Modèle de ronéo

GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
16/11/2015
BODAS Louis L2
CR : Margot NICOLAS
Génétique Médicale
Pr. Nicole Philip
12 Pages
Génétique des populations
Le diaporama du cours est intégralement disponible sur Ametice. La prof n'a pas eu la temps de terminer sereinement le cours, c'est
pourquoi certaines diapos n'ont pas été incluses dans le ronéo.
On se place au niveau de la population entière. Des données de la population entière, on en déduit le risque d'un
individu pris au hasard dans celle-ci. Quand on s'adresse à une famille (père, mère, enfant) et en considérant un
locus particulier : chaque individu a deux allèles. Dans une population de N individus, on parle de 2N allèles.
A. Loi de Hardy-Weinberg
CR : Elle s'applique dans des conditions particulières (qui correspondent à de nombreuses populations) :
Dans une population de dimension infinie, où les mariages se font au hasard (= panmixie), où il n'existe ni
migration, ni sélection contre un phénotype particulier et où le taux de mutation est constant, les proportions
des différents génotypes restent constantes d'une génération à l'autre.
On considère que la fréquence allélique d'un allèle A est p, et la fréquence allélique de l'allèle a est q. La
somme de p et de q est donc égale à 1. (p+q = 1)
On réalise un tableau de transmission des allèles à la descendance :
A a
A AA Aa
a aA aa
La fréquence des différents génotypes sera donc :
–pour un individu homozygote AA, p² ;
–pour un individu hétérozygote Aa, 2pq ;
–pour un individu homozygote aa, q².
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Plan :
A. Loi de Hardy-Weinberg
B. Facteurs influençant les fréquences alléliques
I. Mutation
II. Sélection
III. Dérive génétique
C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations
I. L'équilibre mutation-sélection
II. L'avantage sélectif des hétérozygotes
D. Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations
E. Consanguinité
I. Calcul du coefficient
II. Conséquence de la consanguinité sur un individu
III. Les conséquences de la consanguinité à l'échelle d'une population

GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Détermination du nombre d'hétérozygotes dans une population :
On considère le cas d'une maladie récessive autosomique. 2 phénotypes sont possibles : normal et malade.
Les individus homozygotes AA et hétérozygotes Aa auront un phénotype normal et les individus hétérozygotes
aa auront un phénotype malade.
En connaissant q² (la fréquence de la maladie), on peut déduire q. Or, p = 1 – q.
Donc on peut déduire que 2pq = 2
√
q2
+ (1 –
√
q2
).
Exemple : on considère le cas d'une maladie touchant 1/40 000 personnes.
On a donc q² =
1
40000
d'où q =
1
200
.
La fréquence des hétérozygotes est donc :
2pq = 2.(
1
200
).(1 –
1
200
) = 2.(
1
200
).(
199
200
)
On néglige
199
200
, donc la fréquence des hétérozygotes sera :
2pq =
1
100
.
Pour appliquer cette loi, il faut que p et q soient constants.
Plusieurs facteurs peuvent influencer l'équilibre de Hardy-Weinberg :
–Des facteurs peuvent modifier la fréquence des allèles (CR : on a donc une variation des génotypes) :
•mutations,
•sélection,
•dérives génétiques,
•petites populations,
•migrations.
–Des facteurs peuvent modifier la répartition des génotypes, c'est principalement le cas de la
consanguinité.
B. Facteurs influençant les fréquences alléliques
I. Mutation
On parle ici de l'événement mutationnel : transformation d'un allèle en un autre allèle (« les mutations qui
vont induire des mutations »).
Une mutation est une modification brusque et définitive du message héréditaire. Nous nous attacherons ici aux
mutations géniques. (CR : même si maintenant il est plus difficile de différencier la cytogénétique moléculaire
de la génétique moléculaire).
Les mutations peuvent affecter une cellule germinale (méiose) ou une cellule somatique (mitose).
Les mutations peuvent être :
•spontanées c'est-à-dire liées à des erreurs de réplication de l'ADN (mutagenèse spontanée). On définit
un taux de mutation par cellule et par génération, CR : ces mutations sont physiologiques.
•induites (radio ou chimio-induites).
Les mutations touchant des cellules germinales peuvent se transmettre à la descendance.
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GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Il existe deux types de mutations géniques :
–Les mutations non-récurrentes : si une mutation est unique ou très rare (se produit par hasard), la
probabilité qu'elle disparaisse est très grande du fait des fluctuations d'échantillonnage. Une mutation
unique qui n'entraîne pas d'avantage sélectif pour le mutant ne peut pas produire d'effet permanent dans
une population.
–Les mutations récurrentes : si une mutation est récurrente, on parle de pression de mutation.
(CR : C'est la même mutation qui va se produire chez des individus différents.)
Exemple de mutation récurrente :
L'achondroplasie est la forme la plus fréquente de nanisme. Ces individus ont un défaut de croissance osseuse.
Elle est liée à une mutation dominante du gène FGFR3. La plupart de ces mutations sont « de novo » (elle est
présente chez l'enfant, pas chez les parents). Or, c'est toujours la même mutation : on parle ainsi de pression de
mutation et un certain pourcentage d'allèles avec la séquence A va se transformer en allèles avec la séquence a.
Soit un gène A :
CR : Avec A1 est l'allèle sauvage et A2 l'allèle muté.
–La fraction de A1 transformée en A2 par mutation sera de μq.
–La fraction de A2 transformée en A1 par mutation sera de νq.
En fait, μ est habituellement beaucoup plus fréquent que ν, donc l'allèle A1 devrait tendre à diminuer au profit
de A2. Pour maintenir un équilibre (comme dans le cas de l'achondroplasie qui touche 1 enfant sur 90 000) et
compenser cette pression de mutation (CR : ce qu'il fait qu'il n'y a pas d'accumulation), un autre mécanisme est
nécessaire, c'est la sélection.
II. Sélection
CR : Selon la loi de Hardy-Weinberg, dans ces populations idéales, on a la fréquence des génotypes qui reste
stable à toutes les générations, parce tous les génotypes vont contribuer à la génération suivante.
On parle de sélection naturelle lorsque différents génotypes ne sont pas également viables et féconds (les
individus AA, Aa et aa ne contribuent pas de manière égale à la génération suivante). CR : Les malades ont
moins d'enfants que la population générale, voire pas d'enfants. S'il y a différence de fécondité entre les
génotypes, il y a sélection.
À chaque génotype, on peut associer un coefficient s ou coefficient de sélection compris entre 0 et 1.
Dans une maladie létale (non viable) ou génétiquement létale (les individus peuvent survivre mais ne se
reproduisent pas), le coefficient de sélection est égal à 1.
La valeur adaptative (f) d'un génotype est définie comme son efficacité à produire des descendants. Cette
valeur adaptative est mesurée en valeur relative, 1 symbolisant la valeur adaptative du génotype optimum.
Notons également que s = 1 – f. (et à l'inverse f = 1 – s)
Dans une maladie létale, s = 1 et f = 0.
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GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Calcul de la valeur adaptative : exemple de la maladie de Becker.
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, s = 1 et f = 0.
La maladie de Becker est une maladie allélique de la dystrophie musculaire de Duchenne. Elle est également
liée à des mutations du gène de la dystrophine, mais ses formes sont moins sévères puisqu'une certaine quantité
de dystrophine est produite. Cela reste néanmoins une maladie grave. Elle commence généralement à
l'adolescence ou au début de l'âge adulte, et la perte de la marche se situe à l'âge de 40 ans.
La reproduction va donc être possible pour les individus atteints de cette forme, mais est en moyenne inférieure
à celle de la population générale.
On réalise donc une expérience sur 100 années fertiles. On établit ainsi la moyenne de descendants pour les
individus atteints de la maladie de Becker et leurs germains (frères puisque cette maladie ne touche que les
hommes). Le fait de considérer des frères permet de supprimer l'aspect culturel, puisque certaines populations
ont plus d'enfants que d'autres.
On obtient les résultats suivants :
–environ 5 descendants pour les individus atteints de la maladie de Becker,
–environ 7,5 pour les germains.
Le coefficient de reproduction (ou valeur adaptative) est donc de 0,67 pour la maladie de Becker.
• Pour la neurofibromatose (CR : maladie autosomique dominante, qui peut être soit une forme uniquement
cutanée sans modification de la fertilité, ou bien une forme beaucoup plus grave avec des tumeurs, des
complications...), le coefficient de reproduction est de 0,50 (ils ont 2 fois moins d'enfants en moyenne).
• Pour la polykystose rénale, le coefficient de reproduction est de 0,80.
III. Dérive génétique
Dans les grandes populations, les variations (liées au hasard) du nombre d'enfants produits par des individus de
génotypes différents n'ont pas d'effet significatif sur la fréquence des gènes.
Dans les petites populations, ces variations peuvent avoir un effet considérable :
•si un gène particulier n'est retrouvé que chez un petit nombre d'individus, si ces individus n'ont pas
d'enfants ou, que par chance (hasard), ces enfants n'héritent pas de ce gène, le gène en question va
complètement disparaître de la population (éteint : fréquence = 0) ou son allèle va devenir fixé
(fréquence = 1).
•La part de la dérive génique aléatoire dépend de la taille de la population. CR : Plus la population est
petite, plus les variations liées au hasard ont une influence. En effet, dans une grande population, il y a
un équilibre qui va se faire.
4 individus au départ (petite population), 1 seul est
porteur de la mutation.
Il va avoir un peu plus d'enfants que les autres et
transmet ainsi sa mutation. Ses enfants auront donc plus
d'enfants que les autres, et la mutation va ainsi perdurer
dans la population.
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GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
CR : La valeur adaptative est liée au génotype : parce qu'ils ont ce génotype, ils ont plus ou mois d'enfants que
la population générale.
Exemple : Achondroplasie : ils sont normalement fertiles mais se pose le problème de la barrière sociale donc
ils ont moins d'enfants que la population générale.
C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations
I. L'équilibre mutation-sélection
Si la maladie est assez sévère pour que les individus porteurs n'aient pas d'enfants ou en aient moins, elle
devrait diminuer. Mais la perte des allèles non transmis est compensée par les mutations « de novo ».
➔Dans les maladies dominantes :
La valeur adaptative est comprise entre 0 (maladies génétiquement létales) et 1.
La proportion d'allèles éliminés, c'est-à-dire qui ne sont pas transmis à la génération suivante, est compensée
par l'apparition de mutations nouvelles (« de novo »).
C'est le cas du nanisme thanatophore, CR : c'est une chondrodysplasie liée à des mutations du gène FGFR3
(comme l'achondroplasie), mais c'est une achondroplasie très très grave. En effet, les enfants ne survivent pas
à la naissance du fait de problèmes respiratoires. Cette maladie survient toujours de manière accidentelle.
C'est une mutation dominante de novo. Il n'y a donc pas de transmission, mais à chaque génération il y a un
taux de mutations.
Pour une maladie génétiquement létale (f = 0), les individus atteints n'ont jamais de descendants et tous les
nouveaux cas résultent de nouvelles mutations :
Lorsque la fertilité est diminuée, un certain nombre de cas sont liés à de nouvelles mutations :
Dans l'achondroplasie, 80 % des achondroplases naissent de parents non-achondroplases. Même en faisant un
diagnostic prénatal ce serait difficile à déterminer puisque ce sont le plus souvent des mutations « de novo ».
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