photons quittant la capsule sont enregistrées, créant ainsi l’espace de phase pour
la source sélectionnée. La deuxième partie de la simulation consiste en l’utilisation de ces
informations pour générer le rayonnement dans le patient, en fonction de la position des
48
sources. Un photon est choisi au hasard parmi ceux présents dans l’espace de phase et est
simulé sans avoir à considérer les interactions dans la capsule.
Cette méthode présente certains inconvénients. Tout d’abord, cela nécessite d’avoir un autre
code, extérieur à celui servant au calcul de la dose, pour réaliser la simulation de la désintégration de l’élément radioactif. Ensuite, cela oblige la lecture dans un fichier extérieur à la
simulation du calcul de dose, action pouvant être particulièrement exigeante pour le temps
de calcul. Dans une moindre mesure, il est également possible de ne pas créer un espace de
phase suffisamment grand et créer une corrélation statistique entre les photons, causant une
augmentation de l’incertitude des résultats. Malgré ces possibles inconvénients, l’utilisation
d’un espace de phase est très répandue en curiethérapie LDR étant donné le grand avantage
que représente la diminution du temps de calcul pour l’ensemble des simulations.
Comme il est possible de le constater, un espace de phase peut être utilisé peu importe la
situation. Cependant, il n’est pas toujours avantageux d’y avoir recours. Cela est le cas pour
la TRRP. Les atomes radioactifs se retrouvent directement dans le patient, sans capsule ou
autre milieu pour le contenir. De plus, la production de particules β − et de photons γ se fait
de manière isotrope et les probabilités de création sont connus dans les deux cas. En ajoutant
à cela que l’image TEM fournit l’ensemble de l’information spatiale nécessaire pour le départ
des particules et des photons, il est possible de constater que l’ensemble des caractéristiques
nécessaires peuvent être paramétrées :
— Type du produit de désintégration (particule β − ou photon γ) ;
— Position de départ ;
— Direction de propagation ;
— Énergie.
Avec ces modifications, une nouvelle branche de GPUMCD a été créée, permettant le calcul
de dose d’un tout nouveau type de traitement. Le nom retenu fut Internal Radiotherapy
GPUMCD ou plus simplement irtGPUMCD. Bien que le code soit orienté vers la TRRP, il
est possible de constater que la dosimétrie de tout type de thérapie radionucléique pourrait
être faite, à condition de bien modéliser le radio-isotope utilisé.
Avec irtGPUMCD et les images TEM/TDM, tous les éléments sont donc en place pour établir
la dosimétrie d’un patient ayant reçu une injection de
177
Lu-octréotate. Le chapitre 4 trai-
tera plus spécifiquement du calcul de la dose, en considérant tout d’abord les deux types de
rayonnement possibles et leur manière propre de déposer la dose dans le patient.
49
Chapitre 4
Évaluation de la dose absorbée lors
d’un traitement en TRRP
Les modifications imposées à bGPUMCD pour construire irtGPUMCD ont permis d’obtenir
un code GPU pouvant utiliser les informations provenant de l’imagerie TEM/TDM afin de
simuler le passage des particules β − et les photons γ dans la géométrie de simulation correspondant à un patient donné. Cependant, cette capacité à établir les conditions initiales du
traitement n’est pas suffisante pour l’objectif du projet. Le code devra également transporter
et faire interagir les particules et les photons créés en plus de produire les résultats une fois la
simulation terminée.
Dans ce chapitre, le processus menant à l’évaluation de la dose déposée sera analysé en profondeur. La première étape consiste à bien paramétrer les caractéristiques de départ des particules
et des photons produits par la désintégration du
177
Lu (section 4.1). Par la suite, il sera im-
portant de bien considérer les différences entre les deux rayonnements, tant pour le type de
produit créé que pour l’interaction avec la matière et du dépôt de l’énergie au cours de la simulation (sections 4.2 et 4.3). Toutes ces informations permettront d’exécuter une simulation
dosimétrique pour une séance d’imagerie (section 4.4) et d’ainsi connaître le taux de dose dans
le patient à ce moment précis. Une courbe de régression biexponentielle du taux de dose en
fonction du temps sera ensuite utilisée (section 4.5) pour l’évaluation de la dose déposée lors
d’un cycle de traitement. Le calcul consistera essentiellement en l’intégration temporelle de la
courbe du taux de dose obtenue (section 4.6).
4.1
Paramétrage des caractéristiques de départ
Tel que mentionné à la section 3.3.2, certaines informations sur les particules β − et les photons
γ sont nécessaires pour les calculs Monte Carlo :
— type du produit de désintégration (particule β − ou photon γ) ;
51
— position de départ ;
— direction de propagation ;
— énergie.
Pour ces éléments, il n’y a que l’énergie qui dépend réellement du type de désintégration
subie par le
Lu. Les autres caractéristiques peuvent être paramétrées en fonction de ce
177
qui est connu de la chaîne de désintégration du radio-isotope (section 4.1.1), de l’information
présente dans les images TEM (section 4.1.2) ou bien encore de la distribution des produits
de la désintégration (section 4.1.3).
4.1.1
Paramétrage de la nature du produit de désintégration
Du point de vue de la physique des particules, la désintégration du
177
Lu est bien connue [45].
Le noyau de lutétium émettra toujours une particule β − pour devenir un noyau de hafnium-177
(177Hf) selon l’équation 4.1 :
Lu → 177Hf + β − + ν̄e + Q
(4.1)
177
où ν̄e l’antineutrino et Q l’énergie cinétique de la particule β − . L’antineutrino n’est pas considéré dans les calculs du dépôt de dose puisqu’il n’intéragit pas avec la matière [126].
Cependant, différents états d’excitation sont possibles pour le noyau de
177
Hf produit par la
désintégration. Cela est illustré à la figure 1.8 : le noyau peut occuper trois états excités ou
encore un état stable. Cela aura comme conséquence d’entraîner la désexcitation du 177Hf dans
un intervalle de temps très court (au maximum 0.66 ns) par l’émission d’un rayonnement γ
ou bien par une conversion interne menant à l’émission d’un électron Auger.
Tout cela signifie donc que jusqu’à quatre particules différentes peuvent être émises lors d’une
seule désintégration. Dans le contexte d’une simulation Monte Carlo, l’intérêt plutôt de savoir
quelle est la probabilité que la particule simulée soit un photon ou une particule β − . Il faut
donc considérer la probabilité de chaque branche de l’arbre de désintégration (branching ratios)
pour arriver à ce résultat. Ces probabilités sont disponibles dans les travaux de Kondev [127].
Le tableau 1.2 indique les probabilités d’obtenir l’une ou l’autre des particules lors de la
désintégration d’un atome de
4.1.2
177
Lu.
Paramétrage de la position du produit de désintégration
L’imagerie TEM permet de quantifier l’activité présente dans le patient et donne également
des informations sur le lieu des désintégrations. Il devient donc possible d’utiliser cette connaissance pour déterminer les positions de départ des particules et des photons. La stratégie utilisée consiste à considérer que la proportion de comptes enregistrés dans un voxel de l’image
TEM indique la proportion de désintégrations ayant véritablement lieu à cette position dans
le patient. La simulation reproduira donc cette proportion dans les produits de désintégration
52
Figure 4.1: Représentation graphique du paramétrage de la position de départ des produits
de la désintégration du 177Lu.
simulés. La figure 4.1 illustre le principe de cette technique de paramétrage. Cela s’avère plus
simple du point de vue du logiciel, car aucune génération de nombre aléatoire n’est requise.
4.1.3
Paramétrage de la direction du produit de désintégration
Contrairement à une source de curiethérapie (voir la figure 3.6 pour des exemples de géométrie), le radiopharmaceutique n’est pas encapsulé de quelconque manière. Cela signifie donc
que les produits de la désintégration sont émis de manière isotrope autour du noyau. Ce type
de distribution peut être représenté à l’aide des équations 4.2 [128] :
φ = arccos(1 − 2c1 )
(4.2a)
θ = 2πc2
(4.2b)
où θ et φ sont respectivement la longitude et la colatitude d’un système de coordonnées
sphériques et c1 et c2 sont des nombres aléatoires uniformément tirés sur l’intervalle [0,1].
Avec ces angles, il devient par la suite possible d’attribuer un vecteur direction à chaque
particule ou photon au moment de le créer dans la simulation. Pour ce faire, les équations 4.3
sont utilisées [129] :
x = sin φ cos θ
(4.3a)
y = sin φ sin θ
(4.3b)
z = cos φ
(4.3c)
où x, y et z sont les composantes cartésiennes du vecteur direction. Comme la grandeur du
vecteur n’a pas d’importance, elle n’est simplement pas considérée.
Parmi les quatre propriétés nécessaires pour la création d’un produit de désintégration du
177
Lu, la plus complexe à gérer reste l’énergie de la particule ou du photon. Dans les deux cas,
non seulement la technique pour attribuer une valeur à ce paramètre sera très différente, mais
la gestion du dépôt de l’énergie dans les deux cas implique des interactions différentes avec la
53
Figure 4.2: Représentations simplifiées du a) dépôt local de l’énergie des particules β − et de
b) l’équilibre électronique pour les voxels dans le cadre d’un traitement de TRRP au 177Luoctréotate.
matière. Deux techniques de calcul différentes devront donc être utilisées afin de considérer la
double nature de la dose déposée chez un patient traité en TRRP (sections 4.2 et 4.3).
4.2
Dépôt de l’énergie provenant du rayonnement β −
Parmi les différentes versions de GPUMCD, certaines considèrent le parcours des électrons
dans la matière dans la simulation Monte Carlo (radiothérapie externe), alors que d’autres
ne considèrent pas le transport et assume un dépôt local de l’énergie des électrons générés
(bGPUMCD). Cela signifie qu’à chaque fois qu’un électron serait généré, par effet Compton
par exemple, l’énergie de celui-ci est comptabilisée comme énergie déposée dans le voxel et
aucune particule secondaire n’est créée. Ce type d’approximation peut bien s’appliquer à la
TRRP considérant la portée des électrons produits par le 177Lu dans les tissus humains. Comme
indiqué au tableau 1.1, cette portée est au maximum de 2.0 mm. Il se trouve toutefois que
la taille des voxels des images TEM utilisées pour positionner les particules simulées est de
4.8 × 4.8 × 4.8 mm3.
Il devient alors possible d’envisager le dépôt local de l’énergie des électrons produits par la
désintégration du
Lu [130]. Cela signifie que :
177
— l’ensemble de l’énergie est déposé dans le voxel de création de la particule (voir la figure 4.2 a)) ;
— la particule n’a pas à être transportée dans le milieu de simulation ;
— l’équilibre électronique pour les voxels est assumé, c’est-à-dire que les électrons qui
quittent un voxel sont compensés par d’autres électrons entrant dans celui-ci (voir la
figure 4.2 b)).
Pour réaliser le dépôt local d’énergie, il faut donc trouver le lien entre l’activité mesurée et
l’énergie déposée. Kondev [127] montre que l’énergie moyenne déposée par le rayonnement
54
β − des atomes de
177
Lu est de 0.1342 MeV/(Bq · s). Cette valeur est calculée en considérant
la moyenne pondérée, selon la probabilité d’émission, de l’énergie moyenne des particules β −
produites lors de la désintégration (voir le tableau 1.2 pour les données utilisées). Pour obtenir
le taux de dose dose dans un voxel (équation 4.4), il ne reste donc qu’à considérer la masse et
l’activité présente dans ce dernier :
E
×A
m
h
i
0.1342 MeV
Bq·s
5.7679 × 10−4 [J · g · mGy · s]
Bq
×
Ḋ(ti ) = g × V [cm3 ]
×A
1 [MeV · kg · Gy · h]
cm3
ρ cm3 × V [cm3 ]
A mGy
−5
Ḋ(ti ) = 7.7405 × 10 ×
ρ
h
Ḋ(ti ) =
(4.4a)
(4.4b)
(4.4c)
où A, ρ et V représentent respectivement l’activité, la densité et le volume d’un voxel.
Ce calcul se réalise simplement à l’aide de la carte d’activité et la carte de densité du patient
lors d’une séance d’imagerie précise. Le tout peut même être réalisé directement au sein de
l’histogramme ROOT, en utilisant quelques fonctions Python pour lire les histogrammes de
densité et d’activité et enregistrer le résultat de la multiplication dans un nouvel histogramme.
Il est également possible de constater que cette technique déterministe sera plus rapide qu’une
simulation Monte Carlo. De plus, l’utilisation du matériel graphique pour ce calcul n’est pas
nécessairement efficace puisqu’elle impliquerait le transfert de résultats entre le GPU et le
CPU. Considérant que cette tâche prend moins de dix secondes sur CPU, il n’est pas clair
qu’un gain de temps serait observé, malgré le caractère parallélisable de la tâche.
4.3
4.3.1
Dépôt de l’énergie provenant du rayonnement γ
Description du rayonnement engendré par la désintégration du
177Lu
Les photons γ émis lors de la désintégration du
niveaux d’excitation du noyau de
177
177
Lu ont une énergie précise en fonction des
Hf. Dire que les photons proviennent du lutétium est en
fait un abus de langage s’expliquant par le fait que la désexcitation survient rapidement (avec
des demi-vies de l’ordre de la nanoseconde) après la désintégration β − du
Lu illustrée à la
177
figure 1.8.
Parmi les énergies possibles (voir le tableau 1.2), il faut plus particulièrement noter les photons
à 113 keV et 208 keV, ayant des probabilités de production totale de 6.17 % et 10.36 %
respectivement.
55
Figure 4.3: Représentation simplifiée de l’effet photoélectrique [131].
4.3.2
Principales interactions entre les photons γ et la matière
Considérant l’énergie des photons émis par la désintégration du
177
Lu, ceux-ci peuvent in-
teragir de trois manières différentes avec la matière : par l’effet photoélectrique, la diffusion
Compton ou encore la diffusion Rayleigh. Ces interactions ont été décrites et étudiées par de
nombreux physiciens, et des ouvrages de référence contiennent davantage de détails sur chacun
des phénomènes décrits [126].
Effet photoélectrique
L’effet photoélectrique se produit lorsqu’un photon ayant une énergie hν frappe un électron
lié à un atome par une énergie de liaison Eb et qui sera éjecté de ce dernier avec une énergie
cinétique T en absorbant complètement le photon incident. Le tout est présenté schématiquement à la figure 4.3. Cet effet est dominant dans les milieux ayant un numéro atomique élevé
et avec des photons de basse énergie.
Effet Compton
Dans le cas où un électron faiblement lié est percuté par un photon, il est impossible pour le
photon d’être complètement absorbé par l’électron. Ce dernier va donc transférer une partie
de son énergie cinétique à l’électron et poursuivre son chemin en déviant de sa trajectoire. La
figure 4.4 illustre cette situation. Pour des milieux de faible numéro atomique, l’effet Compton
est l’interaction photon-matière dominante sur une grande plage d’énergie, allant approximativement de 20 keV à 30 MeV.
56
Figure 4.4: Représentation simplifiée de l’effet Compton [132].
Figure 4.5: Représentation simplifiée de la diffusion Rayleigh [133].
Diffusion Rayleigh
La diffusion Rayleigh, ou cohérente comme il est possible de le voir à la figure 4.5, consiste
essentiellement en la mise en oscillation d’un électron par un photon incident. L’électron
oscillant émet ensuite un photon de la même énergie, mais dans une direction différente de
celle du photon incident. Le résultat net de cette interaction est la diffusion à des angles peu
élevés sans dépôt d’énergie. Cela dit, la diffusion Rayleigh doit être considérée étant donné sa
section efficace élevée à des énergies inférieurs à 100 keV pour des éléments ayant un faible
numéro atomique (carbone, oxygène, ...) et qui composent généralement les tissus humains.
57
4.3.3
Réalisation de calculs Monte Carlo pour le dépôt de la dose des
photons γ
Le code bGPUMCD simule des photons par calculs Monte Carlo à l’aide de l’algorithme de
Woodcock [134]. Brièvement, cette technique consiste à considérer une longueur de parcours
aléatoire l pour chaque photon en utilisant µmax (E), la valeur la plus élevée du coefficient
d’atténuation de tous les voxels de la géométrie. l est calculé à l’aide de l’équation 4.5 :
l=−
ln ζ
µmax (E)
(4.5)
où ζ un nombre aléatoire entre 0 et 1 et E l’énergie du photon transporté.
Arrivé au bout du parcours, le choix entre l’une des trois interactions présentées à la section 4.3.2 ou une interaction fictive est implémenté. Cette dernière est une absence d’interaction, c’est-à-dire que le photon conserve ses attributs. Cela est nécessaire pour pallier aux
différences entre les sections efficaces du voxel où le calcul a lieu et du voxel ayant un coefficient d’atténuation de µmax (E). Le choix réalisé grâce à un nombre aléatoire entraîne la
modification des attributs du photon et le dépôt local d’énergie en fonction de la situation
sélectionnée.
Pour le dépôt de l’énergie, bGPUMCD utilise l’estimateur de parcours linéaire afin de réduire
le nombre de photons nécessaires pour obtenir des résultats avec une incertitude acceptable.
Cette technique de réduction de variance calcule la distance parcourue par le photon dvoxel
dans chaque voxel traversé au cours d’un parcours l pour déterminer l’énergie par unité de
masse déposée LT E à l’aide de l’équation 4.6 :
LT E =
où
µen
ρ
E×
µen
ρ
× dvoxel
V
(4.6)
est le coefficient d’atténuation massique et V le volume du voxel.
Ces processus sont répétés tant que le photon possède une énergie supérieure au seuil imposé
par l’utilisateur et qu’il se situe dans la géométrie de simulation. Lors que ce n’est plus le cas,
l’énergie du photon est déposée dans le dernier voxel occupé par celui-ci. Davantage de détails
sur le calcul de la dose et le transport des photons sont disponibles [77], mais dépasse le cadre
du présent projet de recherche.
Un critère important à considérer lors de la réalisation de la simulation Monte Carlo est le
nombre de particules à simuler. Dans le cadre de la TRRP, l’avantage à ce niveau consiste
au fait que l’activité dans le patient est connue. En se basant sur le tableau ??, il est donc
possible de connaître le nombre de photons émis pour une séance d’imagerie TEM/TDM. Il
est donc possible d’établir un facteur de conversion entre l’activité d’un voxel A et le nombre
58
de particules à simuler nphotons (équation 4.7) :
photon/s
Bq
= 0.1716
×A
× V [cm3 ]
Bq
cm3
nphotons
nphotons = 0.1716 × A × V [photon/s]
(4.7a)
(4.7b)
En dernier lieu, une fois que l’ensemble des photons ont été simulés, les résultats obtenus grâce
à l’estimateur de parcours linéaire est en eV/(g · s), une conversion d’unités (équation 4.8)
permet d’exprimer le taux de dose lors d’une séance d’imagerie TEM/TDM dans les mêmes
unités que le résultat de l’équation 4.8 :
eV
1.6022 × 10−19 [J] × 1000[g] × 3600[s] × 1000[mGy]
Ḋ(ti ) = LT E
×
g·s
1[eV] × 1[kg] × 1[h] × 1[Gy]
mGy
−10
Ḋ(ti ) = 5.7678 × 10
× LT E
h
4.4
(4.8a)
(4.8b)
Évaluation du taux de dose pour une séance d’imagerie
Le code irtGPUMCD peut donc gérer les deux types de rayonnement émis par le
Lu-
177
octréotate et obtenir l’énergie déposée dans chacun des voxels de la géométrie de simulation,
et ce pour chacune des séances d’imagerie. Cependant, ce que l’on souhaite obtenir en fin
de compte avec le code est le taux de dose déposée dans le patient au moment de l’imagerie
TEM/TDM.
Pour y arriver, une chaîne de calculs est réalisée pour utiliser les images TEM/TDM et arriver
au taux de dose (section 4.4.1). Une fois ces résultats obtenus, différents outils peuvent être
utilisés pour le traitement et l’analyse des données obtenues (section 4.4.2) et ainsi pouvoir
évaluer la dose déposée dans un organe spécifique au cours d’un cycle de traitement.
4.4.1
Description de la chaîne de calculs du code irtGPUMCD
À partir des images recalées et converties (voir la section 2.4), il devient possible de réaliser
le calcul du taux de dose pour une séance d’imagerie par l’exécution de irtGPUMCD. La
figure 4.6 présente le schéma global de ce qui est réalisé pour une simulation donnée.
L’exécution du code peut être divisée en quatre étapes importantes. Une personne intéressée
à plus de détails pourra se rapporter au code lui-même (voir annexe C).
1. Envoi de la commande : en spécifiant quelques informations de base dans un fichier
d’arguments (*.arg), il est possible de lancer une simulation pour une séance d’imagerie.
Les informations à fournir sont les fichiers d’entrée (imagerie TEM/TDM recalée) et de
sortie (taux de dose) ainsi que le nombre de produits de désintégration à simuler.
59
2. Exécution de la simulation Monte Carlo : à partir des données importées le cadre
de la simulation est créé et transféré sur le GPU. Un kernel est ensuite exécuté pour
permettre le transport des photons. Le nombre d’événements à simuler est divisé en
différentes exécutions du kernel en fonction de la place disponible sur la mémoire de la
carte graphique.
3. Calcul du taux de dose du rayonnement β − : une fois la simulation Monte Carlo
terminée, il est possible d’utiliser l’histogramme de densité créé, conjointement à l’histogramme d’activité, pour obtenir le taux de dose provenant des électrons produits par
le
177
Lu conformément à l’équation 4.4.
4. Traitement des résultats de la simulation : une fois les deux histogrammes distincts
obtenus, il est possible de les combiner pour obtenir le taux de dose total lors d’une séance
d’imagerie ou encore d’analyser les résultats séparément.
60
61
Figure 4.6: Schématisation simplifiée de l’exécution du code irtGPUMCD lors du calcul d’une distribution du taux de dose chez un
patient lors d’un cycle de 177Lu-octréotate.
4.4.2
Outils pour l’analyse des résultats obtenus par irtGPUMCD
Une fois cette distribution obtenue, il faut observer les résultats et pouvoir les analyser. Pour
ce faire, deux outils ont principalement été utilisés dans le cadre du projet de recherche :
ROOT et Python qui ont déjà été abordés (voir la section 3.3.1). Avec ces deux outils, il est
possible de visualiser les résultats, produire des graphiques et sélectionner certaines données
numériques pour étudier l’évolution du taux de dose en fonction des séances d’imagerie (voir
l’annexe C. Cela s’avère d’ailleurs essentiel pour le calcul de la dose déposée chez le patient.
4.5
Régression biexponentielle du taux de dose en fonction du
temps
Avec irtGPUMCD, il est possible d’obtenir le taux de dose déposé dans le patient lors d’une
séance d’imagerie. Cependant, les valeurs calculées ne resteront pas constantes au fur et à
mesure que le temps s’écoule. Non seulement la décroissance du
177
Lu fera diminuer l’activité
chez le patient, mais le corps veille également à l’élimination biologique du composé. Si la
demi-vie physique est très bien connue (t1/2 ≈ 161.04 h), la demi-vie biologique est beaucoup
plus variable d’un patient à l’autre, et même d’un site de captation à l’autre.
Afin de modéliser cette variation, un modèle mathématique biexponentiel a été utilisé au cours
du projet pour obtenir une régression du taux de dose en fonction du temps (section 4.5.1). La
régression est utilisée sur certains volumes d’intérêt choisis à partir des images TEM/TDM, les
résultats des simulations permettant d’obtenir le taux de dose lors de chaque séance d’imagerie.
La procédure utilisée pour le calcul de cette régression (section 4.5.2) se veut la plus reproductible possible, malgré le fait que les données peuvent parfois présenter certaines incohérences,
comme des données ne respectant pas la forme attendue du graphique.
4.5.1
Description du modèle mathématique utilisé
L’équation 4.9 présente le modèle biexponentiel utilisé :
− t×ln 2
Ḋ(t) = A −e−Bt + e−Ct × e t1/2
(4.9)
où Ḋ(t) représente le taux de dose dans le patient en fonction du temps, t le temps écoulé
depuis l’administration du
177
Lu-octréotate, t1/2 la demi-vie physique du
Lu et A, B et C
177
les paramètres de la régression.
Les deux exponentielles à l’intérieur des parenthèses représentent respectivement l’élimination et la captation du composé. En effet, il est supposé que les secteurs étudiés auront le
comportement général suivant : une captation rapide du composé aura tout d’abord lieu et
sera suivie d’une libération plus lente. Ce comportement biologique du composé ne tient toutefois pas compte de la décroissance radioactive du lutétium. C’est pour cette raison qu’une
62
Paramètre
Valeur initiale
Contrainte
A
100 × Ḋmax
A>0
B
0.1
B>0
C
0.1
C>0
Table 4.1: Valeur initiale et contrainte imposée aux paramètres de la régression biexponentielle du taux de dose dans un patient en fonction du temps.
troisième exponentielle, sans paramètre puisque la demi-vie physique est connue, est présente
dans l’équation 4.9 : il s’agit d’une modulation du comportement biologique par ce phénomène
physique non négligeable.
4.5.2
Procédure pour le calcul de la régression
Le calcul des régressions a été réalisé à l’aide du logiciel GraphPad Prism 6. Le modèle mathématique est défini manuellement puisqu’il ne fait pas partie de ceux présents par défaut
dans le logiciel. Lors de la régression, un total de quatre (4) points sont utilisés, soit les trois
taux de dose calculés grâce à irtGPUMCD liés au temps d’acquisition des images TEM/TDM
en plus du point (0, 0), puisque le patient n’a pas de composé résiduel dans son organisme (et
ce, même s’il s’agit d’un 2e, 3e ou 4e cycle). À cela ont été ajoutées des contraintes et des
valeurs initiales pour aider à la convergence de l’algorithme de régression. Les valeurs retenues
sont présentées au tableau 4.1. GraphPad produit directement la courbe de régression et permet également d’extraire la valeur des paramètres de la régression et un ensemble de points
correspondant à la courbe en question.
Il peut arriver que les valeurs obtenues pour établir le graphique présentent certaines incohérences. Deux raisons particulières peuvent mener à cette situation :
— un mauvais recalage des images TEM/TDM, entraînant une différence importante dans
la géométrie de simulation ;
— une mauvaise sélection du volume d’intérêt (regroupement de voxels permettant d’établir
la mesure du taux de dose dans les trois séances).
Étant tributaire des ces erreurs, certaines courbes ont dû être ajustées, par une diminution de
la valeur initiale du paramètre A, afin de respecter la forme attendue, plus particulièrement
autour des points obtenus des séances aux jours 0 et 3. Il était ainsi possible de s’assurer que
toutes les courbes ressemblent grosso modo à l’exemple présenté à la figure 4.7.
63
Figure 4.7: Courbe du taux de dose rénal en fonction du temps : forme attendue pour les
courbes à produire (exemple obtenu des images d’un patient).
4.6
Évaluation de la dose absorbée lors d’un cycle de
traitement
Avec un graphique du taux de dose en fonction du temps, il est non seulement possible de
connaître la cinétique du radiopharmaceutique dans le patient, mais également de calculer
la dose déposée lors d’un cycle de traitement. Il s’agit donc de la dernière étape à réaliser.
C’est grâce à l’intégration de la courbe taux de dose - temps qu’il est possible d’obtenir ce
paramètre (section 4.6.1). Une normalisation sera également réalisée afin de permettre une
meilleure comparaison entre les patients (section 4.6.2).
4.6.1
Intégration de la courbe de régression taux de dose-temps
L’obtention d’une courbe de régression à partir des données recueillies des simulations dans
irtGPUMCD permet de faire le passage entre le taux de dose et la dose déposée. Cela implique
toutefois une intégration de la courbe obtenue. En utilisant encore une fois le logiciel GraphPad
Prism 6, le graphique de taux de dose en fonction du temps est discrétisé en 1000 points de 0
à 600 heures après l’injection. L’intégration de la dose se trouve donc à être, dans les faits, une
sommation des portions d’aire sous la courbe attribuable à chaque paire de points, comme il
est possible de le voir à l’équation 4.10 :
D=
1000
X
i=1


Ḋ(ti−1 ) + Ḋ(ti ) (ti − ti−1 )


2
où la ie valeur discrète est considérée par rapport à ses voisins.
64
(4.10)
4.6.2
Normalisation de la dose absorbée par l’activité administrée
Lors de l’administration du
177
Lu-octréotate, il est possible que les patients ne reçoivent pas
tous exactement la même activité. Ces différences peuvent nuire à la comparaison des résultats
dosimétriques obtenus. C’est pour cette raison que pour les calculs réalisés dans le projet
de recherche, toutes les doses mesurées ont été normalisées avec l’activité injectée lors du
jour 0. Comme mentionnée à la section 1.4.2, cette donnée est obtenue par le/la technologue
supervisant le traitement qui réalise trois mesures de l’activité avec une chambre puits pour
obtenir la quantité réellement injectée au patient.
Le parcours est donc complet ! Il est possible, à l’aide des images récoltées lors des acquisitions
TEM/TDM, de suivre les différentes étapes présentées dans les chapitres 2, 3 et 4 pour obtenir
la dose déposée dans les organes et les tumeurs d’un patient lors d’un cycle de traitement.
Maintenant, le code peut être utilisé afin de générer des résultats, que ce soit pour la vérification
du code ou pour une étude rétrospective des patients traités au CHU de Québec.
65
Chapitre 5
Vérification du code et dosimétrie des
patients traités
Le code irtGPUMCD permet d’évaluer la dose déposée chez un patient lors d’un cycle de TRRP
au
177
Lu-octréotate. Actuellement, les doses absorbées par les patients ne sont pas calculées.
Grâce au code développé dans le cadre de ce projet de maîtrise, les images TEM/TDM prises
dans les cycles de traitement peuvent être utilisées afin de calculer la dose reçue. Cela peut
servir de base pour l’amélioration de la technique de traitement dans les années à venir.
Pour atteindre cet objectif, l’étude des images produites lors du traitement de huit patients
entre novembre 2012 et novembre 2013 a été réalisée. Différentes analyses ont permis de calculer
la dose rénale déposée (section 5.1), de comparer irtGPUMCD à un autre code de dosimétrie
interne (section 5.2), de prédire la dose rénale du prochain cycle de traitement (section 5.3)
et de calculer la proportion de la dose absorbée provenant du rayonnement γ (section 5.4).
5.1
5.1.1
Évaluation de la dose rénale absorbée par cycle
Intérêt de la dose rénale dans les traitements de TRRP au
177Lu-octréotate
Les reins représentent l’un des principaux organes à risque en TRRP, avec la mœlle osseuse [135]. Le radiopharmaceutique, présent dans le sang du patient, est filtré par cet organe
pour être excrété. Cependant, l’octréotate sera réabsorbé par les reins, créant ainsi une accumulation non désirée du radiopharmaceutique dans le cortex rénal. C’est d’ailleurs pour cette raison qu’une perfusion d’acides aminés est administrée conjointement au
177
Lu-octréotate [136]
(voir la section 1.4.2). De cette manière, les reins se retrouvent « occupés » lors du passage du
radiopharmaceutique puisque la lysine et l’arginine sont également réabsorbés par l’organe.
Malheureusement, une partie du composé sera tout de même captée par les reins. Cela peut
67
devenir particulièrement critique si la captation par les tumeurs n’est pas satisfaisante. Les
reins pourraient alors recevoir une dose importante et potentiellement toxique. De manière
générale, il est convenu qu’une limite semblable à celle établie pour la radiothérapie externe
doit être respectée, c’est-à-dire ne pas dépasser une dose de 23 Gy, basé sur les données
obtenues en radiothérapie externe [137, 138].
La dose déposée dans les reins peut également servir de base à la personnalisation du traitement, sachant que la majorité des patients atteignent la dose rénale maximale avant la limite
de dose pour la mœlle osseuse, l’autre organe à risque [139]. Il est donc important, dans le
cadre de ce projet, de pouvoir établir la dose déposée dans les reins pour les patients traités.
5.1.2
Méthode pour l’obtention des résultats
Le tableau 5.1 présente les résultats des calculs de dose aux reins des patients analysés dans
ce travail. Pour arriver à ces chiffres, un volume d’intérêt a été sélectionné en respectant les
caractéristiques suivantes :
— volume cubique de huit voxels (environ 1 cm3) ;
— volume situé dans le cortex de chaque rein ;
— volume ne contenant pas de points intenses d’accumulation d’activité, attribuable à
l’activité présente dans l’urine du système pyélocaliciel ;
— volume situé dans une zone homogène d’activité captée maximale.
L’objectif de la sélection du volume d’intérêt est de choisir une région où l’activité est représentative du rein. L’endroit et les dimensions du volume sont choisis de manière à sélectionner
une partie homogène du rein. Pour ce qui est des points d’intense d’accumulation, il faut comprendre qu’il s’agit d’accumulation dans l’urine du patient du radiopharmaceutique. Comme
cette concentration quittera le rein, elle ne représente pas la véritable activité présente dans
l’organe et doit donc être exclue de la région à analyser.
Le même volume, c’est-à-dire les voxels correspondant aux mêmes coordonnées après le recalage, est considéré dans les cartes de taux de dose calculées par irtGPUMCD. De cette manière,
la courbe obtenue à partir de la régression biexponentielle donne la variation du taux de dose
dans le rein en fonction du temps, selon le modèle mathématique proposé à la section 4.5.1.
Les courbes sont ensuite intégrées et les doses sont normalisées et moyennées (par rapport à
l’autre rein pour le même cycle de traitement, sauf pour le patient P4 qui n’a qu’un rein) pour
obtenir la valeur présentée dans le tableau.
À titre de rappel, les huit patients ont reçu quatre cycles de traitement sur une période
d’environ 6 mois. Un cycle représente une injection de 200 mCi (7.4 GBq) et trois séances
d’imagerie TEM/TDM réalisées environ 4, 24 et 72 heures après l’injection. Les cycles sont
68
Patient
Cycle 1
[Gy/GBq]
Cycle 2
[Gy/GBq]
Cycle 3
[Gy/GBq]
Cycle 4
[Gy/GBq]
P1
0.374
0.366
0.405
0.354
P2
0.562
0.526
0.538
0.565
P3
0.248
0.248
0.283
0.298
P4
0.672
0.632
0.596
0.666
P5
0.310
0.336
0.304
0.313
P6
0.302
0.300
0.339
0.320
P7
0.637
0.645
0.665
0.610
P8
0.521
0.535
0.532
0.525
Table 5.1: Dose rénale moyenne absorbée à chaque cycle de traitement pour les patients
étudiés.
présentés en ordre chronologique pour chaque patient. Les traitements n’ont pas tous été
réalisés en même temps, ceux-ci s’étalent entre les mois de novembre des années 2012 et 2013.
5.1.3
Présentation et analyse des résultats obtenus
Une précision doit être apportée sur la production des résultats eux-mêmes. Comme mentionné
à la section 5.1.2, le volume d’intérêt est choisi par l’utilisateur tout en ayant comme objectif
de respecter le mieux possible les consignes énoncées. Une variabilité des résultats peut être
due à cette méthode de sélection. Également, certains recalages des images TEM/TDM n’ont
pu aligner de manière satisfaisante les reins des patients. Cela a forcé une sélection manuelle
des volumes d’intérêt sur certaines images. Dans l’optique d’une future utilisation en clinique,
il serait préférable de penser à la création d’un outil de sélection automatique ou bien encore
d’un outil pour contourer les organes à étudier. Cependant, dans le cadre actuel, où l’on
souhaite obtenir une preuve que le protocole imaginé peut être appliqué, il est concevable
d’utiliser les résultats obtenus, en gardant en tête ces limitations.
La dose moyenne absorbée par les reins pour les patients étudiés se trouve donc à être de
0.44 ± 0.15 Gy/GBq. L’incertitude correspond à l’écart-type des valeurs utilisées pour calculer
la moyenne, dans ce cas-ci les données du tableau 5.1. La même technique sera utilisée pour
l’ensemble des valeurs moyennes présentées.
Ce qu’il est possible de constater avec les données obtenues est principalement que le code
irtGPUMCD donne des doses rénales en accord avec la littérature [3, 23, 68, 139–141]. Cependant, afin d’avoir une meilleure idée du niveau de concordance des doses calculées, il a été
décidé de comparer les calculs réalisés par irtGPUMCD à un autre outil de calcul dosimétrique : le code Voxelized Registration and Kinetics ou plus simplement VRAK.
69
Figure 5.1: Capture d’écran de l’interface graphique du code VRAK.
5.2
Comparaison du code avec VRAK : Voxelized Registration
and Kinetics
5.2.1
Choix de VRAK pour la comparaison avec irtGPUMC
Cet outil de calcul de dose [68] a été construit de manière relativement semblable à irtGPUMCD.
Des images TEM/TDM sont requises pour calculer la dose déposée dans le cadre d’un traitement de TRRP. Le code possède une interface graphique permettant de sélectionner les
images nécessaires, de choisir le radio-isotope utilisé dans le cadre du traitement ainsi que
différents paramètres par rapport au recalage de l’image et au calcul de la dose. La figure 5.1
présente la fenêtre de sélections des images TEM/TDM. Comme mentionnée à la section 2.2.3,
la procédure de recalage utilisée provient intégralement de ce code.
La comparaison entre irtGPUMCD est donc naturelle puisque les deux codes utilisent les
mêmes données d’entrée, la même technique de recalage et parviennent à un résultat relativement semblable une fois l’exécution terminée. Il est malgré tout important de constater que
70
certaines différences fondamentales existent entre les deux codes.
En effet, le calcul de dose n’est pas réalisé de la même manière. Pour irtGPUMCD, la technique
consiste essentiellement à obtenir le taux de dose lors des différentes séances d’imagerie à partir
des images TEM/TDM (voir le chapitre 4 pour l’ensemble des détails). Pour VRAK, « l’outil
principal » permettant d’obtenir la dose est l’activité cumulée : à partir des images TEM
quantifiées, le code va intégrer la courbe de l’activité en fonction du temps obtenue à l’aide
d’une régression non linéaire afin d’obtenir l’activité présente au total dans chaque voxel. Par
la suite, une distribution de dose par unité d’activité, simulée par calculs Monte Carlo, est
utilisée pour connaître la dose déposée dans le patient.
Les calculs Monte Carlo ont été faits en deux étapes, toutes les deux avec EGSnrc, pour obtenir
la distribution de dose par unité d’activité cumulée. Tout d’abord, une première simulation a
permis de déterminer les valeurs S de voxel pour le rayonnement β − du
177
Lu. Une deuxième
simulation à basse résolution (1.6 cm × 1.6 cm × 2.0 cm) est utilisée pour trouver le kernel
de dose du rayonnement γ. Dans les deux cas, la géométrie de la simulation consiste en un
volume d’eau avec une source centrale et ponctuelle de
177
Lu. Plus de détails concernant les
simulations Monte Carlo utilisées pour la création de VRAK sont disponibles [68, 142].
Cette méthode fait également en sorte que le dépôt de dose ne tient en aucun cas compte de
l’anatomie du patient, puisque les distributions de dose sont réalisées dans un milieu homogène.
L’utilité des images TDM se limite au recalage avec elastix.
Donc, bien que les deux codes produisent le même type de résultat, il est possible que les calculs
dosimétriques d’un même patient présentent des différences. Cependant, il est attendu que les
valeurs soient relativement semblables, permettant ainsi de vérifier les résultats produits par
irtGPUMCD.
5.2.2
Méthode pour l’obtention des résultats
Afin de faire la comparaison, la dose absorbée par les reins sera étudiée avec les deux codes.
Pour ce faire, les mêmes volumes d’intérêt déterminés lors des calculs dans irtGPUMCD sont
utilisés pour les résultats de VRAK. Ainsi, les doses peuvent être comparées entre elles grâce
à la formule 5.1 :
DV RAK − DirtGP U M CD
∆D =
× 100[%]
DV RAK
(5.1)
où DV RAK et DirtGP U M CD représentent respectivement les doses calculées par VRAK et
irtGPUMCD alors que ∆D la différence entre les deux codes. Le tableau 5.2 présente les
valeurs obtenues. Les valeurs de dose calculées par VRAK sont présentées au tableau D.1 de
l’annexe D.
71
Patient
Cycle 1 [%]
Cycle 2 [%]
Cycle 3 [%]
Cycle 4 [%]
P1
8.5
11.6
10.0
18.9
P2
-10.1
-10.9
10.2
4.3
P3
11.8
31.8
7.6
10.8
P4
5.2
-8.9
24.9
15.9
P5
6.3
8.8
0.2
0.3
P6
11.8
7.9
13.8
19.5
P7
6.9
38.2
-8.8
2.2
P8
2.3
18.7
-5.9
11.3
Table 5.2: Différence relative entre la dose rénale moyenne absorbée à chaque cycle de traitement pour les patients étudiés calculée à l’aide de irtGPUMCD et VRAK.
5.2.3
Présentation et analyse des résultats obtenus
La valeur moyenne de la différence relative entre les deux codes est donc de 8.6 ± 11.3 %
(données du tableau 5.2). Comme cela était prévisible, une différence existe entre les deux
codes, sans que celle-ci soit énorme. En s’intéressant à l’organe où le calcul est réalisé, c’est-àdire le rein, il est possible de constater une différence entre la densité obtenue par les images
TDM (ρ = 1.06±0.01 g/cm3) et la densité de l’eau (ρ = 0.998 g/cm3) de l’ordre de 5%. Puisque
la densité entre directement dans le calcul du taux de dose pour les électrons (équation 4.4),
la considération de la densité dans les calculs avec irtGPUMCD semble expliquer une partie
de la différence observée entre les deux outils de calcul de dose.
Par contre, il faut également considérer que même si les mêmes données brutes sont utilisées
dans les deux cas, leur utilisation n’est pas la même, rendant possible des différences sur un volume d’intérêt comme celles choisies pour le calcul de la dose avec irtGPUMCD. Par exemple,
le modèle mathématique utilisé pour décrire l’évolution de la captation du radiopharmaceutique n’est pas le même dans les deux cas. Comme présenté à l’équation 5.2, VRAK considère
l’activité cumulée pour un voxel, qui permettra de faire le lien avec la dose par l’utilisation de
valeurs S obtenues lors des simulations Monte Carlo évoquées préalablement :
Avoxel = 2−t/t1/2 −A1 e−k1 t + A2 e−k2 t + A3 e−k3 t
Acumul =
−A1
−A2
−A3
+
+
(ln 2/t1/2 + k1 ) (ln 2/t1/2 + k2 ) (ln 2/t1/2 + k3 )
(5.2a)
(5.2b)
où Avoxel et Acumul représentent respectivement l’activité d’un voxel en fonction du temp et
l’activité cumulée au sein de ce même voxel. Les paramètres A1 , A2 , A3 , k1 , k2 et k3 sont
obtenus lors de la régression des données provenant des trois séances d’imagerie considérée
selon l’équation 5.2a, tout en considérant que A1 = A2 + A3 , que k1 > k2 > k3 et que les
temps t = 0 h et t = 600 h sont associées à des activités nulles.
Parmi les autres explications possibles, il faut noter que les problèmes de recalage peuvent en-
72
traîner également des problèmes pour la dose obtenue dans VRAK. En effet, comparativement
à irtGPUMCD, les voxels possédant les mêmes indices dans les trois images seront considérées
pour le calcul de l’activité cumulée, même le recalage comporte des erreurs. Cela peut donc
causer des valeurs erronées une fois la régression du programme VRAK exécutée. D’ailleurs,
il faut aussi considérer que cette régression n’est pas la même dans les deux codes. VRAK
considère un modèle triexponentiel pour réaliser une accumulation de l’activité pour chacun
des voxels, alors que irtGPUMCD considère l’évolution biexponentielle du taux de dose. Il est
possible que certaines différences émergent de ces méthodes de calcul différentes.
En considérant ces limites, ces résultats peuvent permettre de vérifier l’utilisation du code
irtGPUMCD pour le calcul de la dose dans les traitements au
177
Lu-octréotate, quoiqu’une
validation expérimentale devrait idéalement être réalisée. En étant conscient de ces limites, le
code peut être utilisé afin de réaliser différentes études menant à une meilleure compréhension
de la TRRP.
5.3
5.3.1
Prédiction de la dose rénale d’un futur cycle de traitement
Personnalisation de l’activité administrée
Un des objectifs de ce projet de recherche est de permettre à long terme la personnalisation
des traitements de
177
Lu-octréotate administrés au CHU de Québec. Ce principe repose prin-
cipalement sur le fait que chacun des patients réagira de manière différente à l’administration
du radiopharmaceutique dans son corps. Certains auront une meilleure captation par les tumeurs alors que d’autres verront leurs reins plus exposés à la radiation. Toutefois, en ajustant
l’activité injectée, il devient possible de maximiser la dose reçue par les tumeurs pour chaque
patient tout en maintenant une dose sécuritaire absorbée par les reins.
Par contre, pour être réaliste, il est important de baser cette « planification » sur un paramètre mesurable et pertinent au traitement. Pour cela, la dose rénale semble tout indiquée :
il a été montré que le code irtGPUMCD pouvait être utilisé pour procéder à ce calcul, et
il est important de s’assurer que les reins ne reçoivent pas une dose supérieure à la limite
acceptable, généralement reconnue comme étant 23 Gy [139]. Cette valeur est basée sur la
dose limite imposée au cours des traitements de radiothérapie externe courants (où la dose de
prescription est administrée avec des fractions d’environ 2 Gy). Certaines études ont montré
un intérêt pour plutôt s’intéresser à la dose biologique effective (pour biological effective dose,
plus connue sous l’acronyme BED) afin de caractériser les conséquences du traitement sur
les reins [138]. Au final, la dose rénale semble être un paramètre approprié pour évaluer le
traitement et le risque d’effets négatifs sur le patient. Une connaissance de la dose absorbée
pourrait permettre au médecin responsable de l’administration du composé de maximiser la
quantité de radiopahrmaceutique injectée de manière à assurer une captation maximale des
TNE, sans dépasser une dose critique aux reins.
73
Patient
Cycle 1 vs Cycle 2
[%]
Cycle 2 vs Cycle 3
[%]
Cycle 3 vs Cycle 4
[%]
Moyenne [%]
P1
2.2
-9.6
14.4
2.3
P2
-0.1
-2.2
-4.7
-2.3
P3
-0.2
-12.4
-4.9
-5.8
P4
6.3
6.1
-10.5
0.6
P5
-7.8
10.7
-2.9
0.0
P6
0.7
-11.6
6.1
-1.6
P7
-1.3
-3.0
9.0
1.6
P8
-2.6
0.5
1.3
-0.3
Table 5.3: Différence entre la dose rénale moyenne absorbée par les reins lors de deux cycles
de traitement consécutifs pour les patients étudiés calculée à l’aide du code irtGPUMCD.
Dans l’état actuel de la situation, la seule manière de connaître la dose absorbée par le patient
est de réaliser les calculs dosimétriques à partir d’une image TEM acquise avant (111In) ou
durant le traitement. Cependant, s’il était possible de prédire la dose à partir d’un cycle de
traitement précédent, la modulation de l’activité injectée deviendrait une alternative intéressante. Le code irtGPUMCD a donc été utilisé dans le but d’établir si cette prédiction était
envisageable dans le cadre de la dose rénale.
5.3.2
Méthode pour l’obtention des résultats
Les résultats utilisés pour cette étude sont présentés au tableau 5.1. Il s’agit ici non pas
d’exécuter de nouveaux calculs avec irtGPUMCD, mais plutôt d’analyser ceux qui ont été
réalisés. Afin de quantifier la prédiction, l’équation 5.3 est utilisée :
Di−1
P =
− 1 × 100[%]
Di
(5.3)
où P représente la différence entre la dose au cycle i − 1 (Di−1 ) et la dose au cycle i (Di ) pour
le traitement d’un même patient.
Les résultats pour l’ensemble des patients traités au CHU de Québec sont présentés au tableau 5.3. La valeur idéale avec le calcul réalisé serait 0%. Cela voudrait dire que la dose rénale
par unité d’activité injectée de deux cycles consécutifs est la même. Dans le même ordre d’idée,
il est à noter qu’une valeur positive représente une surestimation de la dose administrée lors
du cycle actuel par la prédiction du cycle précédent, comparativement à une sous-estimation
qui est représentée par une valeur négative.
5.3.3
Présentation et analyse des résultats obtenus
La moyenne de la différence entre les doses calculées est de −0.6 ± 7.0%, ce qui laisse voir
une possibilité réelle de prédiction de la dose rénale. D’ailleurs, le graphique présenté à la
74
Figure 5.2: Évolution de la dose rénale moyenne absorbée pour chacun des patients étudiés
avec le code irtGPUMCD.
figure 5.2 illustre également ce fait. La prédiction de la dose n’est pas parfaite, des écarts entre
les valeurs sont présents. Cependant, considérant les limites du calcul de dose en TRRP, une
stabilité intra-patient se dégage des résultats présentés.
Cela tend donc à prouver qu’une certaine stabilité de la dose rénale est observable dans le
cadre des traitements de TRRP avec le
177
Lu-octréotate. Il est même possible d’imaginer, à
partir de ces résultats, une simple procédure qui permettrait la personnalisation de l’activité
administrée au patient. Il serait en effet possible de voir un traitement commencer par un
cycle de traitement semblable à ceux donnés présentement (activité de 7.4 GBq) qui, en
plus de traiter le patient, permettrait de connaître la dose absorbée par les reins. Cela rend
ensuite possible d’ajuster l’activité injectée pour le deuxième cycle, en conséquence des calculs
réalisés. Un réajustement peut ensuite être fait une fois les cycles #2 et #3 réalisés, toujours
en conservant une certaine marge de manœuvre pour ne pas excéder la dose limite choisie
pour les reins. La figure 5.3 représente schématiquement cette planification de traitement qui
pourrait être implantée cliniquement grâce à un programme comme irtGPUMCD.
Comme il est possible de le constater, tous les patients pourraient profiter de la personnalisation du traitement. Que ce soit ceux ayant une bonne captation tumorale ou encore ceux
pour qui les reins peuvent être en danger, les avantages sont nombreux et importants. Le code
irtGPUMCD a permis de montrer la faisabilité de ce type de stratégie et pourra, à long terme,
être utilisé en clinique pour réaliser les calculs de dose nécessaires. Cependant, la mœlle osseuse
peut également être à risque dans ce type de traitement et l’utilisation d’un code simulant les
deux types de rayonnement permet d’étudier sous un autre point de vue le dépôt de dose pour
cet OAR.
75
Figure 5.3: Schématisation d’une planification de traitement possible avec l’utilisation du
code irtGPUMCD.
5.4
5.4.1
Proportion de la dose absorbée due au rayonnement γ
Captation du
177Lu-octréotate
par les organes à risque
Tel que mentionné à la section 5.1.1, les reins représentent les principaux organes à risque dans
les traitements de TRRP avec le
177
Lu-octréotate étant donné qu’ils vont capter une partie
du radiopharmaceutique. Un deuxième organe à risque est généralement étudié dans ce type
de traitement : la mœlle osseuse [139, 143].
Cet organe est considéré à risque en raison de sa grande radiosensibilité plutôt que par sa
grande captation. En effet, aucun récepteur ne va capter de manière préférentielle l’octréotate,
mais celui-ci est transporté dans le sang du patient, il est donc envisageable qu’une faible
concentration se retrouve au sein de la mœlle osseuse au cours d’un cycle de traitement. Et
comme la dose limite est généralement estimée à 2 Gy, il est possible que cette valeur soit
atteinte. Il est cependant bien de savoir que dans la majorité des cas, la dose limite aux reins
est le premier facteur limitant pour la toxicité du traitement [139].
Cependant, cette absence de captation significative fait en sorte que le rayonnement γ pourrait
contribuer à une plus grande part de la dose déposée dans la mœlle osseuse. Dans les faits,
cela permet de s’interroger sur la question suivante : est-il essentiel de tenir compte de la
contribution des photons γ à la dose lors d’un traitement au
177
Lu-octréotate ?
Il est possible d’entrevoir deux situations différentes pour les organes à risque mentionnés.
Pour les reins, possédant une bonne captation du radiopharmaceutique, tout porte à croire
que la très grande majorité de la dose déposée provient du rayonnement β − et du rayonnement γ local (produit par l’organe lui-même). Pour ce qui est de la mœlle osseuse, une partie
non négligeable devrait provenir du rayonnement γ des tissus distants. Un code comme VRAK
76
Patient
Cycle 1 [%]
Cycle 2 [%]
Cycle 3 [%]
Cycle 4 [%]
P1
3.2
3.7
4.0
2.9
P2
5.0
4.0
4.5
4.1
P3
6.8
7.2
6.1
4.9
P4
1.8
1.9
1.8
2.2
P5
2.8
3.2
2.7
3.2
P6
3.4
3.4
3.1
3.8
P7
2.0
2.0
2.3
2.0
P8
5.1
5.8
3.8
4.0
Table 5.4: Proportion de la dose absorbée par les reins due au rayonnement γ à chaque cycle
de traitement pour les patients étudiés calculée avec le code irtGPUMCD.
ne peut permettre d’étudier la proportion de la dose provenant des photons. Le calcul se fait
à partir d’une seule et unique distribution simulée par Monte Carlo comprenant autant les
particules β − et les photons γ. Fort heureusement, irtGPUMCD permet de simuler distinctement les deux types de rayonnement et d’ainsi obtenir les cartes de taux de dose spécifiques
à chacun.
Afin d’étudier la proportion de la dose absorbée provenant du rayonnement γ, il suffit d’utiliser
les histogrammes de taux de dose obtenus lors de l’éxécution de irtGPUMCD qui contiennent
les résultats pour le transport Monte Carlo des photons en comparaison avec aux histogrammes
totaux obtenus par la combinaison des résultats pour les électrons et les photons. L’évaluation
de la proportion est faite pour les reins, permettrant d’avoir un portrait global de la dose
absorbée par l’OAR principal dans les traitements de TRRP au
177
Lu-octréotate, toujours en
utilisant la technique d’échantillonnage avec des volumes d’intérêt de 1 cc.
5.4.2
Méthode pour l’obtention des résultats
Le code irtGPUMCD réalise l’enregistrement indépendant de la dose provenant du rayonnement β − et du rayonnement γ. En utilisant les mêmes volumes d’intérêt préalablement
sélectionnés pour les reins, il devient possible de calculer la dose déposée par les photons (voir
le tableau D.2 à l’annexe D).
Une fois les données de base récoltées, il ne reste plus qu’à comparer les doses obtenues. Pour
ce faire, l’équation 5.4 est utilisée :
pγ =
Dγ
× 100[%]
D
(5.4)
où pγ représente la proportion de la dose totale (D) provenant du rayonnement γ (Dγ ). Les
résultats pour les reins sont présentés aux tableaux 5.4.
77
5.4.3
Présentation et analyse des résultats obtenus
Les données obtenues permettent d’établir une proportion moyenne de 3.6±1.4% pour les reins.
Cela semble donc confirmer les éléments énoncés à la section 5.4.1 : la majeure partie de la
dose déposée dans un site ayant une grande captation provient du rayonnement β − , rendant
pratiquement négligeable la contribution des photons. Toutefois, pour les OAR ayant une
captation moins importante, une partie plus importante de la dose est due au rayonnement γ.
irtGPUMCD permet de connaître précisément la dose déposée par le rayonnement γ grâce au
transport Monte Carlo des photons émis par les atomes de
Lu. Il serait possible, dans le
177
cadre de l’étude de la dose absorbée par la mœlle osseuse, de constater que cette proportion
est plus élevée et que le choix de considérer les photons pour le dépôt de la dose est essentiel.
Le même genre de procédure peut être utilisé, c’est-à-dire de sélectionner un volume d’intérêt
représentatif de l’organe à risque pour étudier la dose totale et la dose provenant des photons.
La porte est donc ouverte pour des analyses en profondeur de la dose à l’extérieur des zones
de haute captation.
5.5
Limitations actuelles du code irtGPUMCD
Malgré les résultats encourageants obtenus avec irtGPUMCD, il est possible de constater
certaines limitations avec la procédure présentement utilisée. Ces problèmes pourraient éventuellement devenir un obstacle à l’implémentation de ce code en clinique s’ils ne sont pas
traités. Principalement, le recalage basé uniquement sur les images TDM (section 5.5.1) et la
régression biexponentielle (section 5.5.2) présentent les principaux points d’interrogation à la
procédure présentement utilisée.
5.5.1
Recalage basé sur les images TDM
Comme mentionné, le recalage présentement utilisé présente pour certaines images des problèmes d’alignement des principaux organes. La principale raison de cette réalité est le mouvement du patient durant l’acquistion TEM/TDM. Cela s’explique par le fait que l’examen va
durer une quarantaine de minutes, dont la majorité est dédiée à l’acquisitons des projections
pour la TEM. Lorsque le patient bouge, de manière volontaire ou involontaire, cela introduit
des différences dans les images obtenues menant éventuellement à une reconstruction erronée.
Parmi les mouvements observables, il y a les mouvements volontaires (déplacement sur la
table, mouvement d’un membre, ...) et involontaires (respiration, éternument, ...). Il y a donc
une limitation à la qualité de l’image lors d’une séance d’imagerie, mais qui n’est pas reproductible d’une séance à l’autre, pouvant occasionner des différences nuisibles pour le recalage
des images TEM/TDM.
Si cela explique certains problèmes pour cette étape du calcul de dose, il reste possible que les
paramètres du recalage vont influencer la qualité de celui-ci. Par exemple, un mauvais recalage
78
peut être dû au nombre de résolutions et au nombre d’itérations relativement faible utilisés
dans le cadre du projet. Cependant, il faut savoir qu’une augmentation de ces paramètres
entraînerait directement une augmentation du temps de calcul. Il y a donc un compromis à
faire à ce niveau.
Une autre possibilité pour améliorer les recalages serait de considérer l’information dans les
images TEM. Présentement, celles-ci ne subissent que les transformations obtenues à l’aide
des images TDM, n’aidant aucunement au recalage. Puisque l’activité dans certains organes
peut conserver la même forme, il serait possible d’utiliser le tout pour contraindre davantage
le recalage et ainsi mieux reproduire la géométrie de simulation. Cependant, un logiciel comme
elastix, se basant sur l’intensité des images, pourrait éprouver des problèmes pour ce type de
recalage. L’activité étant moins grande au fur et à mesure que le temps s’écoule, les valeurs
contenues dans les voxels seront également moins grandes et risquent d’être modifiées dans le
processus.
Le recalage en soi est un procédé méritant plus de recherche et de travail. De nombreuses
avenues, en plus des deux mentionnées, pourraient être envisagées. De plus, le calcul de la
dose à l’aide d’images recalées présente également des défis qui n’ont pas été abordés dans
le cadre de ce projet de recherche. En résumé, bien que le recalage semble présentement une
limitation du code, son amélioration pourrait permettre d’amener irtGPUMCD à un autre
niveau de fiabilité.
5.5.2
Intégration de la régression biexponentielle du taux de dose
La régression du taux de dose en fonction du temps dans irtGPUMCD représente une manière
différente de considérer la dose déposée dans un organe ou une tumeur en TRRP. Généralement, les programmes vont considérer l’évolution de l’activité plutôt que le taux de dose,
pouvant ainsi occasionner des différences entre, par exemple, les codes irtGPUMCD et VRAK.
Cette différence peut être vue comme une limitation dans ce cas-ci considérant qu’une comparaison ne va pas nécessairement permettre de valider les résultats obtenus.
Le calcul du taux de dose dans irtGPUMCD apporte cependant certains avantages par rapport à VRAK. La division du calcul permet d’obtenir la contribution des photons γ et des
particules β − et le fait d’utiliser une simulation Monte Carlo pour les photons permet d’établir
avec précision leur dépôt d’énergie. Cela dit, une comparaison formelle entre les deux techniques de régression devrait être réalisée afin de mesurer l’ampleur des différences pouvant
être enregistrées.
Ces résultats permettent donc de voir que le code irtGPUMCD n’est pas uniquement un outil informatique. Non seulement, il peut calculer efficacement et précisément les doses dans
le cadre de traitements de TRRP au
177
Lu-octréotate, mais également d’analyser plus en
profondeur le traitement lui-même. C’est ainsi que la personnalisation des traitements et la
79
proportion de la dose due au rayonnement γ ont pu être étudiées au cours d’une étude rétrospective de huit patients traités au CHU de Québec. Il sera intéressant de voir la suite
des choses pour ce code, qui pourrait certainement être appelé à contribuer de manière significative au suivi dosimétrique des traitements de TRRP. De plus, il faut garder en tête que
l’objectif à long terme avec un tel outil est d’être en mesure d’obtenir un calcul de la dose en
3D pour les patients traités. Présentement, certaines limitations du recalage et de l’application
de la régression biexponentielle ne permettent pas d’atteindre pleinement cet objectif, mais le
développement semble malgré tout être sur le bon chemin.
80
Conclusion
Le but de ce projet de recherche était de créer un outil de calcul pour la dosimétrie interne
dans le cadre de traitements de tumeurs neuroendocrines (TNE) en thérapie radionucléique
par radio-peptides (TRRP) avec le
177
Lu-octréotate. Ce type de traitement permet d’ame-
ner aux récepteurs surexprimés de la somatostatine des cellules cancéreuses un radio-isotope
d’une demi-vie de 161.04 heures émettant deux types de rayonnement. L’émission de particules β − (EM ax (β) = 498 keV) permet d’endommager l’ADN des cellules et d’ainsi freiner la
progression de la maladie. Simultanément, des photons γ, principalement de 113 keV (pour
6.17% des désintégrations) et 208 keV (10.36%), sont émis et permettront d’obtenir la biodistribution du radiopharmaceutique dans le patient via l’imagerie de tomographie par émission
monophotonique (TEM).
Un protocole standard pour l’administration du
177
Lu-octréotate a été réalisé au CHU de
Québec : quatre cycles de 200 mCi (ou environ 7.4 GBq) sont injectés au patient, menant
à chaque fois à trois séances d’imagerie TEM/tomodensitométrie (TDM) approximativement
4, 24 et 72 heures après l’administration du composé. Les calculs dosimétriques sont réalisés
grâce à ces images. Avant cela, deux étapes importantes ont dû être réalisées :
— le recalage des images TEM/TDM acquises au cours d’un même cycle de traitement
permettait d’obtenir une géométrie de simulation semblable dans chaque cas ;
— la quantification des images TEM permettait la conversion des comptes enregistrés en
activité.
En utilisant les images ainsi modifiées dans le code de dosimétrie Internal Radiotherapy Graphics Processing Unit Monte Carlo Dose (irtGPUMCD), il a été possible d’obtenir une distribution du taux de dose au moment de la séance d’imagerie. Cela a été possible grâce à
la considération séparée des deux types de rayonnements. En effet, les photons γ subissaient
un transport Monte Carlo permettant une estimation du dépôt de l’énergie. Les calculs utilisaient des milieux de simulation produits à partir des images TDM recalées du patient. D’un
autre côté, le dépôt local de l’énergie des particules β − a été approximé considérant la distance maximale pouvant être parcourue par celles-ci (2 mm) et la taille des voxels utilisés
(4.8 × 4.8 × 4.8 mm3) [130].
81
L’ensemble des calculs de simulation ont été réalisés sur processeurs graphiques, ou GPU,
afin de paralléliser (exécuter simultanément différentes parties d’une simulation) la génération
des produits de désintégration du
Lu et le dépôt de l’énergie. Cette stratégie a permis de
177
réduire le temps de calcul sans augmenter l’incertitude sur les résultats. Bien qu’aucun test
formel n’a été réalisé, il est possible de croire que l’utilisation des GPU a permis d’exécuter
une simulation complète en une dizaine de minutes, alors qu’un travail similaire sur processeur
central (CPU) simple cœur pourrait prendre plusieurs heures d’exécution. Pour évaluer la dose
absorbée, une régression biexponentielle fut utilisée pour établir la courbe du taux de dose en
fonction du temps. Celle-ci a pu ensuite être intégrée, donnant ainsi la dose absorbée dans la
région étudiée.
Bien que l’essentiel du projet porte sur l’élaboration du code lui-même, il fut possible d’utiliser
irtGPUMCD pour analyser les résultats obtenus lors du traitement de huit patients avec
le
177
Lu-octréotate. Cela a permis de vérifier les résultats obtenus par rapport à un autre
programme de calcul de dose : Voxelized Registration and Kinetics (VRAK). La possibilité
de personnaliser les traitements en se basant sur la dose rénale a également été étudiée à
partir des images de huits patients traités entre 2012 et 2013. Finalement, la proportion de
la dose rénale provenant du rayonnement γ a été mesurée pour vérifier l’importance de ce
rayonnement en TRRP avec le
177
Lu-octréotate.
Le calcul de dose lors d’un traitement de TRRP permettrait d’offrir de meilleurs soins au
patient. Les patients atteints de TNE n’ont pas un bon pronostic, et même si des radiopharmaceutiques comme le
177
Lu-octréotate semblent être utiles pour améliorer la qualité de vie
des personnes atteintes, les taux de réponse objective demeurent limités. Il semblerait, d’après
les résultats obtenus dans le cadre de ce projet, que malgré la grande variabilité inter-patient
de la dose aux reins, une certaine stabilité inter-cycle pour un patient a pu être observée dans
les cas étudiés. Cela laisse entrevoir qu’une optimisation de la dose aux tumeurs peut être
réalisée par l’étude de la dose rénale. Les patients étudiés auraient pu recevoir une dose plus
grande aux reins sans franchir la dose limite recommandée de 23 Gy. L’augmentation de l’activité injectée entraînerait donc une augmentation de la captation des tumeurs sans une plus
grande toxicité des reins. Un traitement plus agressif pourrait a priori améliorer le contrôle
tumoral et mener à des résultats cliniques de plus en plus intéressants.
Ce projet avait comme objectif de développer en premier lieu un outil de calcul de dose pour
la TRRP avec le
177
-Lu-octréotate. Cette partie a été réalisée de manière convenable, mais
il est certain que du travail reste nécessaire pour l’utilisation quotidienne de ce code. D’un
point de vue pratique, différents scripts sont présentement utilisés à partir d’un terminal pour
calculer les taux de dose et analyser les résultats. Une unification des différents scripts à l’aide
d’une interface graphique serait à envisager. D’un point de vue matériel, il faut se rappeler
que le programme est exécuté sur carte graphique. Une stratégie doit être élaborée pour avoir
accès à ce type de ressource en clinique, que ce soit par des investissements monétaires ou par
82
l’établissement d’un accès à un serveur possédant des cartes de calcul.
Cependant, il serait pertinent de réaliser préalablement une validation expérimentale du code.
L’utilisation d’une mire et d’un dosimètre fiable pour les faibles taux de dose montreraient que
les résultats obtenus jusqu’à maintenant peuvent réellement servir de base pour la poursuite de
la recherche. L’utilisation du code a tout de même permis d’obtenir des résultats encourageants
sur la personnalisation de l’activité injectée aux patients. Pour la suite de cette avenue, il est
certain qu’un échantillon plus grand de patients traités permettraient d’apporter une plus
grande valeur aux conclusions obtenues jusqu’à maintenant. Par ces deux étapes, les études
dosimétrique à venir des traitements de TRRP pourraient certainement permettre de s’orienter
de plus en plus vers une planification semblable à ce qui est présentement fait en radio-oncologie
et d’ainsi offrir de meilleurs soins aux patients traités.
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1705&referer=/programme/prog_20141022.php?navId=18&progNavId=24. Göteborg,
Sweden.
[131] radioactivity.eu.com. Photoelectric effect, 2014. URL http://www.laradioactivite.
com/en/site/pages/PhotoElectric_Effect.htm.
[132] radioactivity.eu.com. Compton effect, 2014. URL http://www.laradioactivite.com/
en/site/pages/Compton_Effect.htm.
[133] Wenatchee High School.
URL
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[135] Lisa Bodei, Marta Cremonesi, Chiara Grana, Paola Rocca, Mirco Bartolomei, Marco
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443143/FULLTEXT01.
98
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Eric C. Frey, and George Sgouros. Three-dimensional radiobiological dosimetry of kidneys for treatment planning in peptide receptor radionuclide therapy. Medical Physics,
39(10) :6118–6128, 2012. URL http://link.aip.org/link/?MPH/39/6118/1.
[139] Mattias Sandstrom, Ulrike Garske-Roman, Dan Granberg, Silvia Johansson, Charles
Widstrom, Barbro Eriksson, Anders Sundin, Hans Lundqvist, and Mark Lubberink.
Individualized Dosimetry of Kidney and Bone Marrow in Patients Undergoing 177LuDOTA-Octreotate Treatment. Journal of Nuclear Medicine, 54(1) :33–41, 2013. URL
http://jnm.snmjournals.org/content/54/1/33.abstract.
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Radionuclide Therapy. Journal of Nuclear Medicine, 48(1) :134–142, 2007. URL http:
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[141] Mark Konijnenberg, Magda Bijster, Eric Krenning, and Marion Jong. A Stylized Computational Model of the Rat for Organ Dosimetry in Support of Preclinical Evaluations
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[143] Flavio Forrer, Eric P. Krenning, Peter P. Kooij, Bert F. Bernard, Mark Konijnenberg,
Willem H. Bakker, Jaap J. Teunissen, Marion Jong, Kirsten Lom, Wouter W. Herder,
and Dik J. Kwekkeboom. Bone marrow dosimetry in peptide receptor radionuclide
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and Molecular Imaging, 36(7) :1138–1146, July 2009. URL http://link.springer.
com/10.1007/s00259-009-1072-6. ISSN 1619-7070, 1619-7089.
[144] elastix. elastix 4.7, february 2014. URL http://elastix.isi.uu.nl/doxygen/index.
html.
99
Annexe A
Paramètres utilisés pour les
déformations rigide et non rigide lors
du recalage des images TDM
Comme mentionné à la section 2.2.3, les fichiers de paramètres utilisés pour produire les
images recalées nécessaires dans le cadre du projet proviennent du code VRAK [68]. Plutôt
que de reproduire les fichiers en eux-mêmes, les tableaux A.1 et A.2 contiennent l’ensemble
des paramètres définis dans les fichiers de recalage rigide et non rigide respectivement. Pour
chaque paramètre défini, il est également possible de retrouver la technique sélectionnée ou
la valeur numérique donnée à celui-ci. Une description plus complète de chaque terme peut
être retrouvée sur le site Internet d’elastix, dans la section Documentation [144]. Afin d’alléger
l’écriture dans les tableaux, certains mots ont été remplacés par des lettres en gras :
— A signifie Advanced
— GD signifie GradientDescent
— E signifie Estimation
— F signifie Fixed
— I signifie Image
— Int signifie Interpolation
— It signifie Iteration
— M signifie Moving
— MN signifie MaximumNumber
— R signifie Resolution
— S signifie Sample
— T signifie Transform
— W signifie Write
101
Paramètres généraux ( — )
Valeur
Paramètre
short
MInternalIPixelType
3
MIDimension
true
—
Composantes principales (Main Components)
Paramètre
Valeur
Paramètre
Registration
MultiRRegistration
Interpolator
ResampleInterpolator
FinalBSplineInterpolator
Resampler
FIPyramid
FSmoothingIPyramid
MIPyramid
Optimizer
AdaptiveStochasticGD
T
Metric
AMattesMutualInformation
—
Transformation (Transformation)
Paramètre
Valeur
Paramètre
AutomaticScalesE
true
AutomaticTInitialization
HowToCombineT
Compose
—
Mesure de similarité (Similarity measure)
Paramètre
Valeur
Paramètre
NumberOfHistogramBins
128
ErodeMask
Multi-résolution (Multiresolution
Paramètre
Valeur
Paramètre
NumberOfR
3
IPyramidSchedule
Optimisation (Optimizer )
Paramètre
Valeur
Paramètre
MNOfIt
2000 500 500
MaximumStepLength
Échantillonage de l’image (Image sampling)
Paramètre
Valeur
Paramètre
NumberOfSpatialSs
4000
NewSsEveryIt
ISampler
Random
—
Interpolation et redivision de l’image (Interpolation and Resampling)
Paramètre
Valeur
Paramètre
BSplineIOrder
1
FinalBSplineIOrder
DefaultPixelValue
-1000
WResultI
ResultIPixelType
short
ResultIFormat
Paramètre
FInternalIPixelType
FIDimension
UseDirectionCosines
Valeur
short
3
—
Valeur
BSplineInterpolator
DefaultResampler
MSmoothingIPyramid
EulerT
—
Valeur
true
—
Valeur
false
Valeur
888444111
Valeur
10.0
Valeur
true
—
Valeur
3
false
dcm
Table A.1: Paramètres définis pour le recalage à déformation rigide dans le code VRAK [68].
102
Paramètres généraux ( — )
Valeur
Paramètre
float
MInternalIPixelType
3
MIDimension
true
WTParametersEachIt
false
WResultIAfterEachR
false
ShowExactMetricValue
Composantes principales (Main Components)
Paramètre
Valeur
Paramètre
Registration
MultiMetricMultiRRegistration
Interpolator
ResampleInterpolator
FinalBSplineInterpolator
Resampler
FIPyramid
FRecursiveIPyramid
MIPyramid
Optimizer
AdaptiveStochasticGD
T
ANormalizedCorrelation
Metric
—
TBendingEnergyPenalty
Transformation (Transformation)
Paramètre
Valeur
Paramètre
—
—
—
GridSpacingSchedule
16.0 8.0
HowToCombineT
Mesure de similarité (Similarity measure)
Paramètre
Valeur
Paramètre
NumberOfHistogramBins
128
ErodeMask
UseRelativeWeights
true
Metric0RelativeWeight
Metric1RelativeWeight
0.2
—
Multi-résolution (Multiresolution
Paramètre
Valeur
Paramètre
NumberOfR
2
IPyramidSchedule
Optimisation (Optimizer )
Paramètre
Valeur
Paramètre
MNOfIt
200 150
AutomaticParameterE
UseAdaptiveStepSizes
true
—
Échantillonage de l’image (Image sampling)
Paramètre
Valeur
Paramètre
NumberOfSpatialSs
8000
NewSsEveryIt
ISampler
RandomCoordinate
UseRandomSRegion
MNOfSingAttempts
50
—
Interpolation et redivision de l’image (Interpolation and Resampling)
Paramètre
Valeur
Paramètre
BSplineIOrder
1
FinalBSplineIOrder
DefaultPixelValue
-1000
WResultI
ResultIPixelType
float
ResultIFormat
Paramètre
FInternalIPixelType
FIDimension
UseDirectionCosines
WTParametersEachR
WPyramidIAfterEachR
Valeur
float
3
false
false
true
Valeur
BSplineInterpolator
DefaultResampler
MRecursiveIPyramid
BSplineT
—
Valeur
—
Compose
Valeur
false false true true true
1.0
—
Valeur
888444
Valeur
true
—
Valeur
true
true
—
Valeur
3
true
mhd
Table A.2: Paramètres définis pour le recalage à déformation non rigide dans le code
VRAK [68].
103
Annexe B
Codes Python permettant la
conversion des images DICOM en
histogrammes 3D de ROOT
Le format d’images DICOM très répandu dans le monde médical, il s’agit d’un format d’images
dont l’ensemble des paramètres et valeurs enregistrés est standardisé de manière à rendre la
lecture de celles-ci possible pour tout travailleur du monde de la santé. Mais bien que l’ensemble
des informations y soit contenu, il n’est généralement pas possible d’utiliser directement les
images DICOM dans un code comme irtGPUMCD. Différentes raisons pourraient expliquer
cette réalité, la principale étant possiblement que les valeurs de voxels y sont généralement
enregistrées en format string, rendant impossibles les calculs arithmétiques de base.
Dans le cadre du projet de recherche, il a été choisi de convertir les images en histogrammes
ROOT, afin de faciliter la manipulation des fichiers et la visualisation des résultats (voir la
section 3.3.1). La conversion entre les deux formats a été réalisée par les codes Python présentés
dans cette annexe.
En plus de la conversion, une autre étape importante était réalisée à l’aide de ces codes : le
rééchantillonnage de l’image TDM. La grosseur des voxels de l’imagerie TEM et TDM n’est
pas la même. Donc même si le système de coordonnées est le même, il est nécessaire de faire en
sorte que la géométrie soit la même dans les deux cas. Comme le TDM possède une meilleure
résolution, les données obtenues dans cette modalité sont interpolées à l’aide d’une spline
d’ordre 3, par une fonction du module SciPy de Python.
Un total de trois scripts Python ont donc été écrits afin de produire les images nécessaires lors
du calcul de la dose dans le cadre du projet de recherche.
— Images rééchantillonnées pour le recalage : la lecture des images DICOM 2D (une
105
image par coupe axiale) TEM quantifiées et TDM est réalisée par le script qui créera de
nouvelles images DICOM, qui seront 3D (une seule image pour toute la géométrie) et
dans laquelle l’image TDM est rééchantillonnée sur la grille de l’image TEM.
— Histogrammes ROOT pour le calcul dans irtGPUMCD : après la réalisation
du recalage, les images DICOM 3D recalées sont converties en histogrammes ROOT et
serviront de données d’entrée pour la simulation Monte Carlo et le calcul du taux de
dose des électrons.
— Images pour le calcul de la dose dans VRAK : après la réalisation du recalage, les
histogrammes ROOT servant pour le code irtGPUMCD sont convertis en images brutes
(extensions .mhd et .raw) afin d’être utilisées dans le programme VRAK. Ce changement
d’extension est nécessaire pour permettre l’enregistrement de valeurs en virgule flottante
pour les voxels.
Les liens de la liste conduisent vers les fichiers mentionnés sur le SVN du GRPM, tous étant
situés dans le dossier jfmon21.
106
Annexe C
Codes Python permettant l’affichage
des résultats obtenus lors des
simulations de irtGPUMCD
Avant de s’intéresser plus en détails aux résultats, il est important de noter que le code complet
de irtGPUMCD peut être retrouvé sur le serveur SVN (pour Subversion) du GRPM, dans la
branche jfmon21 du projet GPUMCD. Pour le calcul de dose du rayonnement β − et l’addition
des résultats, le tout peut être retrouvé dans le dossier jfmon21.
Une fois les simulations terminées, les histogrammes ROOT peuvent être observés de différentes manières afin de dégager des résultats quantitatifs ou des images de dose du traitement.
Il serait difficile de s’attarder ici à la visualisation en 3D des résultats. Les codes présentés
produisent tous des images 2D des différentes images d’intérêt dans le cadre de l’analyse des
résultats de irtGPUMCD.
Le module Matplotlib est particulièrement utile ici, rendant la création de graphiques simples
et conviviaux. Pour ce qui est de PyQt, celui-ci aide grandement la gestion des fenêtres permettant l’observation et la création de widgets permettant la navigation dans l’image.
— Superposition de la dose sur les images TDM : la superposition des deux images
permet de voir facilement les endroits où la dose est déposée. Ici, le taux de dose d’une
séance d’imagerie peut être superposé à son image anatomique correspondante.
— Défilement des coupes axiales de la superposition TEM/TDM : la sélection
d’un volume d’intérêt est plus simple si l’utilisateur peut naviguer dans les différentes
coupes axiales de l’image fonctionnelle (TEM) superposée à l’image anatomique (TDM).
Ce script permet cela en utilisant un curseur de défilement (slider ).
— Sélection d’un volume d’intérêt pour le calcul de la dose : après avoir choisi
les coupes axiales à utiliser, la sélection du volume d’intérêt en lui-même est une étape
107
importante pour le calcul de la dose. Le script permet de voir la sélection réalisée sur
une superposition TEM/TDM avant de rendre les valeurs d’intérêt pour les calculs à
venir.
— Sélection d’un volume d’intérêt pour la dose du programme VRAK : le programme VRAK renvoie directement la dose une fois sa simulation terminée (section 5.2),
ce qui évite d’avoir à intégrer la courbe taux de dose/temps. Le script permet de retirer
directement le résultat d’un volume d’intérêt.
108
Annexe D
Calculs de dose réalisés dans le cadre
du projet de recherche
Cette annexe présente les résultats obtenus à l’aide des codes irtGPUMCD et VRAK et qui
ont été utilisés afin d’obtenir les tableaux de différence présentés au chapitre 5 (tableaux 5.2
et 5.4). À titre indiquatif, la limite de dose à respecter est de 23 Gy pour les reins pour
l’ensemble du traitement [137, 138]. Répartie sur quatre cycles et normalisée par une activité
injectée de 7.4 GBq, cela correspond à une dose de 0.777 Gy/GBq.
Patient
P1
P2
P3
P4
P5
P6
P7
P8
Cycle 1
[Gy/GBq]
0.409
0.484
0.281
0.708
0.331
0.344
0.684
0.530
Cycle 2
[Gy/GBq]
0.419
0.474
0.407
0.580
0.370
0.329
1.043
0.660
Cycle 3
[Gy/GBq]
0.448
0.600
0.316
0.793
0.304
0.394
0.618
0.534
Cycle 4
[Gy/GBq]
0.465
0.589
0.345
0.792
0.325
0.398
0.625
0.618
Table D.1: Dose rénale moyenne absorbée par les reins à chaque cycle de traitement pour les
patients étudiés calculée avec le code VRAK.
Patient
P1
P2
P3
P4
P5
P6
P7
P8
Cycle 1
[mGy/GBq]
11.8
24.7
16.9
12.1
8.4
10.1
12.7
24.9
Cycle 2
[mGy/GBq]
13.3
19.9
18.0
12.3
10.7
10.1
12.7
29.7
Cycle 3
[mGy/GBq]
15.6
23.4
17.2
10.6
8.3
10.5
15.1
18.9
Cycle 4
[mGy/GBq]
10.3
22.4
14.5
14.6
10.0
12.1
11.9
20.2
Table D.2: Dose rénale moyenne absorbée due au rayonnement γ par les reins à chaque cycle
de traitement pour les patients étudiés calculée avec le code irtGPUMCD.
109