La cardioprotection du myocarde ischémique: des modèles

La cardioprotection du myocarde
ischémique: des modèles
expérimentaux à l’homme.
Alain Berdeaux
UMR s Cardiologie
“Physiopathologie et Pharmacologie des
Insuffisances Coronaire et Cardiaque
U 841
L’infarctus du myocarde en France: quelques chiffres
Depuis 10 ans: 100 à 120000 IDM/an
Mortalité globale # 5-15% (30% en 1960)
Variations en fonction du risque clinique des malades:
Age > 65-70 ans (facteur prédictif indépendant)
Sexe: mortalité F>H (mais âge supérieur)
Antécédents d’IDM
Tabagisme
Diabète +++ (>30%)
Cholestérolémie (totale: 1.2-2.0 g/L; LDL<1.40g/L)
Facteurs de réduction de la mortalité par IDM
-Prévention primaire: cholestérol, tabac, diabète type II, etc
mais encore des insuffisances (obésité, sédentarité, …)
- à la phase aiguë de l’IDM:
services de soins: SAMU, USIC
méthodes de diagnostic (biochimie, coronarographie)
méthodes de REVASCULARISATION précoce
(thrombolyse, angioplastie, chirurgie)
Prise en charge après l’IDM
Eviter la dégradation ventriculaire gauche et
l’installation d’une insuffisance cardiaque par
remodelage (dilatation progressive) du VG
D’où prise en charge thérapeutique précoce et
efficace: aspirine, !-, IEC, statines, aldo-,…
Mais, tous facteurs confondus, les risques de
passage en IC sont fonction de la taille de
l’IDM résiduel, d’où la nécessité d’une
cardioprotection additive à la reperfusion
à la phase aiguë de l’IDM
Intérêts de la cardioprotection
1) Sauver de la mort cellulaire (nécrose, apoptose,
autophagie…) des cardiomyocytes et des cellules vasculaires
2) Préserver le myocarde des lésions de reperfusion
(accélération de l’inflammation, surcharge calcique,
production de ROS, etc … générateurs de troubles
du rythme, de dysfonctions contractiles comme
la sidération et l’accélération de la mort cellulaire
par apoptose)
Pourquoi de tels échecs thérapeutiques ?
1) Mécanismes physiopathologiques de
l’ischémie/reperfusion insuffisamment maîtrisés
2) Erreurs de conception des essais cliniques et
défaut des méthodes de mesure de la taille des
infarctus chez l’homme (seul critère retenu:
la réduction de mortalité…)
3) Modèles expérimentaux non adaptés à la
réalité clinique (limites de la recherche
pré-clinque)
Modèles expérimentaux d’ischémie/reperfusion
- aucun modèle animal d’ischémie «!spontanée!»
- aucun modèle «!standard!» (anesthésie vs éveillé, etc)
- non prise en compte de la circulation collatérale,
- non prise en compte des facteurs de co-morbidité associés
à l’insuffisance coronaire (diabète, athérosclérose, vieillissement)
- reproductibilité (?) d’un modèle d’un laboratoire à un autre
-études expérimentales non randomisées, pas de double aveugle
… et pourtant la cardioprotection idéale existe !
Ou les leçons du préconditionnement
Définition du préconditionnement
«!lethale!» CAO
30 min
CAO unique (1 à 5
min) ou multiple
(Murry et al., 1986)
Reperfusion
Reperfusion
30 min
!
PC stimulus
«!fenêtre!» de PC
Le PC contre l’infarctus est un phénomène «!universel!»
témoin
PC
(% vs AAR)
Surface de l’infarctus
60
* p < 0.05
vs témoin
40
20
*
*
*
0
Souris
(30 ’)
Rat
(20 ’)
*
Lapin
(30 ’)
*
*
Chien Porc
(40 ’)
(60 ’)
Babouin
(90 ’)
(durée de l’occlusion coronaire)
The «!post-conditioning!» (2003)
CONTROL
60 min
Occlusion
POST-CONDITIONING
Reperfusion
Infarct size (%)
Reperfusion
30
20
10
0
60 min
Occlusion
30 s
30 s
Control
PCD
30 s 30 s
30 s 30 s
*, p<0.05 vs Control
From Zhao et al., Am. J. Physiol., 2003
5000
Control
4000
Post-Cond
3000
p < 0.05
(i.e., -36% reduction
in infarct size)
2000
1000
0
4h
PTCA
Adm.
CK release (AUC: arbitrary units)
*
8h
24h
Reperfusion
48h
72h
Approches pré-cliniques de la cardioprotection
Les pièges à éviter…
- mauvais choix d’espèce animale
- durées d’occlusion coronaire trop courtes ou
trop longues,
- non corrélation à un critère fonctionnel
objectif et quantifiable
….notre expérience
Rabbit’s
models
Télédiastole Télésystole
2.0
1.8
1.7
1.6
1.5
Annexin V labeling (3h)
Caspase-3 activity (8h)
290 295 300
Contractile function
APOPTOSIS
Critique des modèles expérimentaux
Préconditionnement et durée de reperfusion
Jour 1
Jour 2
Reperfusion
Oc 30 min
NaCl
0,9%,
Saline
i.v. i.v.
3h
Témoin
72h
4- minOC/
CAO /
66xx4-min
4- minreperfusion
reperfusion
4-min
3h
PC-I
PC
-I
72h
CPA, 100 "g/kg, i.v.
3h
A1 -PC 100
72h
CPA, 400 "g/kg, i.v.
3h
A1 -PC400
72h
Tissier et al., Eur J Pharmacol 2002
OC, occlusion coronaire ; CPA, N6-cyclopentyladénosine
Taille d'infarctus (% aire à risque)
Préconditionnement et durée de reperfusion
80
60
*
40
*
*
20
0
Témoins
I-PC
A1 - PC100
A1 - PC400
Tailles d’infarctus après 3 h de reperfusion
et coloration par le TTC
Tissier et al., Eur J Pharmacol 2002
Préconditionnement et durée de reperfusion
Taille d'infarctus (% aire à risque)
80
60
40
20
0
Témoins
PC-I
A1 - PC100
A1 - PC400
Tailles d’infarctus après 72 h de reperfusion
et coloration par le TTC
Tissier et al., Eur J Pharmacol 2002
Analyses post-mortem
Zone non ischémique
?
TTC +
TTC -
Aire à
risque
Histologie 72h
TTC = Chlorure de Triphényl Tétrazolium
Coloration TTC 3-6h
Tissier et al., Eur J Pharmacol 2002
Préconditionnement et plateau de protection
Jour1 :
Jour 0
Occlusion coronaire
15’
NaCl 0,9%
Témoin
Reperfusion
75!’
20’
72h
30’
SNAP 3"g/kg/min
SNAP-3
75’
15’
20’
72h
30’
SNAP-30
SNAP 30"g/kg/min
75’
15’
20’
72h
30’
SNAP : S-nitroso-N-acetylpenicillamine
Tissier et al., Am J Physiol 2003
Taille d'infarctus (% Aire à risque)
Préconditionnement et plateau de protection
60
Témoin
SNAP-3
SNAP-30
40
20
0
*
*
*
15 min
20 min
30 min
Durée de l'occlusion coronaire
Tissier et al., Am J Physiol 2003
80
(%AAR)
Infarct size
PC et fonctionnalité contractile
60
40
20
*
*
0
LPC
Control
1
6xO4'/R4'
*p<0.05 vs control
LPC2
1xO5'/R10'
Aouam et al. Am J Physiol 2005
PC et fonctionnalité contractile
0
% changes in
segment shortening
Control
PCx6
PCx1
*†
*†
-40
*
*
*
-80
*
*
-120
1
PC
2
3
24
48
72
Reperfusion
CAO
Time (h)
Aouam et al. Am J Physiol 2005
Molécules cardioprotectrices en développement
Adénosine (agonistes A1 et A3)
Antagonistes des canaux ICLvol (Tamoxifen)
Agonistes PBR (SSR 180575; PK 11195)
Modulateurs du VDAC (TRO 19622; TRO 40303)
Modulateurs de l’apoptose: agonistes XIAP (Bir3-ring)
Antagonistes de Omi/HtrA2 (ucf-101), Smac/Diablo…
Antagonistes GSK-3! (SB21763; SB415286)
UMR s INSERM U 841 (ex U 660)
ENVA/Université Paris XII/INSERM
Faculté de Médecine
de Créteil
ENVA