Modèle de ronéo

GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
16/11/2015
BODAS Louis L2
CR : Margot NICOLAS
Génétique Médicale
Pr. Nicole Philip
12 Pages
Génétique des populations
Plan :
A. Loi de Hardy-Weinberg
B. Facteurs influençant les fréquences alléliques
I. Mutation
II. Sélection
III. Dérive génétique
C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations
I. L'équilibre mutation-sélection
II. L'avantage sélectif des hétérozygotes
D. Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations
E. Consanguinité
I. Calcul du coefficient
II. Conséquence de la consanguinité sur un individu
III. Les conséquences de la consanguinité à l'échelle d'une population
Le diaporama du cours est intégralement disponible sur Ametice. La prof n'a pas eu la temps de terminer sereinement le cours, c'est
pourquoi certaines diapos n'ont pas été incluses dans le ronéo.
On se place au niveau de la population entière. Des données de la population entière, on en déduit le risque d'un
individu pris au hasard dans celle-ci. Quand on s'adresse à une famille (père, mère, enfant) et en considérant un
locus particulier : chaque individu a deux allèles. Dans une population de N individus, on parle de 2N allèles.
A. Loi de Hardy-Weinberg
CR : Elle s'applique dans des conditions particulières (qui correspondent à de nombreuses populations) :
Dans une population de dimension infinie, où les mariages se font au hasard (= panmixie), où il n'existe ni
migration, ni sélection contre un phénotype particulier et où le taux de mutation est constant, les proportions
des différents génotypes restent constantes d'une génération à l'autre.
On considère que la fréquence allélique d'un allèle A est p, et la fréquence allélique de l'allèle a est q. La
somme de p et de q est donc égale à 1. (p+q = 1)
On réalise un tableau de transmission des allèles à la descendance :
A
a
A
AA Aa
a
aA
aa
La fréquence des différents génotypes sera donc :
– pour un individu homozygote AA, p² ;
– pour un individu hétérozygote Aa, 2pq ;
– pour un individu homozygote aa, q².
1/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Détermination du nombre d'hétérozygotes dans une population :
On considère le cas d'une maladie récessive autosomique. 2 phénotypes sont possibles : normal et malade.
Les individus homozygotes AA et hétérozygotes Aa auront un phénotype normal et les individus hétérozygotes
aa auront un phénotype malade.
En connaissant q² (la fréquence de la maladie), on peut déduire q. Or, p = 1 – q.
2
2
Donc on peut déduire que 2pq = 2 √q + (1 – √q ).
Exemple : on considère le cas d'une maladie touchant 1/40 000 personnes.
1
On a donc q² =
40000
1
d'où q =
.
200
La fréquence des hétérozygotes est donc :
1
1
1
199
2pq = 2.(
).(1 –
) = 2.(
).(
)
200
200
200
200
199
On néglige
, donc la fréquence des hétérozygotes sera :
200
1
2pq =
.
100
Pour appliquer cette loi, il faut que p et q soient constants.
Plusieurs facteurs peuvent influencer l'équilibre de Hardy-Weinberg :
– Des facteurs peuvent modifier la fréquence des allèles (CR : on a donc une variation des génotypes) :
• mutations,
• sélection,
• dérives génétiques,
• petites populations,
• migrations.
– Des facteurs peuvent modifier la répartition des génotypes, c'est principalement le cas de la
consanguinité.
B. Facteurs influençant les fréquences alléliques
I. Mutation
On parle ici de l'événement mutationnel : transformation d'un allèle en un autre allèle (« les mutations qui
vont induire des mutations »).
Une mutation est une modification brusque et définitive du message héréditaire. Nous nous attacherons ici aux
mutations géniques. (CR : même si maintenant il est plus difficile de différencier la cytogénétique moléculaire
de la génétique moléculaire).
Les mutations peuvent affecter une cellule germinale (méiose) ou une cellule somatique (mitose).
Les mutations peuvent être :
• spontanées c'est-à-dire liées à des erreurs de réplication de l'ADN (mutagenèse spontanée). On définit
un taux de mutation par cellule et par génération, CR : ces mutations sont physiologiques.
• induites (radio ou chimio-induites).
Les mutations touchant des cellules germinales peuvent se transmettre à la descendance.
2/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Il existe deux types de mutations géniques :
– Les mutations non-récurrentes : si une mutation est unique ou très rare (se produit par hasard), la
probabilité qu'elle disparaisse est très grande du fait des fluctuations d'échantillonnage. Une mutation
unique qui n'entraîne pas d'avantage sélectif pour le mutant ne peut pas produire d'effet permanent dans
une population.
– Les mutations récurrentes : si une mutation est récurrente, on parle de pression de mutation.
(CR : C'est la même mutation qui va se produire chez des individus différents.)
Exemple de mutation récurrente :
L'achondroplasie est la forme la plus fréquente de nanisme. Ces individus ont un défaut de croissance osseuse.
Elle est liée à une mutation dominante du gène FGFR3. La plupart de ces mutations sont « de novo » (elle est
présente chez l'enfant, pas chez les parents). Or, c'est toujours la même mutation : on parle ainsi de pression de
mutation et un certain pourcentage d'allèles avec la séquence A va se transformer en allèles avec la séquence a.
Soit un gène A :
CR : Avec A1 est l'allèle sauvage et A2 l'allèle muté.
–
–
La fraction de A1 transformée en A2 par mutation sera de μq.
La fraction de A2 transformée en A1 par mutation sera de νq.
En fait, μ est habituellement beaucoup plus fréquent que ν, donc l'allèle A1 devrait tendre à diminuer au profit
de A2. Pour maintenir un équilibre (comme dans le cas de l'achondroplasie qui touche 1 enfant sur 90 000) et
compenser cette pression de mutation (CR : ce qu'il fait qu'il n'y a pas d'accumulation), un autre mécanisme est
nécessaire, c'est la sélection.
II. Sélection
CR : Selon la loi de Hardy-Weinberg, dans ces populations idéales, on a la fréquence des génotypes qui reste
stable à toutes les générations, parce tous les génotypes vont contribuer à la génération suivante.
On parle de sélection naturelle lorsque différents génotypes ne sont pas également viables et féconds (les
individus AA, Aa et aa ne contribuent pas de manière égale à la génération suivante). CR : Les malades ont
moins d'enfants que la population générale, voire pas d'enfants. S'il y a différence de fécondité entre les
génotypes, il y a sélection.
À chaque génotype, on peut associer un coefficient s ou coefficient de sélection compris entre 0 et 1.
Dans une maladie létale (non viable) ou génétiquement létale (les individus peuvent survivre mais ne se
reproduisent pas), le coefficient de sélection est égal à 1.
La valeur adaptative (f) d'un génotype est définie comme son efficacité à produire des descendants. Cette
valeur adaptative est mesurée en valeur relative, 1 symbolisant la valeur adaptative du génotype optimum.
Notons également que s = 1 – f. (et à l'inverse f = 1 – s)
Dans une maladie létale, s = 1 et f = 0.
3/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Calcul de la valeur adaptative : exemple de la maladie de Becker.
Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, s = 1 et f = 0.
La maladie de Becker est une maladie allélique de la dystrophie musculaire de Duchenne. Elle est également
liée à des mutations du gène de la dystrophine, mais ses formes sont moins sévères puisqu'une certaine quantité
de dystrophine est produite. Cela reste néanmoins une maladie grave. Elle commence généralement à
l'adolescence ou au début de l'âge adulte, et la perte de la marche se situe à l'âge de 40 ans.
La reproduction va donc être possible pour les individus atteints de cette forme, mais est en moyenne inférieure
à celle de la population générale.
On réalise donc une expérience sur 100 années fertiles. On établit ainsi la moyenne de descendants pour les
individus atteints de la maladie de Becker et leurs germains (frères puisque cette maladie ne touche que les
hommes). Le fait de considérer des frères permet de supprimer l'aspect culturel, puisque certaines populations
ont plus d'enfants que d'autres.
On obtient les résultats suivants :
– environ 5 descendants pour les individus atteints de la maladie de Becker,
– environ 7,5 pour les germains.
Le coefficient de reproduction (ou valeur adaptative) est donc de 0,67 pour la maladie de Becker.
• Pour la neurofibromatose (CR : maladie autosomique dominante, qui peut être soit une forme uniquement
cutanée sans modification de la fertilité, ou bien une forme beaucoup plus grave avec des tumeurs, des
complications...), le coefficient de reproduction est de 0,50 (ils ont 2 fois moins d'enfants en moyenne).
• Pour la polykystose rénale, le coefficient de reproduction est de 0,80.
III. Dérive génétique
Dans les grandes populations, les variations (liées au hasard) du nombre d'enfants produits par des individus de
génotypes différents n'ont pas d'effet significatif sur la fréquence des gènes.
Dans les petites populations, ces variations peuvent avoir un effet considérable :
• si un gène particulier n'est retrouvé que chez un petit nombre d'individus, si ces individus n'ont pas
d'enfants ou, que par chance (hasard), ces enfants n'héritent pas de ce gène, le gène en question va
complètement disparaître de la population (éteint : fréquence = 0) ou son allèle va devenir fixé
(fréquence = 1).
• La part de la dérive génique aléatoire dépend de la taille de la population. CR : Plus la population est
petite, plus les variations liées au hasard ont une influence. En effet, dans une grande population, il y a
un équilibre qui va se faire.
4 individus au départ (petite population), 1 seul est
porteur de la mutation.
Il va avoir un peu plus d'enfants que les autres et
transmet ainsi sa mutation. Ses enfants auront donc plus
d'enfants que les autres, et la mutation va ainsi perdurer
dans la population.
4/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
CR : La valeur adaptative est liée au génotype : parce qu'ils ont ce génotype, ils ont plus ou mois d'enfants que
la population générale.
Exemple : Achondroplasie : ils sont normalement fertiles mais se pose le problème de la barrière sociale donc
ils ont moins d'enfants que la population générale.
C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations
I. L'équilibre mutation-sélection
Si la maladie est assez sévère pour que les individus porteurs n'aient pas d'enfants ou en aient moins, elle
devrait diminuer. Mais la perte des allèles non transmis est compensée par les mutations « de novo ».
➔
Dans les maladies dominantes :
La valeur adaptative est comprise entre 0 (maladies génétiquement létales) et 1.
La proportion d'allèles éliminés, c'est-à-dire qui ne sont pas transmis à la génération suivante, est compensée
par l'apparition de mutations nouvelles (« de novo »).
C'est le cas du nanisme thanatophore, CR : c'est une chondrodysplasie liée à des mutations du gène FGFR3
(comme l'achondroplasie), mais c'est une achondroplasie très très grave. En effet, les enfants ne survivent pas
à la naissance du fait de problèmes respiratoires. Cette maladie survient toujours de manière accidentelle.
C'est une mutation dominante de novo. Il n'y a donc pas de transmission, mais à chaque génération il y a un
taux de mutations.
Pour une maladie génétiquement létale (f = 0), les individus atteints n'ont jamais de descendants et tous les
nouveaux cas résultent de nouvelles mutations :
Lorsque la fertilité est diminuée, un certain nombre de cas sont liés à de nouvelles mutations :
Dans l'achondroplasie, 80 % des achondroplases naissent de parents non-achondroplases. Même en faisant un
diagnostic prénatal ce serait difficile à déterminer puisque ce sont le plus souvent des mutations « de novo ».
5/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Exemple : les individus atteints d'achondroplasie ont environ 5 fois moins d'enfants par rapport à la population
générale. Leur fertilité est donc de 0,20. 80 % des achondroplases naissent de parents normaux et sont la
conséquence de nouvelles mutations.
Il existe donc un équilibre entre mutation et sélection qui permet le maintien des fréquences alléliques au
niveau d'une population.
➔ Dans une maladie récessive liée au chromosome X génétiquement létale :
Les mâles atteints (fréquence = q) n'ont pas de descendance. CR : exemple de la dystrophie musculaire de
Duchenne : un garçon atteint n'aura pas de descendance. Seuls les gènes présents chez les femmes
hétérozygotes (ou conductrices) dont la fréquence est égale à 2q sont transmis à la génération suivante.
Ainsi, 1/3 des gènes mutés sont perdus à chaque génération et sont remplacés par des mutations de novo. Donc
1/3 des cas sont dus à des nouvelles mutations. CR : Donc 2/3 des gènes mutés sont portés par les femmes qui
vont pouvoir transmettre la mutation.
On estime que le taux de mutation de novo dans une maladie de Becker est 1/10, ce qui est moins important
puisque des individus malades vont pouvoir avoir une descendance à laquelle ils peuvent transmettre la
mutation.
➔ Âge paternel et mutations :
Avec l'âge maternel, les anomalies qui deviennent de plus en plus fréquentes sont des anomalies
chromosomiques. En revanche, avec l'âge paternel, ce sont les mutations de novo dont la fréquence va
augmenter.
À chaque division cellulaire, on a une copie de 3 milliards de bases :
– La méiose féminine se fait relativement peu au cours de la vie.
– La méiose masculine est continue tout au long de la vie : des centaines des milliers de divisions ont
lieu, donc plus l'âge augmente, et plus il y a de chances d'avoir des mutations.
Certaines mutations de novo ont une origine paternelle exclusive. Pour beaucoup d'entre elles, l'âge moyen des
pères à la naissance est significativement plus élevé que l'âge paternel moyen dans la population générale.
On distingue ainsi deux explications :
– Explication classique : les cellules souches donnant naissance aux spermatozoïdes continuent à se
diviser toute la vie, favorisant ainsi l'accumulation progressive d'erreurs de réplication dans les gonades
masculines.
– Explication « moderne » : certaines mutations dominantes de novo confèrent aux spermatogonies un
avantage sélectif favorisant la sélection clonale. Ceci a été démontré pour les mutations des gènes
FGFR (Apert, Crouzon, achondroplasie …), et des mutations retrouvées dans certains cancers.
6/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
CR : Les mutations de novo compensent la perte des allèles qui ne sont pas transmis.
II. L'avantage sélectif des hétérozygotes
CR : Ceux qui sont malades (aa) ne vont pas transmettre. Les allèles transmis par les hétérozygotes sont
largement suffisants pour compenser ceux qui sont pas transmis par les individus malades. C'est valable pour
les maladies récessives très rares. Dans les maladies fréquentes (ex : mucoviscidose), si les individus malades
n'ont pas d'enfants, et comme il n'y a pas de mutations de novo, il devrait y avoir une diminution des mutations
dans la population générale. Or ce n'est pas le cas en raison de l'avantage sélectif des hétérozygotes.
Dans les maladies récessives autosomiques fréquentes, le taux de mutations de novo est beaucoup plus faible
car la majorité des allèles est hétérozygote.
Les hétérozygotes ont une fertilité supérieure à celle des homozygotes normaux et transmettent donc à la
génération suivante un excès d'allèles mutés.
Exemples :
– La drépanocytose est une maladie très fréquente en Afrique, très grave. Les individus hétérozygotes ont
une résistance accrue au paludisme (par la forme de leur hémoglobine) qui est une maladie exerçant une
très forte pression de sélection dans ces pays. CR : Il y a une sélection positive.
– La mucovicidose : les hétérozygotes pour la mutation Fdel508 du gène CFTR seraient plus résistants au
choléra et autres maladies infectieuses intestinales (épidémies au Moyen-âge).
CR : 1/25 individus sont hétérozygotes pour la mucoviscidose
D. Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations
Effet de fondateur :
Lorsqu'une nouvelle population est créée par essaimage à partir d'une population d'origine, si l'un des
fondateurs de ce nouveau groupe est porteur d'un allèle rare, celui-ci peut, sous l'effet de la dérive génétique,
être fixé à une fréquence relativement élevée. Ceci est à la base de l'effet de fondateur.
7/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Exemple : Chez les Amish, isolat religieux d'origine européenne (dans une partie du Jura français et suisse) qui
s'est fixé en Pennsylvanie, le syndrome d'Ellis Van Creveld récessif autosomique, est très fréquent (q = 0,07),
alors qu'il est extrêmement rare dans la population générale.
E. Consanguinité
Est dit consanguin l'enfant issu de 2 sujets apparentés. Par extension l'épithète peut concerner une union mais
pas les parents. C'est l'enfant qui est donc consanguin, pas les 2 parents.
Deux sujets sont apparentés lorsqu'ils ont au moins un ancêtre commun vérifiable. Certains gènes qu'ils
portent viennent donc de la réplication d'un gène de cet ancêtre et sont dits identiques.
La consanguinité ne favorise ni les maladies dominantes, ni les maladies liées au chromosome X, ni les
maladies chromosomiques. Cela favorise essentiellement les maladies récessives autosomiques (CR :
puisqu'elle favorise le fait d'être homozygote pour une mutation).
Le coefficient de consanguinité est la probabilité que, chez un individu diploïde pris au hasard, deux allèles
soient identiques par descendance mendélienne, c'est-à-dire dérivent d'un gène ancestral unique.
En l'absence de mutation nouvelle : f (ou ɸ) = coefficient de parenté des deux parents.
I. Calcul du coefficient
L'individu X a :
1
1
1
.
.
=
2
2
2
par son père.
(
1
8
de chances d'avoir reçu l'allèle A1 sur 1 locus
1 p+1
)
2
P = nombres de chaînons reliant le père à l'ancêtre commun.
L'individu X a :
1
1
1
1
.
.
=
2
2
2
8
l'autre locus par sa mère.
(
de chances d'avoir reçu l'allèle A1 sur
1 m+1
)
2
M = nombre de chaînons reliant la mère à l'ancêtre commun.
8/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
L'individu X a :
1
1
1
.
=
d'être homozygote pour A1.
8
8
64
(
1 m+p+2
)
2
CR : Petit mémo de la prof : ou → addition,
et → multiplication.
Même chose pour A2 :
(
1 m+p+2
)
2
1
1
.
8
8
=
1
.
64
1
1
+
64
64
chances d'être homozygote au locus A.
On peut en déduire que X a
+
1
64
+
1
64
=
1
de
16
1
= coefficient de consanguinité d'un sujet issu de cousins germains
16
= coefficient de parenté de 2 cousins germains.
Pour cet ancêtre (arrière grand-père) :
1
1
1
L'individu X a
+
=
d'être homozygote à ce locus.
64
64
32
(
1 m+p+1
)
2
9/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Même chose pour l'autre ancêtre :
1
1
1
.
=
pour A3
8
8
64
1
1
1
.
=
pour A4
8
8
64
1
1
1
+
=
d'être homozygote à ce locus.
64
64
32
(
1 m+p+1
)
2
1 m+p+2
)
chances d'être homozygote,
2
1 m+p+1
1 m+p+2
⇒Pour chaque ancêtre, X a (
)
(= 2.(
)
) chances d'être homozygote,
2
2
Pour chaque allèle, X a (
m+ p+1
Φ =
∑ ( 12 )
∑ = somme (on calcule
1
2
m+p+1
pour chaque ancêtre).
CR : Quelques exercices faits en cours :
Exercice 1 :
Calculer Φ
Il y a deux ancêtres communs.
m = 3 et p = 2
3+2+1
1
donc Φ = 2.( )
2
Φ =
3+2
1
= ( )
2
5
1
= ( )
2
1
32
10/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Exercice 2 :
Calculer Φ
Il n'y a qu'un seul ancêtre commun.
m = 2 et p = 2
2+2+1
1
Donc Φ = 1.( )
2
Φ =
Coefficients de consanguinité :
1
– Frère-sœur :
4
1
– Oncle-nièce :
8
1
– Cousins germains :
16
–
Cousins issus de germains :
5
1
= ( )
2
1
32
1
64
II. Conséquence de la consanguinité sur un individu
C'est le risque pour un individu consanguin d'être homozygote pour une maladie de fréquence q2.
Le risque que cet individu soit homozygote du fait de sa consanguinité est égal à ɸ q
Le risque qu'il soit homozygote du fait du hasard = (1 – ɸ) q²
Le risque qu'il soit homozygote est donc égal à :
ɸ q + (1 – ɸ)q² = ɸ q + q² – ɸ q² = q² – ɸ q² + ɸ q
= q² + ɸ q (1 – q)
= q² + ɸ pq.
C'est la probabilité d'avoir un enfant homozygote dans un mariage consanguin.
En reprenant la cas d'une maladie touchant une personne sur 40 000 :
1
1
1
199
1
1
1
+
.
.
=
+
=
.
40000
16 200 200
40000
3200
3200
Le risque est donc augmenté de manière significative.
11/12
GÉNÉTIQUE MÉDICALE – Génétique des populations
Le risque (relatif) est d'autant plus important que la maladie est rare. On trouve une plus grande proportion
d'individus apparentés parmi les parents d'enfants atteints de maladies récessives. CR : On trouve très peu de
consanguinité dans la mucoviscidose par exemple.
III. Les conséquences de la consanguinité à l'échelle d'une population
La consanguinité favorise les maladies récessives autosomiques.
Elle n'a pas d'effet sur les anomalies chromosomiques, les maladies dominantes et les maladies liées au
chromosome X.
Dédicace à tous les membres du Pikaaaaarchu ! On se retrouve tous bien chauds à la soirée Noël :D
Et dédicace à tous ceux qui ne sont pas à jour sur leurs ronéos !
12/12