Sérenna Sen Louise Miglianico 25.10.10 Pharmacologie, Anti
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Sérenna Sen Louise Miglianico 25.10.10 Pharmacologie, Anti-infectieux, les antifongiques, anti – tuberculeux, macrolides et fluoroquinolones, M. O. Tribut En fin de cours, le prof a dit « si je réactualise mon poly sur le réseau pédagogique, ça voudra dire que j’ai travaillé dessus donc… que je peux poser des questions dessus, par contre si je ne le réactualise pas, ça veut dire que je n’aurais pas travaillé dessus donc… que je poserai sans doute pas de questions dessus » Les formules des molécules ainsi que les doses dans la posologie ne sont pas à connaître. LES ANTIFONGIQUES I- Introduction Les antifongiques (AF) sont des molécules utilisées dans le traitement des lésions dues aux champignons, c’est-à-dire les mycoses profondes et superficielles, invasives. La fréquence des mycoses est en constante progression due à la multiplication des facteurs d’immunodépression (aplasie, greffes, VIH … ). Un AF peut être prescrit en curatif mais aussi en préventif pour éviter les infections fongiques chez les malades immunodéprimés. On observe l’émergence d’une grande quantité et variété de champignons opportunistes. On trouve de plus en plus de souches résistantes aux AF azolés et il existe une toxicité importante de nombreux AF, c’est pourquoi il est nécessaire de développer de nouvelles molécules. Dans ce cours, on évoque les AF à action systémique et non locale. II- Amphotéricine B A- Structure L’ampho B est une grosse molécule cyclique avec un noyau macrocyclique lipophile. Cette molécule est issue de Streptomyces nodosus. B- Mécanisme d’action Elle possède un spectre d’action large avec activité fongicide et fongistatique Elle agit : - par fixation sur l’ergostérol membranaire et par augmentation de la perméabilité membranaire - par la formation de pores - par la stimulation de la consommation d’O2, dégradation d’ATP, diminution des synthèses et fuite des métabolites essentiels Page 1 sur 19 C- Pharmacocinétique L’ampho B possède une absorption digestive nulle expliquant une administration par IV. Elle circule grâce à une forte liaison protéique (95%) et peut se stocker dans les tissus entrainant un relargage secondaire dans la circulation générale. Elle diffuse faiblement dans le LCR. Sa demi-vie est longue (24-48h). Son métabolisme est mal connu mais on sait qu’elle est faiblement éliminée par voie rénale. D- Effets indésirables L’ampho B peut induire : - fréquemment une insuffisance rénale avec réduction de la filtration glomérulaire - hypokaliémie par fuite urinaire - toxicité hématologique (anémie, thrombopénie, granulopénie) - effets neurologiques (nausées, céphalées, vertiges) - fièvre fréquente E- Contre-indications Il existe peu de risque avec cette molécule. On peut cependant trouver des contre-indications dans des cas : d’allergie, d’insuffisance rénale, grossesse ou allaitement. F- Résistance et associations Il existe un risque négligeable de contracter des mutants résistants au cours des traitements prolongés car il existe une synergie habituelle avec la 5-Fluorocytosine. G- Formes galéniques FUNGIZONE ® L’administration de la molécule se trouve sous deux formes : - forme injectable : pour les infections fongiques systémiques - forme per os : pour les atteintes oro-pharyngées L’ampho B a la caractéristique de rester dans la circulation et de diffuser dans les graisses, elle arrive ensuite au rein où elle provoque une toxicité. C’est pourquoi depuis quelques années, on associe cette molécule à des complexes lipidiques (liposomes ABELCET ® et AMBISOME®) qui permettent d’augmenter la solubilisation donc de diminuer les effets secondaires dont la toxicité rénale. Une administration de dose plus importante sera donc possible. Page 2 sur 19 III- Fluorocytosine A- Structure La 5-fluorocytosine (5FC) est une petite molécule, analogue des bases nucléotides : elle correspond à un noyau pyrimidine (cytosine) fluoriné en 5. B- Mécanismes d’action Elle possède un spectre étroit avec une action sur Candida, Cryptococcus neoformans et certains agents de chromomycose. La 5FC passe dans les cellules grâce à une cytosine perméase et est transformée par une cytosine désaminase en 5-fluoro uracile (5FU) toxique. Celui-ci perturbe la synthèse des protéines par substitution à l’uracile dans l’ARN fongique, le 5FU est un inhibiteur compétitif face à l’uracile fongique. De plus, la 5FC empêche la synthèse de l’ADN fongique par inhibition de la thymidilate synthétase. C- Pharmacocinétique Cette molécule est administrée : - par voie PO : rencontre avec des bactéries digestives pouvant transformer la 5FC en 5FU donc augmentant la toxicité - par voie IV : pas d’interaction avec les bactéries digestives, la pro-drogue est donc préservée amoindrissant la toxicité Les concentrations sériques optimales sont atteintes en 30 min à 2h. Cette molécule possède une bonne diffusion dans l’organisme notamment dans le LCR (concentration LCR concentration sérique) impliquant un risque de neurotoxicité. Elle ne se lie pas aux protéines et possède une élimination urinaire (la posologie doit être adaptée en prenant en compte la fonction rénale, il existe une bonne corrélation entre la clairance de la créatinine et la 5FC). D- Effets indésirables Il existe des effets secondaires mineurs tels que la nausée, vomissement, diarrhée. D’autres plus graves : troubles hématologiques, hépatiques. Ces effets sont observés en cas de prise prolongée. E- Contre-indications On trouve des contre-indications chez les sujets en aplasie (toxicité hémato), femmes enceintes et une adaptation est nécessaire pour les patients en insuffisance rénale. Ces contre-indications sont à pondérer, en effet, il est indispensable d’évaluer le rapport bénéficesrisques attendus (que faire pour un sujet aplasique risquant une infection opportuniste ?). Page 3 sur 19 F- Résistance et associations Des souches résistantes peuvent apparaître notamment dans les Candida albicans de sérotype B et chez les Candida tropicalis. Il faut éviter de le prescrire en monothérapie et plutôt l’associer avec une molécule comme l’ampho B ou un dérivé azolé. G- Formes galéniques ANCOTIL® en comprimés ou flacon injectable Cette molécule est prescrite contre des mycoses systémiques ou des phanères. IV- Dérivés azolés A- Structure générale Ce sont des molécules de synthèse issues de la modification du noyau azolé. Les premiers utilisés : les imidazolés, forts inhibiteurs enzymatiques entrainant de nombreuses interactions, le plus souvent utilisé PO. Plus récemment : les triazolés (fluconazole, itraconazole…) B- Mécanisme d’action général Il agit au niveau de la membrane des champignons en bloquant le cytochrome P450 des mitochondries servant à la synthèse de l’ergostérol membranaire ce qui aboutit à l’inhibition de la construction de la membrane des champignons. C- Fluconazole 1- Structure Cette molécule est composée d’un noyau triazolé. Elle a la caractéristique d’être plus hydrosoluble et peu lipophile par rapport aux autres azolés, lui conférant une meilleure diffusion et une meilleure absorption (moins de variabilité de l’effet). 2- Spectre Le fluconazole possède une excellente activité sur Candida albicans et est actif contre certains Candida non albicans, il est donc indiqué principalement lors de candidose. Il est aussi actif sur Cryptococcus neoformans. On peut trouver quelques souches de Candida résistantes. Page 4 sur 19 3- Pharmacocinétique Il peut être administré PO ou par IV. Il diffuse facilement dans les tissus et se lie faiblement aux protéines plasmatiques. Sa demi-vie est de 24h. Son élimination est urinaire, une adaptation posologique chez les insuffisants rénaux est conseillé car il présente une plutôt bonne tolérance. 4- Effets indésirables Cette molécule est en général bien tolérée mais on peut assister à des effets indésirables mineurs (troubles gastro-intestinaux, rares céphalées et rares éruptions cutanées). 5- Interactions indications médicamenteuses et contre- Par son inhibition du cytochrome P450, le fluconazole peut modifier la pharmacocinétique de certains médicaments (immunosuppresseurs…) : - élévation des concentrations sériques par inhibition du métabolisme de la phénytoïne (anti-épileptiques et anti-arythmiques cardiaques) - potentialisation des agents hypoglycémiants oraux et la warfarine - diminution des concentrations sériques et de l’efficacité des deux molécules lors de la prescription conjointe avec de la rifampicine - augmentation des effets immunosuppresseurs et de la créatininémie lors de la prescription avec de la ciclosporine et le tacrolimus Il est contre-indiqué chez les femmes enceintes. D- Itraconazole 1- Spectre L’itraconazole a un spectre large, il est actif sur : les levures, les dermtophytes et sur de nombreuses moisissures, notamment l’Aspergillus. 2- Pharmacocinétique Il existe une différence entre l’administration PO et par IV (car pas de corrélation entre les doses), ce qui complique le passage d’un traitement par IV (de première intention) à un traitement PO. On trouve une grande variabilité inter-individuelle. Cette molécule est fortement liée aux protéines plasmatiques. Elle est lipophile, donc diffuse dans les tissus graisseux et s’y stocke devenant ainsi inactive : elle est moins ubiquitaire que le fluconazole. Sa demi-vie est assez longue : 20-30h. Son métabolisme est essentiellement hépatique et un de ses métabolites (l’hydroxy-itraconazole) est actif. Page 5 sur 19 3- Effets indésirables Cette molécule est en général bien tolérée, on peut trouver quelques effets indésirables mineurs tels que des troubles digestifs et une toxicité hépatique. 4- Interactions indications médicamenteuses et contre- Il existe de nombreuses interactions médicamenteuses dont une augmentation des concentrations sériques de la ciclosporine et des digitaliques. Il est contre-indiqué chez les femmes enceintes. E- Nouvelles générations de molécules triazolées 1- Structure Le voriconazole (Vfend®) est dérivé du fluconazole et le posaconazole (Noxafil®) de l’itraconazole. 2- Spectre Spectre large 3- Pharmacocinétique Une augmentation d’efficacité est possible : - pour le voriconazole : par augmentation x 2-3 de la concentration - pour le posaconazole : par augmentation du nombre de prises (plutôt qu’une augmentation de la concentration) 4- Effets indésirables Les patients peuvent fréquemment présenter des trouble visuels (photopsie). 5- Interactions indications médicamenteuses et contre- Il existe de nombreuses interactions médicamenteuses du fait du métabolisme par CYP450. La posologie de la ciclosporine et du tacrolimus doit donc être réduite. Il est nécessaire d’adapter les posologies chez les patients sous AVK, statines, calcium bloqueur et oméprazole. 6- Formes galéniques Il se présente sous forme de comprimé ou poudre pour solution pour perfusion. Page 6 sur 19 V- Echinocandines : caspofungine A- Structure Il s’agit d’une nouvelle classe d’antifongiques, c’est une grosse molécule cyclique et de structure complexe. B- Mécanisme d’action Cette molécule agit au niveau de la membrane sur les enzymes responsables de la production de polysaccharides et non sur l’ergostérol. C’est un fongicide ou fongistatique. C- Pharmacocinétique Cette molécule est utilisable par IV uniquement. Elle se lie fortement aux protéines plasmatiques et diffusent bien dans les tissus. Elle est métabolisée dans le foie et a une demi-vie de 10 h. Elle est éliminée dans les selles et les urines. Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse ni d’action sur les cytochromes ni de variabilité inter – individuelle. Cette molécule sera sûrement plus utilisée à l’avenir. Page 7 sur 19 LES ANTI-TUBERCULEUX I- Introduction A- Mycobactérie Les infections à mycobactéries sont les infections microbiennes parmi les plus difficiles à traiter. Les mycobactéries sont des microorganismes qui se développent lentement, ce qui les rend relativement résistantes aux antibiotiques. Leur membrane cellulaire, riche en lipides, est imperméable à beaucoup de médicaments. Robert Koch découvre le bacille (BK), en 1882 Traitement : 1944 (streptomycine) à 1965 (rifampicine) B- Tuberculose La tuberculose est une maladie infectieuse contagieuse due à une bactérie : Mycobacterium tuberculosis ou bacille de Koch (BK). On estime actuellement qu’il existe dans le monde environ 7,4 millions de personnes atteintes (plus de 90% dans les pays en voie de développement) dont la moitié serait contagieuse. C’est donc une des premières causes de mortalité par infection dans le monde (Afrique-VIH). La contamination se fait par voie aérienne par l’intermédiaire de gouttelettes de salive, propulsées lorsque le malade parle, éternue ou tousse. C- Traitement de la tuberculose En cas de premier contact avec le bacille : primo infection tuberculeuse S’il y a virage de l’IDR (Intradermoréaction), l’isoniazide peut être donné seul pour une durée de 6 mois, mais peut parfois être remplacé par la rifampicine pour 4 mois. S’il existe des signes généraux et/ou radiologiques, le traitement est celui de la tuberculose commune. Triple antibiothérapie pendant deux mois : - Isoniazide - Rifampicine - Ethambutol Puis on continue avec l’Isoniazide et la Rifampicine. La durée totale du traitement est d’environ neuf mois. S’il existe un phénomène de résistance ou de rechute, elle dure six mois avec en plus la Pyrazinamide pendant les deux premiers mois. Le traitement doit être pris en une seule fois à jeun, en pratique le matin au réveil. Page 8 sur 19 II- Isoniazide A- Structure Il s’agit d’une petite molécule avec la structure chimique : hydrazide de l’acide isonicotinique. B- Spectre et mécanisme d’action Cette molécule possède un spectre bactéricide puissant, elle est active sur les bacilles tuberculeux (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum). De plus, elle est bactéricide sur des populations extra- et intra-cellulaire de bacilles. L’isoniazide inhibe la synthèse de la paroi bactérienne par le biais de deux mécanismes d’action : - par l’oxydation de l’isoniazide par l’enzyme catalase peroxydase aboutissant à la formation d’un métabolite actif qui entraine la mort cellulaire - par inhibition de la synthèse d’une enzyme NADH dépendante impliquée dans la synthèse des acides mycoliques C- Pharmacocinétique L’absorption est rapide avec une biodisponibilité proche de 100%. L’isoniazide diffuse facilement dans les tissus, les liquides biologiques et le milieu intra-cellulaire. Il est métabolisé au niveau du foie par acétylation grâce à une enzyme polymorphe dont l’activité est dépendante de l’individu : il existe des acétyleurs lents ou rapides. Sa demi-vie est courte (pas besoin d’adaptation pour les insuffisants rénaux). L’élimination est essentiellement rénale. D- Effets indésirables, surveillance, associations L’isoniazide peut provoquer : - une hépatotoxicité (associée avec un risque d’ictère) - une neurotoxicité - des réactions d’hypersensibilité Lors du traitement, il est donc nécessaire de pratiquer des bilans hépatiques, rénaux et neurologiques. Associé avec l’alcool, il provoque une augmentation de l’hépatotoxicité. Associé aux anti-acides, il entraine une diminution de son absorption digestive. E- Résistance Il existe des souches de mycobactéries résistantes à l’isoniazide (par mutation dans les enzymes de type catalase peroxydase). Le taux de mutation est de 105 sur des millions de divisions. Il est donc nécessaire d’utiliser l’isoniazide en association. Page 9 sur 19 F- Posologie Les doses seront différentes s’il s’agit d’un acétyleur lent ou rapide et elles seront augmentées chez l’enfant. III- Rifampicine A- Structure La rifampicine est un dérivé semi-synthétique de la rifamycine, antibiotique produit par Streptomyces mediterranei. Elle appartient aux antibiotiques de la famille des Rifamycines. Elle possède une structure complexe macrocyclique. B- Spectre et mécanisme d’action Cette molécule est bactéricide sur : - principalement, Mycobacterium tuberculosis - mycobactéries atypiques - Mycobacterium leprae - Brucella - Staphylococcus Il s’agit d’un inhibiteur de l’ARN polymérase ADN dépendante empêchant la synthèse des protéines bactériennes, étant un inhibiteur enzymatique, elle provoque de nombreuses interactions médicamenteuses. C- Pharmacocinétique Son absorption est diminuée en présence d’aliments d’où la nécessité de l’administrer à jeun. Sa demi-vie est de 2 à 4h et est allongée en cas d’insuffisance hépato-cellulaire. Elle est éliminée dans le foie par désacétylation. D- Effets indésirables et précautions d’emploi Elle peut provoquer des troubles hépatiques et digestifs. Elle demande une surveillance particulière lors de : - grossesse - troubles hépatiques - alcoolisme chronique - insuffisance rénale - nourrisson et nouveau-né En association avec l’isoniazide, l’hépatotoxicité est majorée. E- Résistance La rifampicine présente un faible taux de mutants résistants et les résistances primaires sont rares. Page 10 sur 19 F- Indications et posologie Elle est indiquée pour toutes les formes de tuberculose et est utilisée en première intention en association avec d’autres anti-tuberculeux. Elle est prescrite par voie orale et les doses sont supérieures pour l’enfant. IV- Pyrazinamide A- Structure et spectre La pyrazinamide appartient à la classe des pyrazine-carboxamides. Son nom de spécialité est le Pirilène. Il s’agit d’une petite molécule de structure : 2-pyrazine-carboxamine. B- Spectre et mécanisme d’action Elle est active sur les Mycobacterium africanum et tuberculosis. Elle possède une action bactéricide intracellulaire. Elle agit en synergie avec la rifampicine et l’isoniazide. C- Pharmacocinétique Elle est administrée par voie orale et est rapidement absorbée au niveau du tube digestif. Elle diffuse très largement dans l’organisme y compris dans le SNC. Elle est métabolisée en partie par le foie par désamination en acide pyrazinoïque. Elle est essentiellement éliminée par voie rénale. D- Effets indésirables Elle a principalement une hépatotoxicité dose dépendante, elle peut aussi provoquer une hyperuricémie, phototoxicité, une arthralgie, fièvre, nausée, vomissement. E- Posologie Il y a une dose maximale de 3 g/jr et chez l’enfant la dose est diminuée. Page 11 sur 19 V- Ethambutol A- Structure Egalement nommé chlorhydrate d’éthambutol, il peut être associé à l’isoniazide. Il s’agit d’une petite molécule possédant deux « antennes » lui permettant de se lier par exemple aux métaux (indispensables à la structure des bactéries). Son nom de spécialité est le Myambutol ou Dexambutol. B- Spectre et mécanisme d’action Il s’agit d’un antibiotique anti-bactérien et anti-tuberculeux. Il est chélateur des ions métalliques divalents, en particulier le zinc et le cuivre. Il possède une activité bactériostatique vis-à-vis des mycobactéries tuberculosis et atypiques. Il est capable : - d’inhiber l’arabinosyl transférase (interférant ainsi avec la synthèse et la polymérisation des arabinogalactanes, constituants de la paroi des mycobactéries) - d’inhiber la synthèse des acides mycoliques dans la paroi bactérienne - possiblement de former des chélates avec certains métaux indispensables à la bactérie C- Pharmacocinétique L’absorption est de l’ordre de 80%. Il se fixe faiblement aux protéines plasmatiques et présente une bonne diffusion tissulaire (poumon, LCR). Sa demi-vie est plus longue que les autres anti-tuberculeux (6h). Son élimination est principalement rénale (et à 20% fécale). D- Effets indésirables et précaution d’emploi Il peut provoquer des troubles oculaires et une hépatotoxicité rare ainsi que des rashs cutanés. Des précautions particulières sont à prendre en cas de : - insuffisance rénale - diabète - alcoolisme chronique & tabac - atteinte oculaire préexistante - chez l’enfant Avant traitement, il est nécessaire d’effectuer plusieurs bilans : - ophtalmologique à plusieurs reprises - hépatique - rénal E- Posologie et administration Usuellement, il est administré par voie orale et à jeun. Chez l’enfant, les doses sont plus fortes. Page 12 sur 19 LES MACROLIDES I- Introduction Il s’agit d’antibiotiques. II- Classification A- Selon l’origine Soit : - Macrolides extractifs (les anciennes molécules) - Macrolides semi-synthétiques (les plus récents) B- Selon la structure - Macrolides à 14 chainons Ils sont utilisés en thérapeutique sous forme d’esters stables à pH acide. La modification de certains groupements fonctionnels permet d’obtenir des produits présentant une meilleure biodisponibilité. Erythromycine, Roxithromycine, Clarithromycine - Macrolides à 15 chainons Ils sont stables en milieu acide. Ils présentent une meilleure pénétration tissulaire et une meilleure tolérance digestive. Azithromycine - Macrolides à 16 chainons Ils ont une meilleure tolérance digestive. Ils présentent moins d’interactions médicamenteuses Josamycine , Spiramycine, Midécamycine (Mosil®) Page 13 sur 19 III- Structure générale Il s’agit de molécules caractérisées par un cycle lactonique (à 14, 15 ou 16 C) réuni à des oses (sucres aminés et sucres neutres) et substitué par : - des hydroxyles - des groupements alkyles - une fonction basique : - cétone pour les 14 et 15 C - aldéhyde pour les 16 C L’érythromycine est non stable en milieu acide donc pose des problèmes par administration PO mais les nouvelles molécules ont une meilleure stabilité en milieu acide et passent donc l’estomac entrainant une meilleure tolérance et une meilleure diffusion. IV- Spectre global Les macrolides agissent : - principalement sur les GRAM + : Staphylocoque résistant à la pénicilline, Streptocoques A, Pneumocoques, Entérocoques, Bacille diphteriae, Listeria - quelques GRAM- : Neisseria, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella pneumophilia, Chlamydia - Mycoplasma et plusieurs germes atypiques : Rickettsia borrelia, Mycobactéries Ils n’ont pas d’action sur les entérobactéries. Les macrolides à 16 atomes sont généralement moins actifs. V- Mécanisme d’action L’activité antibactérienne se caractérise par : Ils ont une action bactériostatique (principalement) ou bactéricide selon : - concentration - espèce bactérienne en cause - la densité de l’inoculum - la phase de croissance des bactéries Page 14 sur 19 Leur action est temps dépendante et ils n‘ont pas ou peu d’effets post-antibiotique. L’objectif est de maximiser le temps pendant lequel la concentration est supérieure à la CMI (concentration minimale inhibitrice). VI- Pharmacocinétique A- Absorption L’absorption est dépendante du pH (variabilité individuelle) car ils doivent passer par l’estomac. (érythromycine instable en milieu acide entrainant une biodisponibilité médiocre) B- Distribution Ils ont une large distribution dans l’organisme : ils diffusent dans tous les tissus sauf le LCR. Ils ont un volume de distribution plus élevé que pour des molécules plus polaires comme les aminoglycosides ou les -lactames. Ce sont des médicaments de choix pour le traitement des infections à germes intracellulaires. C- Elimination Après métabolisation hépatique, ils sont éliminés par voie biliaire. Il existe un risque d’interférence car ils sont métabolisés par les CYP450. La demi-vie est plus longue pour les nouvelles molécules par rapport à l’érythromycine et la josamycine qui a une demi-vie courte. VII- Résistance On peut trouver : - une résistance intrinsèque chez les GRAM – (membrane cellulaire externe imperméable aux macrolides) - une résistance acquise par : - modification de la cible (méthylation de l’adénine au niveau de la sous unité ribosomale 50S, transmise par un plasmide) - par un efflux de l’antibiotique (acquisition d’un gène codant pour un système de pompe à efflux). Page 15 sur 19 VIII- Posologie et rythme d’administration Page 16 sur 19 LES FLUOROQUINOLONES I- Introduction II- Structure Toutes les quinolones dérivent d’un noyau quinoléine. Elles ont toutes une structure bicyclique avec : - un azote en 1 - un carboxylate en 3 - un carbonyle en 4 Il s’agit d’une quinoléine avec un fluor en 6 III- Spectre et mécanisme d’action Cette molécule possède un spectre plus large, agit surtout sur les infections à GRAM -, souvent dans infection urinaire car il s’agit de molécules actives après passage dans la circulation (élimination rénale prédominante). Elle a une action bactéricide très rapide et puissante, sans effet inoculum et est concentration dépendante. Elle possède un effet post-antibiotique. Les fluoroquinolones s’auto-associent et stabilisent le complexe gyrase-ADN, une enzyme servant à dérouler l’ADN pour la transcription. C’est un mécanisme spécifique des fluoroquinolones. Page 17 sur 19 IV- Pharmacocinétique La résorption orale est rapide et complexe (molécule lipophile). Elle est plus faible cependant pour les molécules de première génération. Sur le graphique on peut voir que l’aire sous la courbe pour la voie orale et la voie IV est presque identique dans chaque cas, donc il n’y a pas besoin de changer de posologie quand on change de voie d’administration. La distribution est large donc on peut utiliser les fluoroquinolones (FQ) dans les infections musculaires, pulmonaires et osseuses. Les FQ sont peu liées aux protéines plasmatiques. De plus, les fluoroquinolones peuvent s’accumuler dans les phagocytes et donc agir sur les germes intracellulaires. La contrepartie est que la concentration sérique est faible puisque la concentration tissulaire est élevée donc les résistances bactériennes ont plus de chance d’émerger. C’est pour cela que les fluoroquinolones ne sont jamais utilisées seules lors d’une infection systémique. L’élimination est rapide (car la sécrétion tubulaire est active) et majoritairement rénale. La seule indication de fluoroquinolone en monothérapie est lors d’une infection urinaire. En ce qui concerne les molécules modernes il y a également une élimination hépatique (glucuroconjugaison). V- Effets indésirables Les FQ peuvent provoquer : - des troubles du SNC - des troubles digestifs - des troubles cutanées (photosensibilisation) - des réactions allergiques Page 18 sur 19 VIContre-indications médicamenteuses et interactions Contrairement aux macrolides, les FQ sont résorbées à pH acide, il est donc déconseillé de les prendre en même temps que des anti-acides ou alors à distance l’un de l’autre. De plus, étant des inhibiteurs de CYP450, elles peuvent provoquer des interactions médicamenteuses. Elles sont contre-indiquées lors : - d’antécédents d’allergies avec FQ - d’antécédents de tendinopathie avec les FQ - grossesse, allaitement - enfants jusqu’à la fin de la période de croissance VII- Résistance On peut trouver des résistances de nature chromosomique qui peuvent se produire par 3 mécanismes : - par une imperméabilité de la paroi bactérienne par réduction de l’expression du gène codant pour les porines - par une mutation du gène codant pour la sous-unité GyrA de l’ADN gyrase - par l’acquisition ou surexpression d’une pompe à efflux réduisant la concentration des FQ dans les bactéries Ces résistances peuvent se trouver chez l’ensemble des FQ. VIII- Indications Les FQ de deuxième génération diffusent beaucoup mieux et peuvent donc être utilisées pour d’autres infections que l’infection urinaire, elles sont donc indiquées pour : - les infections urinaires - les infections génitales - les infections gastro-intestinales - les infections ostéo-articulaires - les infections de la peau Dans le cas de méningite à GRAM -, elles peuvent être utilisées si il y a eu échec des autres antibiotiques. Les nouvelles FQ peuvent être aussi utilisées lors d’infections à GRAM + telles que les infections respiratoires (Streptococcus pneumoniae). Page 19 sur 19
