SEHUNGIZA Cynthia

ANCEAUX Camille
HERISSAY Auguste
E.C Physiologie-pharmacologie
Dr PAPE
08/02/2011
LES β-BLOQUANTS ET PATHOLOGIES
CARDIOVASCULAIRES
I-Introduction
Les β-bloquants sont indiqués dans le traitement des pathologies coronariennes , de
l'insuffisance cardiaque et de l'hypertension artérielle . Ils sont classés en:
 β-bloquants non-sélectifs
 sans activité sympathomimétique inrinsèque (ASI) .Ex: Carvédilol
 avec ASI
 β-bloquants β1 sélectifs
 sans ASI (ex: métoprolol, bisoprolol, nébivolol)
 avec ASI
Tous les bêta-bloquants possèdent au sein de leur molécule un carbone asymétrique. Ce sont donc
des produits racémiques avec 2 isomères . C'est l'isomère lévogyre qui possède la propriété bêtabloquante.
1
II-Les β-bloquants et l'insuffisance coronaire
A-Les objectifs du traitement



supprimer les symptômes d'angine de poitrine càd diminuer la fréquence et la sévérité de
l'ischémie ; en d''autres termes améliorer la qualité de vie
ralentir la progression de la maladie athéromateuse ;
réduire le risque d'un accident coronarien aigu ou d'un angor instable et donc prévenir ainsi
la constitution d'un IDM afin d'améliorer l'espérance de vie .
Actuellement , deux catégories de médicaments sont disponibles pour le traitement de
l'insuffisance coronaire :
1. ceux utilisés en prévention secondaire de la maladie coronaire: des hypolémiants et des
anti-aggrégants plaquettaires .
Bien sûr , à côté de la prise en charge des facteurs de risque vasculaires telles que l'arrêt du
tabac, les conseils hygiéno-diététiques, le contrôle d'une HTA et d'un diabète ;
2. les anti-ischémiques avec la TriNiTrine et ses dérivés qui sont des donneurs de NO , donc
des vasodilatateurs(VD) ;
les antagonistes calciques (VD) et les β-bloquants (qui diminuent les besoins en O2 à
l'opposition des vasodilatateurs)
Les vasodilatateurs augmentent les apports en O2 tandis que les β-bloquants diminuent les besoins
en O2
B-Action thérapeutique: effets anti-ischémiques
Les β-bloquants représentent le traitement de base préventif de l'angine de poitrine . Ce
sont des antagonistes compétitifs des récepteurs β de la Noradrénaline endogène :
 Ils diminuent la MVO2 càd les besoins en O2 du myocarde par la conjonction d'une part
des effets chronotropes et inotropes négatifs et d'autres part par la diminution de la pression
pariétale ventriculaire gauche et de la pression artérielle systolique.
La diminution de la fréquence cardiaque augmente le temps de perfusion coronarienne
diastolique , ce qui améliore la perfusion ventriculaire gauche. Les β-bloquants s'opposent à
une augmentation des besoins en O2 induite par l'effort ou le stress.
 Ils entraînent aussi une redistribution du débit coronaire vers les couches sousendocardiques (qui sont les plus sensibles à l'ischémie).
 Ils ont un effet protecteur sur les troubles du rythme d'origine ischémique et diminuent le
risque de survenu d'une récidive d'infarctus .
Il faut noter l'efficacité très semblable entre les différents β-bloquants. En effet, c'est la propriété
β1-bloquante qui est responsable notamment des effets anti-ischémiques .
2
C-Prescription
Sauf contre-indication , les β-bloquants peuvent-être prescrit en première intention et au
long cours dans la prévention secondaire de l'infarctus ; et ceci car ils diminuent le risque de
récidive et réduisent significativement la mortalité .
Les β-bloquants:
 peuvent-être prescrits dans toutes les formes cliniques d'ischémie myocardique(angor
chronique stable ou angor instable , angor d'effort) sauf l'angor vaso-spastique (comme
l’angor de Prinzmetal puisque celui-ci est dû à une vasoconstriction donc le traitement sera
fait de dérivés nitrés et d'inhibiteurs calciques)
 sont prescrits à des doses permettant d'obtenir une fréquence cardiaque de 50 à 60
battements par minute au repos .

permettent de réduire de 59% la fréquence des épisodes d'ischémie silencieuse(ou
asymptômatique) et réduisent de 69% la durée de ces épisodes d'ischémie silencieuse.
-
Deux études comparant les β-bloquants aux inhibiteurs calciques ont montré que les βbloquants ont une efficacité supérieure à celle des antagonistes calciques pour supprimer
l'ischémie silencieuse . ( bisoprolol vs nifédipine et aténolol vs diltiazem)
-
Dans l'angor d'effort , il peut-être utile pour le patient de réaliser une épreuve d'effort avant
et après l'instauration du traitement ; ceci afin d'en contrôler la posologie efficace càd celle
qui permet d'obtenir une baisse significative de l'augmentation de la fréquence cardiaque
induite par l'exercice physique.
-
Dans les formes sévères de la maladie coronarienne, les β-bloquants peuvent-être associés
aux dérivés nitrés et aux antagonistes calciques mais seulement de la famille des
dihydropyridines . Ils ne peuvent-être associés aux antagonistes calciques bradycardisants
(tels que le vérapamil , le diltiazen) compte-tenu de leurs effets cardiaques inotropes négatifs
et anti-arythmiques car ceci induirait une potentialisation de leurs effet.
-
L'existence d'une dysfonction ventriculaire gauche
Insuffisance cardiaque).
-
Les β-bloquants masquent les signes d'alerte d'hypoglycémie malgré ça leur utilisation chez
le diabétique coronarien reste indiqué car leur effet bénéfique est très net dans cette
population .Leur prescription néccessite un maniement particulièrement soigneux des
hypoglycémiants .
-
Chez les patients notamment âgés avec une fréquence cardiaque spontanément basse, le
recours à une molécule douée d'une ASI, donc moins bradycardisante peut-être judicieux.
(ex:acébutolol)
-
En phase aigü de l'IDM , ils peuvent-être indiqué par voie IV (ex: aténolol, métoprolol) .
ne représente pas une CI (Cf.
3
III- Les β-bloquants et l'hypertension artérielle
Le traitement de l'hypertension artérielle par les β-bloquants est présenté comme le
traitement de choix avec les diurétiques. Pratiquemment tous les β-bloquants (sauf sotalol) ont une
indication et une AMM pour l'HTA essentielle. De nombreuses études ont démontré qu'ils
diminuent la morbi-mortalité de l'HTA.
Rq : Les β-bloquants sont des anti-hypertenseurs et non pas des hypotenseurs.
A- Mécanisme de l'effet anti-hypertenseur des
β- bloquants
Cet effet dépend du blocage des récepteurs adrénergiques β1 uniquement (et non pas
β2). Le mécanisme n'est pas univoque et fait intervenir plusieurs actions:
 la baisse du débit cardiaque qui résulte des effets inotropes et chronotropes négatifs
 la diminution de la contractilité qui entraîne une diminution du volume d'éjection (surtout à
l'exercice), d'où la baisse de la pression artérielle systolique
 la diminution de la production de rénine qui entraîne une diminution de la production
d'angiotensine II (puissant vasoconstricteur)
 probable diminution du tonus sympathique par une action centrale (pour les β-bloquants
liposolubles qui franchissent la barrière hémato encéphalique).
 le rôle du blocage des récepteurs β2 pré-synaptiques (impliqués dans la libération de
Noradrénaline) a été évoqués mais les β-bloquants β1 sélectifs ont la même efficacité antihypertenseur que les non-sélectifs.
Remarque: Une grosse controverse existe à l'heure actuelle sur les β-bloquants en 1ère intention.
En effet , le traitement de l'HTA a profondément évolué au cours des 40 dernières années et ceci
suite au développement de nouveaux agents anti-hypertenseurs ( inhibiteurs de l'enzyme de
conversion, les bloqueurs des récepteurs AT1 de l'angiotensine,...) . Egalement grâce à la meilleure
compréhension du bénéfice thérapeutique apportée par l'abaissement tensionnel en terme de
prévention cardio-vasculaire.
L'utilisation des β-bloquants dans l'HTA a fait l'objet de méta-analyses (analyse
rétrospective de plusieurs études cliniques) qui ont montré que si les β-bloquants diminuent le
risque de morbi-mortalité , leur effet protecteur (surtout en ce qui concerne les AVC) est plus faible
que celui des anti-hypertenseurs d'autres classes càd les diurétiques , les IEC , les artans (bloqueurs
des récepteurs AT1 de l'angiotensine) , les antagonistes calciques . De plus, l'attention a été attirée
sur le rôle des β-bloquants associés aux diurétiques dans l'apparition d'un diabète de type II.
Les résultats ont amené en 2006 les anglais, les canadiens, les suédois à recommander l'exclusion
des β-bloquants en 1ère intention ( voir en 2èm ou 3èm pour les britanniques) dans le traitement de
l'HTA non compliquée. L'indication en cas de maladie coronaire associée est conservée par tous.
Actuellement, on est en attente des directives européennes concernant le traitement de l'HTA en
1ère intention par les β-bloquants.
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Ces méta-analyses peuvent être critiquées car elles présentent des lacunes méthodologiques
importantes :
 très hétérogènes, surtout au niveau des populations
 la dose et la fréquence des prises sont variables d'une étude à l'autre
 ces études n'ont pas pris en compte le niveau de contrôle de la tension artérielle et le critère
d'insuffisance cardiaque
 elles ont été réalisées surtout avec l'aténolol et quelques autres β-bloquants plus anciens
“Qu'en est-il des nouveaux β-bloquants possédant d'autres propriétés que le blocage β1
sélectif?”
■ ces nouvelles molécules exercent bien souvent un effet vasodilatateur par blocage α1
pour le carvédilol et par production de NO pour le nébivolol
■ certaines études suggèrent que les β-bloquants dits de 3è génération pourraient
améliorer le sensibilité à l'insuline ou tout au moins être métaboliquement neutres
chez les patients insulino-résistants
■ cependant les avantages de ces propriétés en terme de protection cardio-vasculaire
restent à démontrer et nécessitent des études prospectives.
En conclusion , les β-bloquants restent un choix quasi incontournable dans l'HTA après
un IDM en présence d'une situation d'angor chez les patients insuffisant cardiaques ou encore chez
le jeune hypertendu et tachycarde. Le traitement anti-hypertenseur repose principalement sur une
décision prise en tenant compte de tous les facteurs de risque cardio-vasculaires.
III- bloquant et insuffisance cardiaque (IC)
1- Classification
Rappelons tout d’abord la classification HYHA :
5
2- Introduction
Au cours de l’évolution de l’IC, on a une mise en place de mécanismes compensateurs :

Mécanismes d’adaptation précoce avec une stimulation neurohormonale avec une activation
du tonus orthosympathique, une stimulation du SRAA, la stimulation par l’endothéline, le
FNA (facteur atrial natriurétique) et l’ADH(vasopressine)…

Mécanismes d’adaptation retardée avec un remodelage ventriculaire ( modifications
progressives de la masse et de la géométrie du ventricule), avec une hypertrophie des
cardiomyocytes (élongation ou augmantation du diamètre), + une prolifération des
fibroblastes (hyperplasie) et une augmentation de la synthèse de collagène amenant à une
fibrose myocardique, on aura également une apoptose de cardiomyocytes au niveau du VG.
Ces mécanismes d’adaptations sont bénéfiques dans un 1er temps puis délétère dans un 2nd temps
aggravant l’IC et précipitant la survenue de décompensation
L’IC est donc un syndrome complexe évolutif au cours duquel on peut observer une période
d’adaptation, la phase compensée évolue vers une phase de décompensation pour aboutir au stade
terminal de l’IC
3-Stimulation du système orthosympathique
On a une auto aggravation de l’IC, l’IC entraine un dysfonctionnement du myocarde avec une
augmentation de la charge et de la perfusion systémique qui entraîne une activation adrénergique
cardiaque.
Cette activation adrénergique cardiaque entraîne une altération de l’expression de gènes, cela
renforçant le dysfonctionnement cardiaque.
Cette activation adrénergique entraîne aussi un remodelage qui entraîne l’apoptose de
cardiomyocytes qui entraîne la mort des cellules ainsi qu’une toxicité suite à une ischémie et on a
une mort cellulaire par nécrose.
La mort de cellules renforce le dysfonctionnement cardiaque.
L’activation du système adrénergique est délétère à long terme dans l’IC, on a :
- une augmentation de la concentration plasmatique de la noradrénaline (NA),
mais aussi et surtout
- au niveau du myocarde, une augmentation de la libération de NA à partir des terminaisons
sympathiques et une diminution du recaptage neuronale. Il en résulte une augmentation du
taux de NA dans le muscle cardiaque.
- dans l’IC sévère la stimulation sympathique au niveau cardiaque est supérieure à celle
observée au niveau du rein et du muscle squelettique.
6
L’activation adrénergique chronique au niveau cardiaque entraîne 2 types d’effets adverses
 On a une altération de la transduction du signal - adrénergique
 Des effets biologiques adverses sur les myocytes (remodelage myocardique avec
l’hypertrophie, les radicaux libres, l’apoptose et la fibrose)
On va avoir un dysfonctionnement progressif
Donc le blocage des récepteurs -adrénergiques supprime les effets délétères de l’activation du
système orthosympathique et donc peut interrompre le cercle vicieux de l’auto aggravation de l’IC.
4-L’altération de la transduction du signal -adrénergique
On a une action sur le nombre de récepteurs :
 Dans l’IC, on a une diminution du nombre des récepteurs 1 et une diminution de l’ARNm
des 1, cela par une down régulation par une diminution de synthèse et non pas par une
internalisation du récepteur.
 On a une très bonne corrélation entre le degré d’IC (NYHA) et le taux de ARNm des
récepteurs 1
 Les récepteurs 2 et 2ARNm ne sont pas modifiés
Fonctionnement des récepteurs:
 On a un découplage des récepteurs  et surtout des 2 par la phosphorylation des récepteurs
par la -ARK (kinase des récepteurs β adrénergique), elle entraîne une augmentation de la
liaison d’une protéine cytosoluble, la -arrestine (inhibitrice) aux récepteurs et donc une
inhibition de l’interaction du récepteur avec la protéine Gs.
 On a une désensibilisation de l’adénylate cyclase dûe à l’augmentation de l’activité et de la
synthèse de la protéine Gi et donc une inhibition de l’adénylate cyclase car la protéine Gs et
ses ARNm ne sont pas modifiés et la sous unité catalytique de l’adénylate cyclase n’est pas
modifiée non plus.
La protéine Gs active l'adénylate cyclase, la protéine Gi inhibe l'adénylate cyclase.
 Pour les récepteurs 3 cardiaque, dans l’IC on a une augmentation de l’ARNm des 3 et une
augmentation de l’ARNm de Gi qui inhibe l’adénylate cyclase.
On a dans l’IC, un démasquage de la stimulation des 3, cela entraîne une
diminution de la force de contraction durant la stimulation adrénergique, on a cet
7
effet inotrope négatif car 3 est couplé à Gi. De plus les 3 ont perdu leur site de
phosphorylation par la -ARK, ils ne peuvent donc pas être découplés de la protéine
Gi.
5- Effets biologiques adverses de la noradrénaline (NA) sur
le myocarde
 Effets de la NA sur les myocytes :
La NA stimule la croissance des myocytes (provoque une hypertrophie) avec une augmentation de
la taille en largeur et en longueur.
Elle provoque une réinduction de gènes fœtaux normalement non exprimés dans un myocarde
adulte.
La NA provoque une down régulation des gènes qui régule le Ca2+ IC
La NA provoque une up régulation du facteur de croissance TGFβ
La NA provoque une apoptose des cardiomyocytes
(le carvedilol suuprime l’apoptose quand on fait une manipulation d’ischémie-reperfusion chez le
lapin)
 Effets de la NA sur la matrice extracellulaire :
La NA stimule l’ADN et la synthèse protéique des fibroblastes provoquant une prolifération
cellulaire, ceci via l’activation des .
6- Modification progressive de la masse et de la géométrie du
ventricule (remodelage)
Stade compensé:
Quand on a une surcharge de pression, on a un
épaississement de la paroi du VG sans trop de
modification de dilatation de la chambre du
VG.
La dilatation s’observera en cas de
décompensation
Quand on a une surcharge de volume comme
quand on a une régurgitation d’une valve, les
modifications sont visibles surtout au niveau
du volume de la chambre du VG qui
augmente, l’épaississement est très modéré
8
IC primitive (idiopathique)
on peut voir les 2
Quand décompensé on a toujours une
dilatation de la chambre du VG
7- Effets des bloquant dans l’IC
Etude rétrospective:
Dans les deux cas on une augmentation significative de la survie sous  bloquant après 4 ans.
Les β bloquants diminue la mortalité des patients IC
9
Puis d’autres études qui sont des
essais cliniques multicentriques ne
montrent pas de différence
significative sur la survie.
Ces
essais
étaient
donc
multicentriques, contrôlés versus
placebo, randomisés et en double
aveugle
Donc des études ont été refaites :
Ici
on a
l’étude fait en 1996 par les américains avec le carvedilol :
10
On voit une amélioration au niveau de la progression de l’IC (elle progresse moins vite).
Voici l’étude faite par la Nouvelle Zelande en 1997 avec le carvedilol
Voici une succession d’études et leurs résultats :
11
LVEF : fraction ejection du ventricule gauche
Voici l’étude de LOWES et al Am J Cardiola en 1999, concernant le carvédilol sur des patients de
classe II ou III NYHA
A 4 mois on a une augmentation
de l’éjection systolique de 20 à
31% quand on traite par
carvedilol
Avant le traitement on n’a pas de
différence entre le groupe sous
placébo et le groupe sous
traitement, après traitement le
carvedilol diminue de façon
significative l’épaisseur du VG,
en revanche elle a augmenté dans
le groupe sous placebo
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Pour la masse ventriculaire à 4
mois de traitement par carvedilol
on a une diminution significative
de la masse ventrriculaire
Quand on a une cardiomyopathie dilaté (primitive)
idiopathique, on a une augmentation significative de la
densité des R b-adrénergiques sur le VG
Cela n’a pas été démontré sur une étude avec
carvedilol
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Voici d’autres études prospectives :
(EF= fraction d’ejection)
CAPRICORN
On a une action
sur la mortalité
toute cause et sur
la récidive non
fatale ainsi que
sur la mortalité
de
cause
cardiovasculaire
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COPERNICUS
Réduction de 24% du risque combiné de
décés + hospitalisation
COMET
On a une différence significative entre le carvédilol et le metoprolol au niveau du taux de mortalité
toute cause mais on ne montre pas de différence significative entre les 2 en ce qui concerne la
mortalité + hospitalisation.
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CARMEN
8- Les -bloquants actuellement
4 -bloquants sont actuellement indiqués dans le traitement de l’IC chronique du stade II à IV de la
NTHA
Dans l’IC ces traitements sont instaurés sous stricte surveillance et administrés à très faible
posologie (d’où la nécessité de titration à doses plus faibles que pour les autres indications). La dose
est ensuite augmentée (si bonne tolérance) progressivement par palier jusqu’à atteindre la dose
d’entretien cible (= maximale recommandée).
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Depuis 1996, le carvedilol, le metoprolol,et le bisoprolol ont l’AMM pour la réduction de la
mortalité dans l’IC.
On a une sous prescription des -bloquants chez les patients IC, et ils étaient surtout peu utilisés
chez le sujet âgé (peur de la bradycardie et de l’HoTA) et chez les patients à fonction systolique
préservée
Donc cette étude démontre le bénéfice du nébivolol dans l’IC du sujet âgé même si la fraction
d’éjection n’est pas altérée.
Donc cela à permis l’utilisation plus large des -bloquants dans l’IC quel que soit l’âge.
Donc il n’y a pas de CI chez la personne âgé en IC avec une fraction d’éjection systolique non
altérée
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9- Classification des -bloquants
Elle n’a pas eu le temps de nous la monter, mais on a jugé utile de la mettre.
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