Etude clinique, génétique et épidémiologique de la dystrophie des

Etude clinique, génétique et épidémiologique de la dystrophie des ceintures de type 2A
(LGMD2A) en Croatie
Canki-Klain N, Kovac B, Milic A, Malnar M
Faculté de Médecine de Zagreb, Institut Croate de Recherche sur le Cerveau, Laboratoire de Génétique
Médicale, Neurogénétique Clinique et Désordres Musculaires, Salata 12, 10000 Zagreb, Croatie
Objectif : Définir le phénotype, la génétique et l'épidémiologie de la calpaïnopathie (LGMD2A) en Croatie.
Méthodes : Les auteurs ont évalué 47 patients atteints de dystrophie des ceintures issus de 30 familles
apparemment non apparentées ayant des mutations du gène CAPN3 et ont collecté les résultats d'analyse de
mutations, en même temps que les données cliniques, familiales et épidémiologiques. Résultats : Six mutations
différentes de CAPN3 ont été trouvées: 550delA, R541W, P82L, delFWSAL, R49H, Y537X, rendant compte de
93% des cas étudiés. 550 delA est la mutation la plus fréquemment trouvée sur 43/60 (72%) des chromosomes
analysés, tandis que les cinq autres mutations comptent pour 8 à 2% chacune. Dans 26 familles, les deux allèles
CAPN3 ont été identifiés. Dans les 4 familles restantes dans lesquelles seulement un allèle a été trouvé, 550delA
est présente dans 3 des 4 allèles, et P82L dans un. La fréquence élevée d'hétérozygotes 550delA sains (1 sur
133) et la fréquence relative d'hétérozygotes sains pour la mutation C826A responsable de LGMD2I (1 in 524)
dans notre population générale nous a poussé à un re-examen clinique et à tester la mutation C826A de FKRP
dans 4 cas index ayant seulement un allèle muté CAPN3. Une des 4 patientes est homozygote pour C826A en
addition de la présence coïncidente de 550delA. Ainsi, nous avons décidé d'analyser seulement des patients de
familles avec les deux allèles connus. Nos résultats préliminaires concernant les caractéristiques cliniques sont
en accord global avec les données précédentes, mais suggèrent que les symptômes cliniques sont plus sévères
chez les patients homozygotes 550delA (16M: 11F), qui perdent leur autonomie autour de 20 ans, même si une
variabilité inter- and intra-familiale marquée se manifeste dans l'expression clinique. Une analyse plus détaillée
des patients d’une même famille suggère que des facteurs externes (exercice régulier et usage tardif du fauteuil)
peuvent être plus importants que le rôle possible de gènes modificateurs. La forme la plus légère a été observée
dans une fratrie de consanguins, homozygotes P82L (1F: 2M) qui marchaient toujours vers 40 et 60 ans. La seule
association hétérozygote delFWSAL/R541W est de stade fonctionnel III pour un patient âgé de 31 ans. Les
hétérozygotes composites qui portent sur un des allèles 550delA présentent des phénotypes intermédiaires
variés de désordre. Tous sauf un de ces 42 patients sont encore en vie. Un patient de 47 ans homozygote
550delA est décédé subitement de rupture d’anévrisme cérébral. Ainsi nous suivons maintenant 41 patients (25M
et 16F, de 7 à 71 ans) de 25 familles.
Conclusion : Pour étudier l'histoire naturelle des calpaïnopathies, les deux allèles doivent être connus, et des
groupes homogènes génétiquement doivent être suivis selon un protocole aussi simple que possible.