Télécharger - Oncauvergne

Résumé d’étude clinique
Produit
Olaparib (AZD2281)
Code de l’étude D081CC00006
Numéro de l’étude BIG 6-13, NSABP B-55
Version No.
1.1
Date
1er juillet 2014
Étude de phase III, multicentrique, randomisée en double aveugle, en
groupes parallèles, évaluant l’efficacité et la tolérance d’un traitement
adjuvant par olaparib comparé à un placebo chez des patients présentant
un cancer du sein primitif avec mutation germinale de BRCA1/2 et HER2-
négatif à haut risque ayant entièrement terminé leur traitement local et une
chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante.
Promoteur ASTRAZENECA AB, 151 85 SÖDERTÄLJE, SUÈDE
Depuis la date de préparation de ce protocole, le(s) amendement(s) et modifications
administratives suivants ont été effectués :
Amendement n° Date de l’amendement Amendement local n° : Date de l’amendement
local
Modification
administrative n°
Date de la modification
administrative
Modification
administrative locale n°
Date de la modification
administrative locale
1 14 Mars 2014
THIS IS A PRINTED COPY OF AN ELECTRONIC DOCUMENT. PLEASE CHECK ITS VALIDITY BEFORE USE.
GEL Version ID: ONC.000−643−693.3.0 Approved
Approved by Mouroux Anne AM 01 Jul 2014 12:39:02
Date Printed: 01−Jul−2014

Résumé d’étude clinique
Code de l’étude D081CC00006
Version n°1.1
Date 1er juillet 2014
2
Investigateur Coordonnateur National
Docteur Suzette DELALOGE
Institut Gustave Roussy
114 rue Edouard Vaillant
94805 Villejuif
France
Centres investigateurs et nombre de patients prévus
L’étude sera menée à l’échelle internationale et environ 1320 patients seront randomisés dans
l’étude.
Calendrier de l’étude Phase de développement
Date estimée de recrutement du
premier patient
1er trimestre 2014 3
Date estimée de fin d’étude du
dernier patient
2028
OBJECTIFS
Objectif principal
Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie sans maladie invasive
(SSMI).
Objectif de tolérance
Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance d’un traitement adjuvant par olaparib.
Objectifs secondaires
• Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie globale (SG).
• Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur la survie sans
métastase à distance (SSMD).
• Évaluer l’efficacité d’un traitement adjuvant par olaparib sur l’incidence des
nouveaux cancers invasifs primitifs du sein et/ou des cancers épithéliaux de
l’ovaire.
• Évaluer l’impact de l’olaparib sur la qualité de vie grâce à l’échelle FACIT-fatigue
et du questionnaire QLQ-C30 de l’EORTC
THIS IS A PRINTED COPY OF AN ELECTRONIC DOCUMENT. PLEASE CHECK ITS VALIDITY BEFORE USE.
GEL Version ID: ONC.000−643−693.3.0 Approved
Approved by Mouroux Anne AM 01 Jul 2014 12:39:02
Date Printed: 01−Jul−2014

Résumé d’étude clinique
Code de l’étude D081CC00006
Version n°1.1
Date 1er juillet 2014
3
• Évaluer l'efficacité de l'olaparib chez les patients porteurs de mutation délétère ou
possiblement délétère sur l'un ou l'autre des gènes BRCA, à partir des variants
identifiés avec les analyses de mutations BRCA actuelles et futures (séquençage
génétique et analyse de réarrangements de gènes de grande taille)
Objectifs exploratoires
• Explorer des méthodes d’estimation de la survie globale (SG) en prenant en compte
les conséquences de l’administration de traitements ultérieurs, particulièrement chez
les patients du groupe témoin recevant par la suite des inhibiteurs de la
polymérisation de la polyadénosine 5’diphosphoribose [poly (ADP ribose)] (PARP)
ou des sels de platine (évaluation pouvant être incluse dans les futurs dossiers de
demande de remboursement).
• Explorer la possibilité d’une identification des mécanismes de résistance vis-à-vis
de l’olaparib par une analyse des échantillons sanguins et tumoraux (cellules,
plasma, protéines et acides nucléiques) – échantillons de la tumeur primitive
archivés et après traitement néoadjuvant (obligatoire*) et biopsie tumorale lors de la
progression de la maladie (facultatif), et échantillons sanguins à l’inclusion dans
l’étude, 30 jours après le traitement à l’étude et lors de la progression de la maladie
(obligatoire)
• Si aucun échantillon tumoral n’est disponible, l’inclusion du patient devra être
approuvée par l’équipe de l’étude.
• Déterminer la fréquence et décrire la nature des mutations BRCA dans des
échantillons tumoraux, et comparer ces données au statut des mutations germinales
des gènes BRCA.
• Effectuer des recherches exploratoires ultérieures sur les facteurs susceptibles
d'interférer sur le développement d'un cancer et/ou la réponse au traitement (lorsque
la réponse est définie largement pour inclure l'efficacité, la sécurité d'emploi ou la
tolérance) à partir des échantillons tumoraux et sanguins recueillis et conservés.
• Recueillir et conserver l'ADN conformément aux procédures éthiques locales de
chaque pays pour des études exploratoires futures sur les gènes/les variations
génétiques susceptibles d'interférer sur la réponse (c'est-à-dire la distribution, la
tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité) aux traitements à l'étude et/ou la
sensibilité à la maladie (optionnel).
SCHEMA DE L’ETUDE
Il s’agit d’une étude de phase III, multicentrique, randomisée en double aveugle, en groupes
parallèles comparant l’efficacité et la tolérance d’un traitement adjuvant par olaparib à celles
d’un placebo chez des patients présentant un cancer primitif du sein avec mutation germinale
de BRCA1/2 et HER2-négatif à haut risque ayant entièrement terminé un traitement local et
une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante.
THIS IS A PRINTED COPY OF AN ELECTRONIC DOCUMENT. PLEASE CHECK ITS VALIDITY BEFORE USE.
GEL Version ID: ONC.000−643−693.3.0 Approved
Approved by Mouroux Anne AM 01 Jul 2014 12:39:02
Date Printed: 01−Jul−2014

Résumé d’étude clinique
Code de l’étude D081CC00006
Version n°1.1
Date 1er juillet 2014
4
Cancer du sein triple négatif (CSTN)
Les deux groupes suivants de patients atteints de CSTN seront inclus dans l’essai :
• Après traitement adjuvant : Patients présentant un CSTN avec positivité des
ganglions lymphatiques axillaires (quelle que soit la taille de la tumeur) ou
négativité de ces ganglions avec une tumeur primitive > 2 cm, traitées par chirurgie
(conservation mammaire ou mastectomie et biopsie d’un ganglion sentinelle ou
curage des ganglions axillaires) et ayant terminé au moins 6 cycles d’une
chimiothérapie adjuvante contenant des anthracyclines et/ou des taxanes. Une
radiothérapie adjuvante, si indiquée, doit être terminée avant la randomisation.
• Après traitement néoadjuvant : Patients présentant un CSTN n’ayant pas présenté
une réponse anatomopathologique complète (non-RCa) à la suite d’une
chimiothérapie néoadjuvante contenant des anthracyclines et/ou des taxanes, suivie
d’une intervention chirurgicale. Une radiothérapie adjuvante, si indiquée, doit être
terminée avant la randomisation. Toute chimiothérapie doit avoir été administrée
avant l’intervention chirurgicale. Aucun cycle additionnel de chimiothérapie n’est
autorisé après l’intervention chirurgicale.
Une réponse anatomopathologique complète (RCa) est définie comme l’absence de cellules
malignes résiduelles invasives à l’examen de la pièce d’exérèse du cancer du sein colorée à
l’hématoxyline-éosine et de tous les prélèvements de ganglions lymphatiques homolatéraux à
la suite du traitement néoadjuvant systémique (ypT0 ypN0 de la classification des stades de
l’AJCC). La présence d’un carcinome canalaire in situ (CCIS) ou d’un carcinome lobulaire in
situ (CLIS) résiduel dans la pièce d’exérèse n’est pas exclue dans la définition d’une RCa
proposée par la FDA.
Cancer du sein positif pour les récepteurs hormonaux/HER2-négatif
Il est prévu que les patients présentant un cancer du sein avec mutation germinale de BRCA et
ER/PgR-positif et HER2-négatif à haut risque (y compris de grade III avec envahissement
ganglionnaire axillaire) bénéficient de façon similaire d’un traitement adjuvant par olaparib à
la fin de leur traitement locorégional et de leur chimiothérapie. Le traitement recommandé à la
fin d’une chimiothérapie étant un traitement hormonal adjuvant, une interaction
pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) potentiellement indésirable avec
l’olaparib doit être exclue afin de pouvoir associer ces deux traitements. Des études sont en
cours et, si leurs résultats sont en faveur de l’évaluation de cette association, il est prévu de
modifier le protocole afin de permettre l’inclusion de patients atteints de cancer du sein avec
mutation gBRCA et ER-PgR-positif/HER2-négatif à haut risque. Jusqu’à ce jour, seuls les
patients présentant un cancer du sein triple négatif à haut risque seront éligibles pour l’essai.
THIS IS A PRINTED COPY OF AN ELECTRONIC DOCUMENT. PLEASE CHECK ITS VALIDITY BEFORE USE.
GEL Version ID: ONC.000−643−693.3.0 Approved
Approved by Mouroux Anne AM 01 Jul 2014 12:39:02
Date Printed: 01−Jul−2014

Résumé d’étude clinique
Code de l’étude D081CC00006
Version n°1.1
Date 1er juillet 2014
5
Statut mutationnel BRCA
Pour être randomisés, tous les patients doivent avoir une mutation BRCA délétère connue ou
suspectée délétère ; cette caractéristique peut avoir été établie avant l’enrôlement dans l'étude
ou peut être évaluée dans le cadre de la procédure d’enrôlement dans l'étude (par
l'intermédiaire du test Myriad fourni par le laboratoire centralisé).
Tous les patients doivent accepter de fournir 2 échantillons sanguins : le premier sera utilisé
pour confirmer la présence de la mutation BRCA au moyen du test Myriad gBRCA (Myriad
BRCAnalysis) ; le second servira à la validation d’un test diagnostique compagnon de
l’olaparib.
Les patients dont le statut mutationnel BRCA n’est pas connu mais qui souhaitent participer à
l'étude devront réaliser le test de détection de la mutation Myriad gBRCA avant la
randomisation. Une consultation d’oncogénétique sera alors réalisée selon les
recommandations locales. Lorsque le résultat du test Myriad indiquera la présence d'une
mutation germinale BRCA délétère ou suspectée délétère et que tous les autres critères
d'éligibilité dans l'étude seront respectés, le patient pourra être randomisé dans l'étude.
Les patients porteurs d'une mutation germinale de BCRA délétère ou suspectée délétère, pour
lesquelles le statut mutationnel a été déterminé avant la randomisation, peuvent entrer dans
l’étude sur la base de ce résultat et si tous les autres critères d'éligibilité dans l'étude sont
respectés. Le résultat de ce test doit être mis à la disposition d’AstraZeneca. A la sélection, un
échantillon sanguin sera prélevé pour confirmer la mutation BCRA au moyen du test Myriad.
S’il s’avère que le résultat du test Myriad n’indique pas la présence d'une mutation germinale
BRCA délétère ou suspectée délétère, la décision de savoir si le patient continue ou pas
l’étude devra être prise entre l’investigateur et le patient lui-même.
Après confirmation de leur éligibilité, les patients seront randomisés selon un rapport 1/1 pour
recevoir l’olaparib ou un placebo, 2 comprimés par jour pendant 12 mois.
La randomisation sera stratifiée en fonction du type de chimiothérapie antérieure
(néoadjuvante versus adjuvante) et en fonction du traitement antérieur à base de platine pour
un cancer du sein.
Les patients éligibles présentant un cancer du sein avec mutation germinale de BRCA
(gBRCA) et négatif pour HER2 à haut risque seront randomisés au plus tard 8 semaines après
leur dernier traitement (chirurgie, radiothérapie ou chirurgie adjuvante). Un traitement
locorégional définitif doit avoir été totalement effectué avant la randomisation, y compris une
chirurgie mammaire adéquate définie dans le critère d’inclusion no 6.
Si une mammographie ou une IRM mammaire n’a pas été réalisée au cours des 12 mois
précédant la randomisation chez un patient traité par chirurgie conservatrice, cet examen doit
être effectué avant la randomisation.
THIS IS A PRINTED COPY OF AN ELECTRONIC DOCUMENT. PLEASE CHECK ITS VALIDITY BEFORE USE.
GEL Version ID: ONC.000−643−693.3.0 Approved
Approved by Mouroux Anne AM 01 Jul 2014 12:39:02
Date Printed: 01−Jul−2014