VIH / VHC et Rein
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Actualités VIH / VHC et Rein Emmanuelle Plaisier Service Néphrologie et Dialyses Hôpital Tenon 19 avril 2017 Questions • Effet du VIH et du VHC sur le rein • Impact rénal des ARV et DAA • Quelle surveillance? • DFG CKD EPI : est-il fiable ou sommes nous tous en insuffisance rénale? • Impact du vieillissement sur la fonction rénale VHC et Rein • Risque de IRC (DFG < 60 ml/min) RR 1,16 …1,43 selon les études • FDR indépendant de protéinurie • Néphropathies spécifiques de l’infection VHC GN cryoglobuminémique… rare Syndrome glomérulaire avec protéinurie, hématurie, HTA, insuffisance rénale de degré variable +/- signes extra rénaux de cryoglobulinémie VHC et Insuffisance rénale chronique Vétérans américains : 100 518 Ac anti-HCV+ et 920 531 Ac anti-HCVMédiane de suivi 8 ans Fonction rénale normale initiale Mortalité globale HR=2,17 IC 95% [2,13-2,21] Altération de la fonction rénale <60ml/mn HR=1,15 IC 95% [1,12-1,17] Insuffisance rénale terminale HR=1,98 IC95%[1,81-2,16] Détérioration accelérée de la fonction rénale > -5ml/mn par an HR =1,22 IC95%[1,19-1,26] HR ajusté (age, sexe, ethnie; HTA diabète….) Molnar Z. Hepatology 2015 VHC et IRC terminale Cohorte prospective REVEAL Taiwan: 591 ARN VHC + et 19393 ARN HCVSuivi median: 16.8 ans IRC terminale - ARN VHC+ -HCV > 175000 UI/l -Génotype 1 aHR= 2.33 HR= 3.06 HR = 3.66 IRC terminale Lai . Hepatology 2017 Recommandations KDIGO 2008 (Kidney Diseases Improving Global Outcome) « Diagnostic et prise en charge des maladies rénales associées à l’infection VHC » • Recherche annuelle protéinurie, hématurie et DFG chez le patient VHC+ • Biopsie rénale chez le patient VHC + avec signes de glomérulopathie (protéinurie, hématurie) • Traitement antiviral si glomérulopathie associée au VHC • Traitement immunosuppresseur associé si glomérulopathie cryoglobulinémique Mise à jour KDIGO HCV attendues en 2017 Infection VHC chez le dialysé Epidémiologie DOPPS : 1997-2015 17 000 patients dialysés Cohorte transversale Region Prevalence % North America Europe Japan Others Overall 6.2 7.2 14 10 8.1 56 centres d’hémodialyses en France - 4718 patients • Prévalence Ac anti-VHC : 7,7% • ARN VHC + : 70% Sauné, NDT, 2011 Goodkin GA, CJASN, 2016 FDR infection VIH chez les dialyses • • • • • • • Durée d’hémodialyse Sexe masculin Ethnie africaine Atcd greffe rénale Infection VHB Diabète Alcool , drogues Registre REIN France 2005-2013 72 948 pts débutant la dialyse Prévalence • • • VHC (ARN VHC +) 1,41% VHB (Ag HBs+) 0,84% VIH 0,6% Isnard Bagnis C, Liver Int, 2017 Infection VHC chez le dialysé et le greffé rénal Impact Hémodialyse •Première cause d’hépatopathie chez le dialysé •Facteur indépendant de mortalité • Toute cause : RR=1.34 • Hépatopathie (cirrhose, CHC) RR=3,75 à 5,80 • Evénements cardiovasculaires chez les sujets <65 ans (RR=1,8) Sauné, NDT, 2011 Transplantation rénale • survie globale et survie du greffon inférieur chez les patients VHC(+) • Risque accru d’infections 6 premiers mois de la greffe • Risque d’aggravation de l’hépatopathie : fibrose, hépatite aigue cholestatique fibrosante • Glomérulonéphrite de novo sur le greffon • Risque de diabète post transplantation rénale OR =3,58 Infection VHC et chez le patient avec IRC Indication du traitement antiviral Indications très élargies car: - efficacité et bonne tolérances des DAA - morbi-mortalité associée à l’infection VHC chez les dialysés et transplantés (1) Vascularite cryoglobulinique (2) Patients candidats à une greffe rénale (3) Patients hémodialysés quelque soit le stade le l’hépatopathie Pol S et al, NDT, 2016 DAA et métabolisme rénal Agent anti-viral Mécanisme Métabolisme Elimination Précaution si insuffisance rénale Simeprevir NS3A hépatique Biliaire 90% Pas d’ajustement de dose (ESRD et HD ?) Sofosbuvir 400mg/j NS5B hépatique production de metabolite actif GS 331007 Urine 80% (met actif) Pas d’ajustement si DFG >30ml/mn (non recommandé siDFG <30ml/mn) Feces 14% AUC metabolite > 451% si IR sévère HD retire 50% du metabolite 200mg/j ou 400mg/2j ou 400mg après HD? Ledipasvir NS5A hépatique Feces 70% Pas d’ajustement (ESRD et HD?) Daclatasvir NS5A hépatique Feces 90% Pas d’ajustement Paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir/ Dasabuvir NS3A/4A hépatique Feces 90% Pas d’ajustement Grazoprévir NS3A hépatique Pas d’ajustement Elbasvir NS5A hépatique Pas d’ajustement NS5A Sofosbuvir Gane E. AASLD 2014, Abstract 966 Recommandations - AFEF 2017 • DFG > 30 ml/min : toutes les options AFEF • DFG < 30 ml/min o Schémas sans Ribavirine et Sofosbuvir à privilégier o o o o o Génotype 1 : Grazoprevir + Elbasvir - 12 sem (C-surfer) Génotype 1b : Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir - 12 sem (RUBY –I, II) Génotypes 2, 3, 5 et 6 : Sofosbuvir + Daclastavir – 12 sem Génotype 4 : Grazoprevir + Elbasvir - 12 sem (RUBY II) Tous génotypes : Glecaprevir + Pibrentasvir – 12 sem (EXPEDITION IV) = Excellente tolérance des schémas sans ribavirine chez IRC sévère/dialysés RVS : 80 % (Ruby II, génotype 4) à 100 % (C Surfer) Tolérance rénale DAA • Patients avec fonction rénale normale…..RAS • DFG < 45 ml/min : aggravation DFG sous SOF 15% (cohorte HCV TARGET) • Patients transplantés rénaux: • Pas d’impact sur le DFG • Majoration de la protéinurie dans 20% des cas, FDR Débit de Filtration Glomérulaire DFG créat CKD EPI : Formule référence (> MDRD) o 3 paramètres : Age – Sexe – Créatininémie o Dosage créatininémie IDMS/enzymatique o Facteur correctif ethnique uniquement chez l’Afro-Américain o Utilisable pour les adaptations posologiques hors morphotypes extrêmes http://www.sfndt.org/sn/eservice/calcul/eDFG.htm Shlipak, NEJM 2005, Ix JH, Circulation, 2007, Inker LA, NEJM, 2012, Inker JA, JAIDS, 2012, Lucas GM, HIV Med, 2014,. Impacts des ARVs sur le DFG Interaction avec la sécrétion tubulaire de la créatinine Créatinine Filtration glomérulaire SANG URINES Cellule tubulaire Créatinine OCT2 MATE1 Cobicistat Ritonavir Bactrim Cimétidine Dolutegravir Rilpivirine • • • • Baisse rapide en 3-7 jours du DFGe, stable réversible à l’arrêt autres paramètres rénaux inchangés Créatinine ARV DDFG (ml/min) Rilpivirine Ritonavir Cobicistat Dolutegravir -5 à -11 -7 à -9,5 -12 à -14 -16,5 Maladie Rénale Chronique (MRC) Stades Description DFG MDRD* (mL/min/1,73m2) 1 Marqueurs de MRC* avec DFG normal/augmenté > 90 2 Marqueurs de MRC* avec insuffisance rénale légère 3A 3B 4 5 60 – 90 Insuffisance rénale modérée A: 45 – 59 B: 30 – 44 Insuffisance rénale sévère 15 – 29 Insuffisance rénale terminale < 15 Traitement de suppléance *Protéinurie, hématurie, leucocyturie, dysfonction tubulaire, anomalie rénale morphologique ou histologique Comorbidités CV et Rein Population générale Impact de l’albuminurie sur l’évolution du DFG Impact de l’albuminurie sur la mortalité globale/cardiovasculaire Adjusted RRs Levey AS, Kidney Int, 2011 Vieillissement et Rein Baisse physiologique du DFG avec l’âge - 0,75 ml/min/an à partir de 40 ans Lindeman, 1984 Raymond N, NDT 2007 Hétérogénéité •Comorbidités •Capital néphronique à la naissance Vieillissement et fonctions du rein Facteurs génétiques Raccourcissement des télomères Stress oxydant Senescence réplicative- Production d’AGE Vieillissement alimentation HTA diabète infections Sclérose artérielle Hypoxie/ischémie Sclérose glomérulaire Atrophie tubulaire Fibrose interstitielle Baisse du DFG Dysrégulation hydrique, ionique, Ph-Ca pression artérielle Fuite urinaire de Na Acidose métabolique Hyperkaliémie Dysnatrémie Troubles conc/dilution Age, Maladie Rénale Chronique et Mortalité O’Hare AM, JASN, 2007 Comorbidités CV, rein et PVVIH Schouten J, CID, 2014 Rein et comorbidités cardiovasculaires PVVIH Morbi-mortalité CV AVC, IDM, AOMI, IC HTA Diabète Dyslipidémie Obésité Tabac ATCD familiaux âge, sexe MRC stade 3 eDFG < 60 ml/min • Néphroangiosclérose • Athérome des artères rénales • Lésions glomérulaires Néphropathie diabétique Hyalinose segmentaire et focale Infection VHC CD4 bas Africain ARV: IDV,TDF, ATZ lPVr Evènement CV à 5 ans selon le DFG à l’inclusion D:A:D cohort Ryom , J Infect Dis. 2016 Score D:A:D de risque d’Insuffisance Rénale Chronique (DFGCG < 60 ml/min/1,73m2) Mocroft A, Plos Med, 2015 D:A:D risk score for CKD* Drogue IV +2 Coinfection VHC +1 Age >35 to ≤ 50 ans >50 to ≤ 60 ans > 60 ans +4 +7 + 10 Baseline eGFRCG > 60 and ≤ 70 ml/min/1,73m2 > 90 +6 - 6 Sexe féminin +1 Nadir CD4 > 200/mm3 -1 HTA +1 Evènement cardiovasculaire +1 Diabète +2 *ethnie et protéinurie non disponibles Low risk <0 Medium risk 0-4 High risk ≥5 Cohortes de validation D:A:D RFHC 14,7% 1,5% 0,18% SMART/ESPRIT http://www.hivpv.org Score D:A:D Impact exposition cumulée ARV nephrotoxiques TDF ou ATVr ou IPB o Score + 2 o incidence IRC x 1,74 LPVr ou ATV o Score + 1 o incidence IRC x 1,32 Effet cumulatif de la coprescrition de plusieurs ARV nephrotoxiques TDF + LPVr o Score + +3 o incidence IRC x 2,29 Mocroft A, Plos Med, 2015 http://www.hivpv.org La prescription de bilan rénal chez le PPVIH A la prise en charge 1/an 2/an si ≥ 2 FDR rénal • • • • • • • • • • HTA Diabète Dyslipidémie Femme Africain/antillais Coinfection VHB VHC Age >50 ans CD4 bas Drogue IV Expo IDV, ATZ, TDF Rapport d’Experts, 2013 Màj 2015 Rapport d’expert 2013 – màj sept 2015 Risque rénal chez les patients VIH+ HIVICK Tubulopathie proximale Glomérulonéphrites à immuns complexes Lithiase Infection VIH HIVAN Déficit immunitaire Génétique ApoL1 variants Hyalinose segmentaire et focale non HIVAN Toxiques ARV/non ARV Comorbidités Diabète, dyslipidémie, Obésité, HTA, VHC Age, Tabac Néphroangiosclérose Néphrite interstitielle Insuffisance rénale chronique Néphropathie diabétique HIVAN : Néphropathie viro-induite Virus Réplication virale active Patients non traités Dickie, 1991 Hanna, Cell, 2001 Gharavi, PNAS, 2004 Zhong, KI 2005 Zuo et al, KI, 2006 + HIVAN Terrain génétique Africain Variants G1/G2 ApoL1 Risque x40-80 (non traité) Atta M, KI, 2012 Dérégulation immunitaire Déficit immunitaire profond Genovese, Science, 2010 Kopp , JASN 2011 Réservoir rénal chez le PVVIH contrôlé Réservoir rénal VIH après transplantation rénale 19 greffes rénales PVVIH -Période 2006-2011 (2%) (16/19 = HIVAN, sujets Africains) 6 (32%) ADN HIV rein - à 3/12 mois post-greffe ADN et ARN urinaire - Pas de polymorphismes ApoL1 donneurs/receveurs 13 (68%) ADN HIV rein + à 3 mois post-greffe ADN et/ou ARN urinaire + • 5/13 : ARN HIV + podocytes et tubules Protéinurie précoce, DFG, HD 2/5 Podocytopathie histologique • 8/13 : ARN HIV + tubules Canaud G, JASN, 2014 Néphrotoxicité des ARV Impact de l’exposition cumulée DAD Cohort Mocroft A, Lancet HIV, 2016 TAF et Rein • Réduction de 90 % de la concentration circulante de ténofovir = Réduction de la concentration de Ténofovir dans la cellule tubulaire proximale Sujets naïfs (études 104/111)/ switch (études 109/119): réduction des marqueurs d’atteinte tubulaire par rapport aux groupe TDF pas d’impact sur le DFG (suivi: 144 semaines) Bonne tolérance rénale chez les sujets à risque rénal avec un DFG 30- 60 ml/min (étude 112) • Quelques questions … malgré tout! o Conversion dans la cellule tubulaire du TAF en Ténofovir? o Contrôle du réservoir rénal? o Impact à long terme sur le DFG : effet dissocié tubulopathie/ survenue d’une IRC Take home messages et questions non résolues Rein HCV • Infection VHC associée à un surrisque rénal Quid du sur-risque rénal à distance de la guérison? • • • Pas d’alerte de néphrotoxicité des DAA chez les sujets à fonction rénale normale Excellent efficacité et tolérance des DAA sans ribavirine chez les patients IRC sévère/dialysés Diminution prévisible de la prévalence de l’infection VHC chez les dialysés Rein VIH • Impact majeur des comorbidités CV sur l’avenir rénal des patients • Impact rénal de l’exposition cumulée des ARV : pas de plateau avec le temps • Quid de l’effet de l’arrêt des ARV néphrotoxiques sur le pente du DFG? • Réservoir rénal : • • • • Le cible t’on bien avec les combinaisons ARV actuelles? Contribution au sur-risque rénal? Impact des allègements thérapeutiques? La TAF fera t’il aussi bien que le TDF?
