QUAND LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE EST

Les Journées EPU Paris VII - Journée de Gastroentérologie
Paris, 7 janvier 2005
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QUAND LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE EST-ELLE
UTILE EN CANCEROLOGIE DIGESTIVE ?
Pascal HAMMEL
Fédération Médico-Chirurgicale d’Hépato-Gastroentérologie
Hôpital Beaujon
100, Bld du Général Leclerc
92118 CLICHY cedex
[e-mail]

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Introduction
Le traitement chirurgical était le seul traitement potentiellement curatif des cancers digestifs
jusque dans les années 70. Mais la survie médiocre des malades opérés, les progrès
médicaux avec l’utilisation optimisée de molécules de chimiothérapie anciennes telles que le
5-fluorouracile (5-FU) et cisplatine, l’arrivée de nouveaux produits actifs (irinotécan,
nouveaux sels de platine, taxanes, anti-EGFR, anti-angiogéniques…), et l’amélioration des
techniques radiothérapie, ont incité à « encadrer » le geste chirurgical par un traitement
médical pour augmenter les chances de guérison.
On entend par chimiothérapie adjuvante, un traitement réalisé chez un malade dont la
tumeur a été enlevée en totalité. Le terme impropre - mais communément utilisé - de
chimiothérapie néo-adjuvante a trait aux traitements pré-opératoires ayant pour but
d’améliorer l’efficacité de la chirurgie, par exemple en faisant diminuer une masse tumorale
lorsque la résécabilité paraît « limite » (ex : métastases hépatiques d’un cancer colorectal).
Cette synthèse sera volontairement limitée aux cancers digestifs les plus fréquents (côlon,
estomac, pancréas) et pour lesquels les développements de chimiothérapie ou radio-
chimiothérapie adjuvante ont été les plus nombreux au cours des années passées.
1- Cancer du côlon
Traitement adjuvant
A- Stade III
Depuis l’essai de Moertel et al. (1) publié en 1990, l’utilité d’une chimiothérapie adjuvante
chez les malades opérés d’un cancer du côlon stade III n’est plus contestée. Ce travail
montrait une diminution du risque de rechute (- 40 %) et de décès (- 33 %) avec une
chimiothérapie adjuvante associant 5-FU et lévamisole. Le schéma LV5FU2, administré de
façon bi-mensuelle pendant 6 mois, est devenu le traitement de référence en France (2). Le
traitement adjuvant augmente les chances de guérison à 5 ans de 15 % par rapport à la
chirurgie seule (3). Récemment, l’essai appelé MOSAIC, testant l’association de 5-FU,
d’acide folinique et d’oxaliplatine (85 mg/m2) appelée FOLFOX 4, montrait une amélioration
significative de la survie sans récidive tumorale à 3 ans (de 65,3 % à 72,2 %) par rapport au
schéma LV5FU2 seul (4). Cela correspondait à une diminution de 24 % du risque de récidive
tumorale au prix d’une toxicité acceptable : mortalité (toutes causes confondues) : 0,5 %,
neutropénie avec fièvre : < 2 %, vomissements : 6 %, neuropathie : 12 % (qui persistait chez
1 % des malades après un an). L’A.M.M. pour ce traitement a été obtenu pour l’Europe au
mois de septembre 2004. Malgré l’absence de données sur la survie à 5 ans, il fait partie des
recommandations éditées en 2005 par la Fédération Française de Cancérologie Digestive
(FFCD).

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Les précurseurs oraux du 5-FU (fluoropyrimidines) pourraient, dans un avenir proche,
constituer une alternative au 5-FU administré par voie intra-veineuse. L’utilisation de la
capécitabine ou de l’UFT en situation adjuvante s’est avérée aussi efficace que celle du 5-
FU intraveineux. Deux essais portant chacun sur plus de 1900 malades (X-ACT et NSABP)
ont montré des taux de survie sans récidive (essai capécitabine) et de survie globale (essai
avec UFT) identiques à ceux obtenus avec le 5-FU en perfusion (3). Le seul effet secondaire
plus marqué avec la capécitabine qu’avec le 5-FU en perfusion est le syndrome main-pied.
L’essai AVANT des Laboratoires Roche testera prochainement l’efficacité de la combinaison
5-FU + oxaliplatine seule ou associée au bevacizumab (Avastin®). Deux modalités
d’administration du 5-FU seront testées (perfusion ou voie orale avec capécitabine).
B- Stade II
Les malades opérés pour un cancer sans atteinte ganglionnaire (stade II) doivent-ils recevoir
une chimiothérapie adjuvante ? Peu d’études sont disponibles sur le sujet. En effet, il faut
des effectifs très importants de malades pour montrer un gain de survie des malades ayant
une tumeur stade II avec une nouvelle chimiothérapie du fait du pronostic spontanément
favorable de ce cancer (75-80 % de survie à 5 ans). Les méta-analyses du NSABP (National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) et IMPACT (International Multicenter Pooled
Analysis of Colon Cancer Trials) portant sur 9 études montraient des résultats contradictoires
(3, 5, 6). Dans une autre méta-analyse récente (7), des auteurs japonais concluaient à
l’efficacité des fluoropyrimidines en situation adjuvante avec un gain de survie à 5 ans de 10
%. Le bénéfice était identique pour des cancers stade I, II ou III (7). Dans l’essai MOSAIC, le
gain de survie sans récidive à 3 ans n’était de 2,7 % pour les malades stade II traités par
FOLFOX 4, sachant que les malades de l’autre bras recevaient une chimiothérapie déjà
potentiellement efficace (LV5FU2)(4). Des résultats identiques ont été rapportés dans l’étude
anglaise QUASAR présentée lors du congrès de l’ASCO en 2004 sous forme de résumé (8) :
3 % d’amélioration en valeur absolue pour la survie globale, 4 % pour la survie sans récidive.
Les tests d’interaction des essais LIMAP, QUASAR et NSABP ont montré que malades
ayant un cancer stade II avaient, grâce au traitement adjuvant, une diminution relative de
mortalité identique à celle des malades stade III (9). Dans l’étude MOSAIC, un gain sur la
survie appréciable (+ 28 %) existait en cas de cancer stade II dit de « haut risque » (stade
T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse ou lymphatique, ou nombre de
ganglions examinés < 10) (4).
Au total, les malades ayant un stade II « haut risque » pourraient être traités en adjuvant,
selon les recommandations de l’ASCO 2004 (American Society of Clinical Oncology)(10),
après avoir été informés du rapport risque/bénéfice. Dans les autres cas, l’inclusion dans un

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essai paraît souhaitable (par exemple : essai FFCD-PETACC 4 : après chirurgie surveillance
vs FOLFIRI 6 mois, associé à étude biologique des facteurs de pronostic et de réponse à la
chimiothérapie).
C- Métastases hépatiques
En situation adjuvante après résection de métastases hépatiques, deux essais portant sur
près de 300 malades, ont comparé une chimiothérapie avec 5-FU-acide folinique vs
surveillance. Il existait une tendance à l’amélioration de la durée de survie sans récidive chez
les malades traités. Le bénéfice de cette attitude est probable mais non clairement démontré
(RPC pour le traitement des métastases hépatiques 2003).
Traitement néadjuvant
Dans l’étude d’Adam et al. (11), l’administration d’une chimiothérapie (bi-thérapie) à des
malades ayant des métastases hépatiques initialement irrésécables permettait de proposer
secondairement un traitement chirurgical à 12,5 % d’entre eux. Malgré un taux élevé de
récidives post-opératoires, la survie à 5 ans de était de 33 %. En analyse multivariée, quatre
facteurs pré-opératoires indépendants étaient associés à un mauvais pronostic : tumeur
primitive rectale, présence de plus de 3 métastases hépatiques, métastase de taille >10 cm,
et CA 19-9 >100 U/mL. La survie ajustée à 5 ans était de 59 %, 30 %, 7 % et 0 selon qu’il
existait 0, 1, 2, 3 ou 4 des ces facteurs, respectivement (11).
Valeur pronostique des altérations génétiques
Statut MSI
Environ 15 % des cancers coliques sporadiques présentent une forte instabilité des
microsatellites. Le pronostic spontané de ces cancers MSI + est meilleur que celui des
cancers sans instabilité (MSI -). En revanche, la chimiothérapie adjuvante semble plus
efficace en cas de phénotype avec faible instabilité des microsatellites (12).
Perte d’hétérozygotie 18 q
Deux études ont montré un gain de survie de 25 % à 40% chez les malades dont la tumeur
gardait une copie du bras long du chromosome 18 par rapport à ceux qui perdaient les deux
copies par délétion. Le meilleur pronostic s’observait qu’il y ait eu ou non une chimiothérapie
adjuvante (13).

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2- Cancer de l’estomac
Traitement adjuvant
Les cancers gastriques sont chimio-sensibles mais l'efficacité de la chimiothérapie seule est
seulement démontrée en situation métastatique ou d'inextirpabilité. En situation adjuvante,
les essais de chimiothérapie seule n’ont pas, jusqu’à présent, fait la preuve de leur utilité (3).
Aux Etats-Unis, le traitement adjuvant standard est une radio-chimiothérapie selon le
protocole de MacDonald (14). L’essai éponyme comparait, chez les malades ayant été
opérés pour un adénocarcinome gastrique, une radio-chimiothérapie adjuvante (association
5-FU + acide folinique et radiothérapie 45 Gy) à une simple surveillance. Les effets
secondaires de ce traitement n’étaient pas négligeables (toxicité hématologique de grade III :
41 % et de grade IV : 32 %, décès : 1 %). Le délai avant récidive tumorale (30 mois vs 19
mois, p<0,0001) et la survie médiane (35 mois vs 28 mois, p=0,01) étaient en faveur de la
radio-chimiothérapie. Cette étude était critiquée en raison du taux élevé (54 %) de malades
ayant eu un curage ganglionnaire standard (D1) incomplet, le traitement adjuvant ayant pu
contribuer à « rattraper » une chirurgie insuffisante. Une analyse multivariée n’a pas retrouvé
d’interaction entre l’effet favorable du traitement adjuvant et le type de curage ganglionnaire.
Cependant, la puissance statistique était faible, notamment en raison du petit effectif de
malades ayant eu un curage de type D2.
Ce traitement ne constitue pas un standard en France. Dans les recommandations de la
FFCD, il est proposé qu’en dehors d’un essai, la radio-chimiothérapie post-opératoire soit
discutée chez un sujet jeune, bien informé et non dénutri lorsque le curage ganglionnaire a
été insuffisant (< 15 ganglions examinés) ou en cas d’envahissement ganglionnaire
important (N2 ou N3). Le radiothérapeute doit être conscient de la toxicité potentielle du
traitement. La surveillance nutritionnelle doit être rigoureuse. Le schéma FUFOL utilisé dans
l’essai de MacDonald peut être remplacé par le LV5FU2. Un projet de phase III européen
(PETACC) va comparer chirurgie seule vs radio-chimiothérapie post-opératoire avec
association dite DCF (docétaxel, cisplatine, 5-FU).
Traitement néo-adjuvant
Les malades ayant un cancer résécable doivent actuellement être opérés sans
chimiothérapie pré-opératoire. En effet, l'utilité d’un traitement néo-adjuvant n'est pas
prouvée. On attend les résultats définitifs de l’essai MAGIC et de l’essai FFCD–FNCLCC
9703. La FFCD construit actuellement un essai de phase II-III inter-groupes randomisé :
traitement pré-opératoire par chimiothérapie puis radio-chimiothérapie vs radio-
chimiothérapie post-opératoire seule.