Partie 1

Diabète : que disent les recommandations ?
que penser des « dernières » recommandations,
sont-elles applicables en médecine générale ?
Quid des nouvelles stratégies de prise en charge
Pharmacologique du Diabète de type 2?
Dr Guillaume Charpentier
CERITD - CHSF
Vendredi 30 septembre2016
CERITD
CHSF
© Tous droits réservés - G. Charpentier
Mes conflits
d’intérêt
(2012 – 2016)
Board memeber
Lecture
Abbott
Research support
+
Astra Zeneca
+
BMS
+
Boehringer
+
Jenssen / J&J
+
Lilly
+
Medtronic
+
MSD
+
+
+
Novartis
+
Novo
+
+
Sanofi
+
+
+
Quelles Recos ?
Janvier 2013
• « Le diabète est évolutif et le traitement doit
être réévalué régulièrement dans toutes ses
composantes »
Le DT2 est une maladie EVOLUTIVE
Quel que soit le traitement, l’hémoglobine A1c augmente avec l’involution de la fonction ßinsulaire, alors que l’insulinorésistance reste stable
HbA1c
Fonction ß-insulaire
sulfonylurée
9
100
metformine
régime
8
75
7
50
6
25
5
0
0
1
2
3
4
Conventional
Chlorpropamide
5
6
7
8
9 10 années
0
1
2
3
4
Insulin
Glibenclamide
UKPDS 16, Diabetes1995 : 1249-1258
UKPDS 33, The Lancet 1998 : 837-853
5
6 années
La sécrétion d’insuline baisse progressivement
Fonction des cellules ß (%)
100
1 Avant diagnostic
80
60
2 Diagnostic
Passage
à
l’insuline
40
20
0
Intolérance
au
glucose
-12
-10
-8
Glycémie
Post-prandiale
altérée
-6
Glycémie
à jeun
élevée
-2
0
2
6
10
14
Années
Echec thérapeutique programmé
Stratégie d’escalade thérapeutique par étape
Après plusieurs années d’évolution, le recours à l’insuline est souvent nécessaire
Adapté de l ’UKPDS. Group. Diabetes 1995; 44 : 1249-1258.
Quels Objectifs ?
•
L’objectif à court terme de diminution de l’hyperglycémie est l’amélioration des
symptômes (soif, polyurie, asthénie, amaigrissement et flou visuel) et la
prévention des complications aiguês (infectieuses et coma hyperosmolaire).
Échéances immédiates
•
L’objectif à plus long terme est la prévention des complications chroniques
microvasculaires (rétinopathie, néphropathie et neuropathie), macrovasculaires
(infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux et artériopathie
oblitérante des membres inférieurs) et la diminution de la mortalité….
Echéances > 10 ans
Relation entre HbA1c, Infarctus du Myocarde
et Complications Micro-vasculaires
Incidence pour
1000 patient-years
80
60
Complications
Microvasculaires
40
Infarctus du
Myocarde
20
0
0 5
6
7
8
9
10
HbA1c (%)
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12
11
Une diminution de 1% de l’ HbA1c permet de
diminuer, chez un diabètique de type 2, les risques
de complications Cardio-vasculaires:
 Infarctus du myocarde : - 14% p<0.0001
 Insuffisance cardiaque : - 16% P=0.021
 Amputation ou décès par AMI : - 43% p<0.0001
 AVC : - 12% p=0.035
(1) UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared
with conventional treatement and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).
The Lancet 1998; 352:837-853.
Une stratégie de prévention des complications
pour qui ?
• Quelles est l’espérance de vie en France pour :
– une femme à 60 ans ?
– un homme à 75 ans ?
Une stratégie de prévention des complications
pour qui ?
Esperance de vie en France
Année
0 an
1 an
20 ans
35 ans
60 ans
75 ans
85 ans
HOMMES : espérances de vie à divers âges
2000
74,52
73,97
55,45
41,59
20,31
10,09
5,23
2010
76,25
75,64
57,02
43,15
21,60
10,83
5,57
2020
77,88
77,23
59,52
44,65
22,83
11,56
5,92
2030
79,42
78,73
59,95
46,08
24,01
12,27
6,27
2040
80,87
80,14
61,31
47,44
25,12
12,97
6,62
2050
82,23
82,47
62,60
48,72
26,17
13,65
6,97
FEMMES : espérances de vie à divers âges
2000
82,91
82,28
63,61
49,01
25,69
13,03
6,54
2010
84,74
84,06
65,32
50,67
27,09
14,02
7,05
2020
86,39
85,67
66,87
52,18
28,37
14,94
7,55
2030
87,87
87,11
68,27
53,54
29,54
15,81
8,04
2040
89,19
88,40
69,53
54,76
30,59
16,61
8,51
2050
90,37
89,56
70,65
55,85
31,55
17,36
8,97
Quand est-on vieux ?
•
« Actuellement, il est usuel en médecine et en gériatrie de considérer une
personne comme âgée à partir de 75 ans.
– les personnes dites « vigoureuses » : en bon état de santé, indépendantes et bien
intégrées socialement, c’est-à-dire autonomes d’un point de vue décisionnel et
fonctionnel qui sont assimilables aux adultes plus jeunes ;
– les personnes dites « fragiles »
– les personnes dites « malades »
Les préoccupations de prise en charge chez les personnes âgées sont en partie liées aux
risques d’hypoglycémies sévères. Le risque d’hypoglycémie peut être majoré par les
troubles cognitifs, une mauvaise alimentation et la clairance pharmacologique diminuée. De
plus, le bénéfice d’un contrôle glycémique strict est pondéré par l’espérance de vie plus
brève
Quels objectifs glycémiques?
Stratégie de prévention des complications
*Chez la plupart des patients DT2, viser une HbA1c ≤7%
Traitement médicamenteux à instaurer ou à réévaluer si l’HbA1c > 7%
• Chez le patient DT2, dont le diabète est nouvellement
diagnostiqué et dont l’espérance de vie est > 15 ans, sans ATCD
CV  viser une HbA1c ≤ 6.5 %
*Chez le patient DT2, fragile avec espérance de vie limitée
(<5 ans) et comorbidités, surtout si ATCD CV et si la valeur
d’HbA1c de 7% ne peut être atteinte sans risque hypoG
 viser une HbA1c ≤ 8 %
Recommandations HAS/ANSM, 2013
Traitement du diabete de Type 2 : Une
stratégie d’addition dans le temps
Mai 2011, retrait par l’HAS de la recommandation relative au traitement
médicamenteux du DT2 diffusée en novembre 2006 :
- conflits d’intérêts non exclus des experts du GT
- Nécessité de positionner les nouvelles molécules iDPP4 et analogues
du GLP-1
« Basal
Basal
- prendre en compte retrait de rosiglitazone, déremboursement
publication
+»
Bolus
Insuline de pioglitazone,
basale
des essais cliniques d’intensification du contrôle glycémique
(ACCORD, ADVANCE, VADT).
+ ADO
Metformine
+ SU or TZD
Metformine
Regime
Exercice
7%
6.5%
6%
D’après les Recommandations de l’HAS novembre 2006
Prise en charge du diabète de type 2 : Une stratégie centrée
sur le patient
Position Statement of ADA and EASD
Quelle cible glycémique pour un
patient donné?
1. HbA1c < 7.0%?
2. HbA1c 6.0-6.5%? Si diabète
d’évolution courte chez un
patient jeune sans ATCD CVx,
3. HbA1c 7.5-8.0? Ou légérement
au dessus? Si hypo severe,
esperance de vie réduite,
complications ou comorbidité,
Attitude du patient ou traitement
complexe inefficace
comorbidities, patient attitude
Inzucchi S D Care 2012 april 19 online
DB2 : Stratégie thérapeutique adaptée aux besoins du patient
Inzucchi S D Care 2012 april 19 online
Prise en charge du diabète de type 2 : Une stratégie
centrée sur le patient
Position Statement of ADA and EASD
• …. Très bien … pour un spécialiste !
• Mais entre metformine obligatoire au départ
et insuline inévitable à l’arrivée, difficile de s’y
retrouver facilement pour un non spécialiste,
car toutes les possibilités restent ouvertes :
Janvier 2013
• Etape 1 - « La mise en place de mesures hygiénodiététiques efficaces est un préalable nécessaire au
traitement médicamenteux du contrôle
glycémique »
Mr Phi… Robert, 49 ans,
• technicien dans une biscuiterie,
une glycosurie a été détectée à la médecine du travail avec une
glycémie capillaire (non à jeun) à 1.93 g/l
• Confirmation par GAJ 1.72 g/l, HbA1c = 7.6%
• Taille 1,74 m. Poids 91 kg IMC = 30,
• périmètre ombilical = 103 cm
• Ses autres parametres : LDLc = 1.30g/l,
•
•
•
HDLc = 0.40g/l, TG = 1.61 g/l
γGT = 1.5N
PA = 140/80 mmHg
Que peut-on lui proposer ?
18
Les diabétiques de type 2 mangent-ils plus que ce qu’il
est socialement convenu de manger ?
 Sélection: patients DT2 ayant < 1 an d’ancienneté de diabète, dits « patients DT2 nouvellement
diagnostiqués »: 275 patients inclus (base de données de Corbeil) :
→
→
100 femmes, 48,3 ans en moyenne, IMC moyen= 30,7 kg.m-²
175 hommes, 47,8 ans en moyenne IMC moyen= 28,4 kg.m-²
APPORTS
ENERGETIQUES
TOTAUX (AET):
HOMMES
FEMMES
NOUVEAUX
DT2
2517 kcal/j,
1766 kcal/j,
ET =881, n=175
ET=579, n=100
2377kcal/j,
1683 kcal/j,
ETc=903, n=1000
(soit DT2 = +5,9%)
ETc=592, n=1715
(soit DT2= +4,9%)
2500kcal/j,
1855 kcal/j,
ET=598, n=806
(soit DT2 = +0,7%)
ET=426, n=1112
(soit DT2= - 4,8%)
ENNS
INCA 2
Pas de différence significative dans les apports alimentaires entre DB2 au
diagnostic et population française de référence
A régime équivalent (-600 kcal/j), les obèses
diabétiques maigrissent moins que les obèses non
diabétiques!
Perte de poids (kg)
RIO North
America
RIO Lipids
0
Rimonabant 20 mg
vs placebo
-2
-4
-6
–4.7
***
0
Taille (cm)
RIO Europe
RIO
Diabetes
–4.7
***
–3.9
–5.4
***
***
-2
-4
-6
–3.6
***
–3.3
–4.2
***
–4.7
***p<0.001
***
***
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, ADA
2005; Després JP et al, ACC 2004
IMC (kg/m²)
IMC (kg/m²)
Évolution des indices de masse corporelle avec l’âge :
1 - dans la population générale, selon INSEE et étude INCA2:
Evolution de l'indice de masse corporelle avec l'âge selon l'INSEE
40
38
36
34
32
30
28
26
24
26,5
25,2
25
23,8
23,5
22,2
22
20
18-35 ans
36-50 ans
Hommes Femmes
51-65 ans
Evolution de l'indice de masse corporelle avec l'âge selon l'INCA 2
40
38
36
34
32
30
28
26
24
22
20
Age
25,5
22,9
26,6
22,5
18-34 ans
35-54 ans
Hommes Femmes
IMC (kg/m²)
Évolution des indices de masse corporelle avec l’âge :
2 - dans une population de 2524 hommes et 2151 femmes DB2 (base de Corbeil)
Evolution de l'indice de masse corporelle avec l'âge chez les
diabetiques de type 2
40,0
38,0
36,0
34,0
32,0
30,0
28,0
26,0
36,1
32,3
29,8
29,6
31,1
29,4
24,0
22,0
20,0
18-34
35-54
Hommes Femmes
26
24,5
55-79
Age
55-79 ans
Age
Traitement du DT2
La stratégie médicamenteuse repose sur l’écart par rapport à l’objectif d’HbA1c,
l’efficacité attendue des traitements, leur tolérance, leur sécurité et leur coût.
Etape 2 : Les ADO
1. Metformine : « B - Il est recommandé de
prescrire la metformine en première intention. »
2.
3.
Chlorhydrate ou embonate (meilleure tolérance digestive et
biodisponibilité)
A dose progressivement croissante (tolérance digestive)
La Metformine en 1° intention reste indétrônable
…malgré quelques tentatives
D Glycémie à Jeun
 N=289, 53 ans,
IMC=29.5
 6ans de diabète
 HbA1c=8.2%,
GAJ=2.39 g/l
 ATCD familiaux de
Diabète : 75%
D HbA1c
Semaines
Metformine
Appétit :
- 2.7 +/- 1.3 kg, 88 % au
détriment de la masse
grasse (Yiki jarvinen 1997)
De Fronzo R N Engl J Med 1995;333:541
Metformine : quand la commencer ?
• Officiellement (Recos HAS)
– En cas de diabète avéré (cad GAJ > 1,25 g/l à 2 reprises ….
→ ALD30) et que les MHD n’ont pas ou plus permis
d’atteindre l’objectif glycémique
– Recos ADA/EASD : des que DT2 diagnostiqué avec
les MHD quelque soit la glycémie
• En fait il faudrait mieux l’administrer le plus tôt
possible des qu’une dysglycémie minime (= un « prédiabete » ) apparait, car effet préventif démontré
(DPP)
Un exemple : Diabetes Prevention Program (DPP)
• Inclusion : n=3234,
•GAJ = 95-125 mg/dl, âge >25 ans, IMC >24
âge = 51ans, IMC = 34
• Randomisation : 3 groupes:
- Placebo
- Metformine 850 mg x 2 /J
- Programme de modification du « Mode de Vie »
Objectif : réduction 7% poids corporel
 activité physique (i.e. marche rapide, 150 mn/semaine)
 régime pauvre en graisse (objectif : lipides < 25%), et si réduction
pondérale non atteinte par restriction des graisses, régime hypocalorique.
16 séances hebdomadaires avec coach, puis 1 visite médicale /2 mois +/sessions en groupe
• Suivi : 2,8 (1,8 - 4,6) ans
DPP : prévention du Diabète (ou retard d’apparition ?)
par la modification du mode de vie ou par la metformine
3234 participants, âge 50.6 ±10.7 (25;84), BMI 34
Incidence brute de diabète (incidence
cumulée estimée à trois ans) (1) :
•
PBO (n=1082) :11% par an
•
MET (n=1073) :7,8% par an - 31%
•
Modification mode de vie*(n=1079): 4,8% par an
DPP
- 58%
de réduction
de l’incidence DB
Nombre de patients à traiter pendant 3 ans pour prévenir la survenue d’1 diabète
pendant cette période (2) :
14 avec la metformine
7 avec la modification du mode de vie
* Réduction pondérale -7%, Manger moins gras (L <25%) et 2h30 de sport par semaine
(1)
(2)
N Eng J Med, 2002, 346 (6) : 393-403.
Canadian Family Physician; 2009, April,
Quelle est la contribution relative de ces 3 actions?
Metformine y compris chez Le patient insuffisant
rénal modéré :
• Modérée (stades 3A/3B), e-GFR 30-60 ml/min, HbA1c cible 7%
• Sévère ou terminale (stades 4/5), e-GFR<30 ml/min, HbA1c cible 8%
• L’HAS/ANSM s’alignent sur la position US et SFD
• ADA/EASD: utilisation autorisée jusqu’à un DFG de 30 ml/min avec une réduction de la dose quand
DFG à 45ml/min.
• L’HAS/ANSM : tolérance de l’usage de la metformine chez les patients dont la clairance de la créat
se situe entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2.
• Il est toutefois recommandé de ne pas dépasser 1500 mg/jr et de surveiller la fonction rénale au
moins tous les 3 mois
+ en cas d’évènements susceptible d’altérer de la fonction
rénale.
NB : la Metformine n’est pas nephrotoxique, mais elle est uniquement excrétée par le rein
Apres échec de la monothérapie par Metformine (~3ans) :
La bithérapie
1- un sulfamide?
2- un inhibiteur DPP-4 ?
3- un inhibiteur de l’alpha-glucosidase (Acarbose)?
4- un agoniste du GLP-1?
5- un iSGLT2?
« L’association metformine + sulfamide est la
bithérapie à privilégier. »
Les sulfamides
Gliclazide, Glimepiride, Glibenclamide (le + svt associé
aux hypoG sévères dans les études)
Avantages
- Efficacité rapide : L’ajout des SU à la metformine permet
de gagner rapidement 1% d’HbA1c supplémentaire (1) ;
- Coûts modestes (glimépiride : 5.99 €/mois, soit 0.2 €/jour)
- Préconditionnement cardiaque? (gliclazide chez animal)
Inconvénients
•
•
•
•
Les hypoglycémies
Prise de poids
Echappement plus rapide
Doute sur la sécurité CV des SUs
Charpentier G. Diabet Med 2001;18:828.
Après Échec de la Metformine, Substitution ou
addition de SU (Glimépiride)?
Clairement, associer le Sulfamide
à la metformine…
Glycémie moyenne à jeun
(mg / dl)
225
200
175
HbA1c: - 0.92 %
150
Metformine
Glimepiride
Metformine+ Glimepiride
125
0
3
6
Titration
9
12
20
Maintien
Charpentier G. Diabet Med 2001;18:828.
Mais …. Etude ACCORD
La normalisation de l’HbA1c chez des diabétiques à risque vasculaire
réduit-elle le nombre d’événements cardiovasculaires ?
10228 diabétiques de
type 2 soit avec antécédents
cardiovasculaires, soit à haut
risque

7,5%
Intensification si GAJ >
1,0 ou GPP > 1,40 g/L
77% insuline (55% bolus)
92% glitazone,
87 % sulphonylurée,
94% metformine
6,4%
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive
glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545-2559.
ACCORD traitement intensif : diminution des IDM mais
augmentation de la mortalité globale !!!
Critère principal : tout
événement CV
% patients
Traitement standard
IDM non fatal : - 24%
- 0,9*
Traitement
intensif
En faveur du groupe
traitement intensif
% patients
Arrêt prématuré de l’étude
+ 22%, p = 0,04
Traitement
intensif
P = 0.004
Années
Mortalité globale
Traitement standard
*P = 0,16
Années
**P = 0,04
Nombre de décès plus élevé
dans groupe intensif
(257 vs 203 décès, p=0.04)
The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N.
Engl. J. Med. 2008; 358: 2545-2559.
VADT : l’hypoglycémie a été un élément
prédicteur fort de maladie CV
Echappement thérapeutique plus rapide?
ADOPT : Incidence cumulée d’échec de la monothérapie (GAJ >1,80 g/l)
40
Rosiglitazone vs Glibenclamide
réduction du risque 63%, P<0.001
30
%
Glibenclamide 34%
Rosiglitazone vs Metformine
réduction du risque 32%, P<0.001
Metformine 21%
20
Rosiglitazone 15%
10
0
0
1
2
Années
3
4
5
Mr Phi… Robert, 52 ans,
4 ans de DB2
Sous Metformine 1000mgx3, Régime, activité
physique = 2h le WE
Poids 86kg , IMC = 28.4 Périmètre ombilical =
98 cm
 GAJ : 1.36g/l, HbA1c = 6.9%
Mise sous amarel 2 mg
Lever
PP
Midi
PP
Lundi
1.42
Mardi
1.39
Mercredi
1.34
Jeudi
1.52
0.88
1.35
Vendredi
1.36
0.86
1.15
Samedi
1.29
1.10
0.79
Dimanche
1.41
sport
0.64
Soir
PP
0.81
0.89
0.76
1.32
1.86
0.80
1.18
0.68
0.75
2.27
0.89
1.90
Apres échec de la monothérapie par Metformine (~3ans) :
La bithérapie
1- un sulfamide?
2- un inhibiteur DPP-4 ?
3- un inhibiteur de l’alpha-glucosidase (Acarbose)?
4- un agoniste du GLP-1?
5- un iSGLT2?
« L’association metformine + sulfamide est la bithérapie à privilégier. »
« En cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants,
les schémas thérapeutiques suivants peuvent être proposés si l’écart à l’objectif
est inférieur à 1 % d’HbA1c :
· association metformine + inhibiteurs de la DPP-4 si la survenue
d’hypoglycémies ou la prise de poids sont préoccupantes. »
La voie du GLP1 : synthétisé par l’intestin en réponse aux
nutriments
ProGIP
Cellule K
(jejunum)
Capillaire
GLP-1
[7-36NH2]
ACTIVE
GIP [1-42]
Proglucagon
DPP-4
GLP-1 [7-37]
GLP-1
[9-36NH2]
Cellule L
(ileum)
GLP-1 [7-36NH2]
Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)
Inhibiteur sépcifique
(Sitagliptine, Vildagliptine,
Saxagliptine)
-
Inactivation > 50 % du GLP-1 en ~ 1 min
> 50 % du GIP en ~ 7 min
Après échec de la metformine, l’addition
d’inhibiteurs de la DDP4 permet :
- Diminution de la GPP d’environ 0.50 g/l et de la
GAJ d’environ 0.25 g/l
- Diminution de l’HbA1c de 0.65 % à 0.8%
- Neutralité pondérale
- Bonne tolérance, pas d’hypoglycémie (effet
glucose-dépendant), bonne tolérance, 1 seul dosage
(exception faite de l’iR)
- Inconvénients : effet hypoglycémiant ≤ 1%
- Inconvénients : + cher ….
Profil d’action des Inhibiteurs des DPP4 :
Diminution des GPP > GAJ
14.0
Diabétiques de type 2, 3 repas standards après 25 jours de traitement
Glucose (mmol/L)
12.0
placebo (n=11)
Vildagliptine 100mg x 2 (n = 9)
10.0
8.0
6.0
4.0
100 mg
6:00
100 mg
12:00
Repas
Repas
18:00
0:00
Repas
Study LAF2208, data on file - Adapted from Mari et al. J Clin Endocrinol Metab. 90(8):4888-4894, 2005
6:00
Efficacité de la saxagliptine sur l’HbA1c en association
avec la metformine
Réduction significative de l’HbA1c à 24 sem
Tx HbA1c
initial 8%
--0.8%
0.8%
Efficacité dès
M1
Inhibiteurs de la DPP4
• sitagliptine (Januvia®, Xelevia®)
La plus utilisée, peut être administrée jusqu’à une clearance de
30 ml/min (100 mg/j jusqu’à 50 ml/min et 50 mg/j de 50 à 30 ml/min)
• vildagliptine (Galvus®)
Peut être donnée en cas d’insuffisance rénale, jusqu’au stade de
dialyse à garder en particulier quand clearance < 30 ml/min
• saxagliptine (Onglyza®)
Peu utilisée en pratique, sécurité? ( hospitalisations pour IC
dans étude Savor)
NB : possibilité de prescrire des associations (ex : Janumet® 50/1000,
Velmetia® 50/1000, Eucreas®..)
Controverse sur surrisque de pancréatite
et de Kc du pancréas?
• A démarré en 2010-11 suite à publications rapportant un surrisque
de PA (1,2),3  demandant arrêt d’utilisation de ces tts. Certains
préconisent toutefois la poursuite de leur utilisation
(4, 5, 6)
• Débat désormais largement atténué par la publication
conjointe FDA/EMA mentionnant l’absence de relation
causale entre tt par incrétines et PA ou Kc Pancréas
Cl : pas de raison de ne pas les prescrire
1) Elashoff M, Gastroenterology, 2011, 141(1); 150-6
2) Buttler, Diabetes Care, 2010, 33(2): 453.
3) Spranger J, Gastroenterology, 2011, 141(1): 20-3.
4) Drucker, Diabetes Care, 2010, 33 (2).
5) Nauck M, Diabetes Care, 2013; 36(7): 2126-2132
6) Scheen A ; Exp Op Drug Safety, 2013; 12(4) : 545:557.
7) FDA/EMEA, Egan A, NEJM, 370;9:
I-DPP4 : Etudes de Morbi-Mortalité :
résultats décevants
saxagliptin
sitagliptin
alogliptin
Effet neutre sur le plan CV (pas d’augmentation IC)
Apres échec de la monothérapie par Metformine
(~3ans) :
La bithérapie
1- un sulfamide?
2- un inhibiteur DPP-4 ?
3- un inhibiteur de l’alpha-glucosidase (Acarbose)?
4- un agoniste du GLP-1?
5- un iSGLT2?
« L’association metformine + sulfamide est la bithérapie à privilégier. »
« Le profil de patients qui pourraient bénéficier des inhibiteurs de la DPP-4 est
proche de ceux pouvant bénéficier des inhibiteurs des alphaglucosidases »
Inhibiteurs del’apha glucosidase
Efficacité : modérée
Action : plutôt bénéfique sur le plan CV
(Stop-NIDDM : - d’IDM mais pas critère ppal  étude
de morbi-mortalitéCV en cours),
Neutralité pondérale
pas d’hypoglycémie
Inconvénients :
- Tolérance moyenne (30% EI digestifs)
- Effet hypoglycémiant ≤ 1%
Chiasson JL :
L’amélioration de la GPP par l’Acarbose, chez des patients
intolérant au glucose, est associée à une réduction de
moitié du risque cardio-vasculaire
Etude STOP NIDDM ; HR 0.51 (0.28-0.95)
(i.e. 32/686 vs. 15/682 MI, Angina, Revasc,
CV Death, CHF, Stroke, or PVD)
RRR : - 49%
RRA : - 2.5%
Chiasson et al. JAMA 2003;290:486
Apres échec de la monothérapie par Metformine
(~3ans) :
La bithérapie
1- un sulfamide?
2- un inhibiteur DPP-4 ?
3- un inhibiteur de l’alpha-glucosidase (Acarbose)?
4- un agoniste du GLP-1?
5- un iSGLT2?
L’association metformine + sulfamide est la bithérapie à privilégier.
En cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants et
si l’écart à l’objectif est supérieur à 1 % d’HbA1c, les schémas thérapeutiques
suivants peuvent être proposés :
· association metformine + analogues du GLP-1 si IMC ≥ 30 ou si la prise de
poids sous insuline ou la survenue d’hypoglycémies sont une situation
préoccupante.
· association metformine + insuline ;
La voie du GLP1 exogène : Analogues du GLP1
ProGIP
Cellule K
(jejunum)
Capillaire
GLP-1
[7-36NH2]
ACTIVE
GIP [1-42]
Proglucagon
DPP-4
GLP-1 [7-37]
GLP-1
[9-36NH2]
Cellule L
(ileum)
GLP-1 [7-36NH2]
Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)
-
Inactivation > 50 % du GLP-1 en ~ 1 min
> 50 % du GIP en ~ 7 min
GLP1 résistant aux DPP-4
Exenatide (2 inj/j)
Liraglutide(1 inj/j)
GLP1 LAR (1 inj/semaine)
-
stimule la sécrétion d'insuline
inhibe la sécrétion de glucagon
retarde la vidange gastrique
et fait perdre du poids.
Apres échec de la Metformine seule, Le Liraglutide (1/jour) et
l’Exenatide LAR (1/semaine) font mieux sur l’HbA1c qu’un i-DPP4 tel la
Sitagliptine ….
Mais formes injectables….
-0.90%
-0.90%
-1.2%
-1.50%
-1.50%
1.8mg/Sita: Δ = -0.60%
Randomised, parallel-group, open-label trial in patients
aged18–80 yrs, with type 2 diabetes inadequately controlled
by metformin; liraglutide 1.2 mg (n= 225); liraglutide1.8 mg
(n=221); sitagliptin100 mg (n=219)
Pratley RE. Lancet 2010;375:1447–56.
Exenatide 2mg/Sita:
Δ = -0.60%
Randomised, double-blind, double-dummy trial in patients
with type 2 diabetes who had been treated
with metformin
Cf aussi AWARD 5
Bergenstal R. Lancet 2010;376:431-439.
Inhibiteurs DPP4 et analogues GLP1?
• Participation du patient au choix thérapeutique
• Avantages/inconvénients :
Efficacité
Inhibiteur DPP4
≈ -0.8% HbA1c
Forme
Effet pondéral
Orale
neutre
Tolérance
Très bonne
Analogue GLP1
Supérieure
-1.2 % à -1.5% HbA1c
qui se maintient
injectable
Effet + (-2 à – 3.7 kg)
Possible intolérance
digestive (N) ou
cutanée
Analogues du GLP1 : les molécules
• D’action rapide :
- exenatide (Byetta), 2 adm/j, en pratique plutôt 3 x/j (20-30 ug/j)
• D’action « lente » : 1 adm/j
- liraglutide (Victoza) «gold standard», dose hab 1.2 mg/j ( 1.8mg/j)
- lixisenatide (Lixumia) (en fait action courte !)
• D’action très longue : 1 adm/sem
- exenatide longue DA (Byduréon), le 1er arrivé sur marché français
- dulaglutide (Trulicity)
En assoc. à Metf, SU, Met+SU
Indication : qd nécessité de réduire notablement le niveau
glycémique; contexte de surpoids
Des programmes de développement conséquents
Analogues du GLP-1 : en termes d’efficacité (2)
Exenatide LAR (1/semaine) vs Liraglutide (1/jour)
Un peu moins efficace sur HbA1c
8.5% (1.0)
8.4% (1.0)
-1.28%
Treatment difference
(0·21%, 95% CI 0·08–0·33) ou p=0.02
not meeting predefined NI criteria?
-1.48%
Proportion un peu plus faible de patients ramenant leur HbA1c < 7%
60% (n=271) lira vs 53% (n=243) exenatide, p=0.0011
Pour rappel, Exenatide BID
Data presented are LS means ± SE, MMRM
Dungan et al. Lancet
2014;384(9951);1349-1357
Analogues du GLP-1 : en termes d’efficacité (3)
dulaglutide 1.5 (1/semaine) vs liraglutide 1.8 (1/jour)
Efficacité comparable sur HbA1c
HbA1c= 8.1%
8.2
DU 1.5 mg
8.0
LIRA 1.8 mg
HbA1c (%)
7.8
68
66
64
62
7.6
60
7.4
58
7.2
56
54
7.0
52
6.8
50
48
6.6
46
6.4
44
0.0
0
0
8
12
26
Temps (sem)
Proportion comparable de patients ramenant leur HbA1c :
- <7.0% (53.0 mmol/mol) : 68% (dula) vs 68% (lira) : NS
- ≤ 6.5% (48.0 mmol/mol) : 55 (dula) vs 51 (Lira) : NS
Data presented are LS means ± SE, MMRM
Dungan et al. Lancet
2014;384(9951);1349-1357
Analogues du GLP-1 : Tolérance digestive
fréquence des nausées sous Dulaglutide 1.5mg
comparable au liraglutide 1,8 mg dans AWARD-6:
50
DU 1.5 mg
LIRA 1.8 mg
Patients (%)
40
30
20
10
0
1 2
4
8
12
20
26
Temps (Semaines)
Only patients active in the study and taking study drug are counted within each interval
Dungan et al. Lancet
2014;384(9951);1349-1357
Comment choisir entre Liraglutide
et Exenatide LAR ou Dulaglutide?
1. Efficacité et tolérance clinique  équivalente
2. Mais Dulaglutide comme Exenatide LAR : 1/semaine !
3. Effet sur la morbimortalité CV : les résultats de l’étude LEADER
(ADA 2016)
. 9 340 patients DT2 à haut risque CV, suivis pendant 3,5 à 5
ans
. Sous traitement ADO standard et qui recevaient soit
liraglutide, soit placebo
(Elixa : avec le lixisenatide HR = 1,02 [0,89; 1,17] ! )
% Patients présentant 1 évènement
Leader : Réduction de 13% des évènements CVx
(Décès Cvx ou IDM ou AVC non fatal)
chez les patients recevant du Liraglutide
Mois
Marso S NEJM 2016
% de Décès cardio-Vasculaires
Leader : Réduction de 22% des décès CardioVasculaires chez les patients recevant du Liraglutide
Mois
Marso S NEJM 2016
Apres échec de la monothérapie par
Metformine (~3ans) :
La bithérapie
1- un sulfamide?
2- un inhibiteur DPP-4 ?
3- un inhibiteur de l’alpha-glucosidase (Acarbose)?
4- un agoniste du GLP-1?
5- un iSGLT2?
« L’association metformine + sulfamide est la bithérapie à privilégier. »
Les inhibiteurs des SGLT2 (i-SGLT2) :
Nouvelles molécules, non encore disponibles en France…
Les i-SGLT2 bloquent la réabsorption du glucose par
un transport actif dans le tubule proximal
Glomérule
Tubule proximal
S1
Tubule distal
Canal collecteur
S2
Filtration
du glucose
SGLT2
90%
X
Réabsorption
du glucose
Up to ~90% of glucose
is reabsorbed
from the S1/S2 segments
~10% of glucose
is reabsorbed
from the S3 segment
SGLT1
10%
S3
Loop
of
Henle
↓
Glucose
X Le blocage selectif des recepteurs SGLT2 provoque une glycosurie massive
et une baisse de la glycémie chez le diabétoique
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246.
i-SGLT2 : Y a-t-il une molécule plus efficace
qu’une autre sur l’HbA1c ?
La classe des iSGLT2, permet, en moyenne, d’abaisser l’HbA1c d’environ 0,70%. Il
n’y a pas d’étude comparant face à face 2 molécules différentes.
Dapa
glflozine
Cana
gliflozine
Empa
gliflozine
Ipra
gliflozine
Luseo
gliflozine
-0,56
[-0,64 à -0,48]
-0,81
[-0,93 à -0,69]
-0,65
[-0,74 à -0,56]
-0,97
[-1,23 à -0,70]
-0,70
[-0,85 à -0,55]
 Résultats de la méta-analyse de Tsapas, étudiant les résultats des doses maximum de
Dapagliflozine (22 études), Canagliflozine (9 études), Empagliflozine (11 études), Ipragliflozine (7
études) et Luséogliflozine (3 études):
 L’effet moyen de la Dapagliflozine sur l’HbA1C pourrait être inférieur à ceux de la Cana et de
L’Ipragliflozine (non chevauchement des intervalles de confiance),
 mais méta-analyse et non comparaison face à face qui reste à faire!
Tsapas A [Symposium]. EASD 2014; Vienna, Austria, 15-19 September 2014. www.easdvirtualmeeting.org
i-SGLT2 : Impact du niveau glycémique initial
Efficacité SGLT-2
0
6,5
7,5
8,5
9,5
10,5
11,5
-0,5
Canaglifozine
-1
-1,5
Dapaglifozine
Empaglifozine
y = -0,46 x + 3,09
R² = 0,6852
-2
-2,5
-3
y = -0,494 x + 3,07
R² = 0,815
y = -0,71x + 4,98
R² = 0,9753
-3,5
Il existe une relation linéaire entre la valeur moyenne de l’HbA1c avant traitement
et sa diminution moyenne ajustée sur le placebo, sous traitement par empagliflozine 25,
canagliflozine 300 et dapagliflozine 10mg/j.
Franc S Médecine des maladies Métaboliques 2014;8 (Suppl 1)
i-SGLT2 : comparaison avec la Metformine :
Données poolées de 6 études >semaines, avec les doses maximum d’iSGLT2
i-SGLT2 et Met : Quantité d’effet hypoglycémiant équivalent
Mais : effet supérieur sur le poids et la PA
Tsapas A. SGLT2 inhibitors [Symposium]. EASD 2014; Vienna, Austria, 15-19 September 2014. www.easdvirtualmeeting.org
63
i-SGLT2 : comparaison avec la Sitagliptine
en addition à la Metformine
Données poolées de 5 études >semaines, avec les doses maximum d’iSGLT2
i-SGLT2 et i-DPP4 : Quantité d’effet hypoglycémiant Supérieur
Et effet bénéfique sur le poids et la PA
Tsapas A. SGLT2 inhibitors [Symposium]. EASD 2014; Vienna, Austria, 15-19 September 2014. www.easdvirtualmeeting.org
64
Empareg : 1° demonstration de la reduction
de la mortalité CVx par un ADO
Empagliflozin 10 mg
HR 0.65
(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.0016
Empagliflozin 25 mg
HR 0.59
(95% CI 0.45, 0.77)
p=0.0001
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
65
Number needed to treat (NNT) to prevent one death across
landmark trials in patients with high CV risk
Simvastatin1
Ramipril2
Empagliflozin
for 5.4 years
for 5 years
for 3 years
High CV risk
High CV risk
T2DM with high CV risk
5% diabetes, 26% hypertension
38% diabetes, 46% hypertension
92% hypertension
Pre-statin era
1994
Pre-ACEi/ARB era
>80% ACEi/ARB
<29% statin
>75% statin
2000
2015
1. 4S investigator. Lancet 1994; 344: 1383-89, http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm;
2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53, http://www.trialresultscenter.org/study2606-HOPE.htm
66
Empareg : Réduction des Hospitalisations pour
défaillance cardiaque
HR 0.65
(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.0017
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
67
Résultats d’Empareg : sécifiques ou
effet de classe ?
Réponse en 2018 et 2019 :
1.
2.
Dapagliflozin Effect on the Incidence of Cardiovascular Events-TIMI Group
(DECLARE-TIMI58) [NCT01730534] pour la dapagliflozine, avec 27 000
patients, étude prévue pour se terminer en 2019 ;
CANagliflozin cardioVascular Assessement Study (CANVAS)
[NCT01032629] pour la canagliflozine, avec 4 335 patients, étude prévue
pour se terminer en 2018 ;
Mais ….
Empareg : 3-point MACE et 4-point MACE
Le probleme des AVC
3-point MACE
Patients with event/analysed
Empagliflozin
Placebo
HR
(95% CI)
p-value
490/4687
282/2333
0.86
(0.74, 0.99)*
0.0382
CV death
172/4687
137/2333
0.62
(0.49, 0.77)
<0.0001
Non-fatal MI
213/4687
121/2333
0.87
(0.70, 1.09)
0.2189
Non-fatal stroke
150/4687
60/2333
1.24
(0.92, 1.67)
0.1638
599/4687
333/2333
0.89
(0.78, 1.01)*
0.0795
4-point MACE
0,25
0,50
Favours empagliflozin
Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event;
HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction
*95.02% CI
1,00
2,00
Favours placebo
69
?
?
Apres échec de Metformine seule, effet beaucoup plus durable
des i-SGLT2 (Dapaglifozine) comparé aux SU
Nauck M D Care 2012;34:2015
Kaplan-Meier Plot of Time to First Female Genital
Mycotic Infection
All non-CANA
CANA 100 mg
CANA 300 mg
0
6
12
18
26
52
78
Genital mycotic infection AEs were more likely in those who had
prior history of vulvovaginitis (29.0% vs 11.8%),
pre-menopausal (35.5% vs 26.9%)
reside in North America (60.2% vs 42.3%)compared to those without genital mycotic infection AEs
Nyirjesy P, ADA 2013, poster
72
Nyirjesy P
et al. Poster presented at the 73rd Scientific sessions of the American Diabetes Association (ADA), 2013; Jun. 21-25; Chicago, Illinois, (P1069).
AACE/ACE Consensus Statement 2016 :
Hiérarchisation des classes pharmacologiques
Qui sera sur la 2° marche du Podium ?
1. Tt Oral seul :
1.
2.
iDPP4 : sécurité +++, mais effet modeste
iSGLT2 : effet HbA1c, PA, et Cvx +++, mais
infections génitales ….
2. Et/ou Tt injectable :
GLP1-RA hebdomadaire : effet HbA1c et Poids
+++ …mais injectable! (perception différente
USA/Europe ?)
Mais dans tous les cas, boulevard pour la
Trithérapie Met + iDPP4 + iSGLT2
AACE/ACE Consensus Statement ENDOCRINE PRACTICE Vol 22 No. 1 January 2016
Apres échec de la monothérapie par
Metformine + ADO (~7 à 10 ans) :
La Trithérapie
1- un sulfamide?
2- un inhibiteur DPP-4 ?
3- un inhibiteur de l’alpha-glucosidase (Acarbose)?
4- un agoniste du GLP-1?
5- un iSGLT2?
« Si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une bithérapie par metformine +
sulfamide hypoglycémiant et si l’écart à l’objectif est inférieur à 1 % d’HbA1c, les schémas
thérapeutiques suivants peuvent être proposés :
. association metformine + sulfamide hypoglycémiant + inhibiteurs des alphaglucosidases
· association metformine + sulfamide hypoglycémiant + inhibiteurs de la DPP-4. »
Traitements Spécifiques de la GPP : Inhibiteurs des αGlucosidases apres échec de Bithérapie (SU + Met)
Effets des inhibiteurs des a-Glucosidases associés aux
biguanides + SU : moyenne de 6 études regroupant 374 patients
traités jusque là par Biguanides + SU
Intéret si
Trithérapie
initiée tôt cad
HbA1C<8%
Afin d’obtenir
HbA1c<7.0%
Chiasson Jl in DeFronzo international text book of diabetes mellitus 2004:904
Après échec de Bithérapie par Metformine + SU, Quelle place
pour les iSGLT2 ?
-0,17%
-0,82%
-0,77%
 666 DT2,
 en échec de Met+SU
 Modérément
déséquilibrés (HbA1c
moyenne à T0: 8,07 à
8,15%)
 Diabète ancien (77% >
5ans, 40% >10 ans)
Apres échec de Met + SU, Comparativement au Placebo, la trithérapie permet
d’améliorer l’HbA1c de 0,64% ou 0,73% avec l’Empagliflozine 10 ou 25mg
ADA 2013, Vecruysse F, Charpentier G Poster
Haring HU Diabetes Care 2013;36:3396-3404
Apres échec de bithérapie Met + SU :
Canaglifozine > Sitagliptine
Effet sur l’HbA1c
ΔHbA1c%
Traitement du DT2
Etape 2 : Les Injectables
1.
2.
3.
4.
GLP1-RA (qs)
Insuline Basale
Insuline Basale + GLP1-RA
Insuline Basale + insuline(s) prandiale(s)/ pompes
« Lors de la mise en place de l’insulinothérapie, il est recommandé, en adjonction à une
monothérapie ou à une bithérapie, de débuter :
· de préférence par une insuline intermédiaire (NPH) au coucher ;
· ou par une insuline analogue lente si le risque d’hypoglycémie nocturne est
préoccupant.
prescription d’une dose initiale faible, de 6 à 10 UI par 24 heures ;
au moins 2 mesures de glycémiques capillaires par jour à l’initiation de l’insulinothérapie :
au coucher pour prévenir les hypoglycémies et au réveil pour suivre l’objectif) »
Diabète de type 2 : traitement de la Glycémie Basale
Glycémie prandiale
3,00 g
Insuline Lente
2,00 g
Glycémie basale
1,00 g
Repas
8h
Repas
12 h
Repas
20 h
24 h
Pour obtenir une HbA1c moyenne < 7%, la titration de l’insuline
basale doit être augmentée jusqu’à obtenir une GAJ < 1.0 g/l
GAJ (g/l)
HbA1c (%) = (4.78+/-0.49) + (040+/-0.08 X GAJ (mmol))
D’apres l’étude LANMET
Yki-Jarvinen Diabetologia 2006; 49: 442
Insulines Basales : Caractéristiques
Pharmacodynamiques
N=20, type 1, cross-over, Insuline : 0.3 U/kg, clamp euglycémique (7,2 mmol/l)
L’insuline Glargine (Lantus) démontre un effet hypoglycémiant stable
et prolongé sur 24h, sans pic.
Lepore,Diabetes 2000,49,2142
Apres échec des ADO, ajout d’une insuline “basale”
Bien titrée, Est-ce que ça marche ?...
1.97 g/l
1.94 g/l
HbA1c = ,6,97%
1.20 g/l
1.17 g/l
HbA1c = ,6,96%
…Oui, Mais …
Riddle, Orlando 2002
…La NPH presente un pic d’action plus prononcé que
le Glargine et génere moitié plus d’hypos nocturne en
cas de titration forcée
Hypoglycémies (≤0,56 g/l) par patients et par années
Riddle, Orlando 2002
Insuline Lantus ou NPH ?
relation HbA1c/hypoglycémies
Yki-Jarvinen H et al. Diabetes; 2003; A149
L’insuline ultralente Degludec obtient un contrôle moyen de
l’HbA1c et de la GAJ similaire à la Glargine chez le DT2
déséquilibré …
•
•
•
•
1,030 participants DT2
mean age 59 years;
baseline A1C 8.2%)
titrated to achieve
prebreakfast plasma
glucose (PG) of 3.9 to
4.9 mmol/L
• 52 weeks
Zinman B D Care 2012
… mais avec 36% d’hypoglycémies nocturnes en moins
Zinman B D Care 2012
Reduction des hypoglycémies sous Degludec
comparativement à la Glargine
Meta-analyse des données poolées de 4300 patients
Réduction de 26% des hypoglycémies nocturnes Réduction de 9% des hypoglycémies globales
Parmis les DT2 insuline-naifs
Hypos globales : (RR):0.83[0.70;0.98]95%CI,
Hypos nocturnes : RR:0.64[0.48;0.86]95%CI
Hypos severes : RR:0.14[0.03;0.70]95%CI.
Parmis les DT1
Hypos globales : [RR:0.83[0.74;0.94]95%CI
Hypos nocturnes : RR:0.68[0.57;0.82]95%CI
Hypos severes : ns
SWITCH 2 Study chez des DT2
Sous Tresiba : hypoglycaemies symptomatiques : 186 %PA soit - 30%
comparé aux 265 %PA avec glargine.
Hypos nocturne : -42% sous Tresiba comparé à Lantus,
Hypos severs : ns
Ratner RE DOM 2013
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
Avis du 2 avril 2014
• la pertinence clinique difficilement appréciable d’un éventuel
avantage en termes de réduction de la survenue
d’hypoglycémies notamment nocturnes au vu des différences
très faibles observées
• par rapport aux autres analogues lents la Commission
considère que TRESIBA n’apporte pas d’amélioration du
service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en
charge par les analogues lents de l’insuline (LANTUS et
LEVEMIR) des patients adultes atteints de diabète de type 1
ou de type 2.
? !
Comparaison PK/PD des insulines Glargine Lantus et
Biosimilaires LY Glargine (Abasaglar)
Insulinémie (C-Peptide corrigé)
Glucose Infusion Rate
Pas de différence entre Glargine Lantus et Abasaglar
Linnebjerg H, Diabetes Care dec 2015
Comparaison de la Glargine U300 et de la Glargine U100
HbA1c
Amélioration identique de l’HbA1c sous Glargine
U300 (-0,47%) ou sous Glargine U100 (-0,46%)
Hypos Nocturnes
Reduction de 29% du risque d’hypo nocturne
confirmée ou sévère (RR = 0.71 [95% CI 0.58–0.86])
Le Profil d’action plus prolongé et stable de la Glargine 300 (Tujéo) comparée à la Glargine 100, permet
une amélioration du rique hypoglycémique à résultat glycémique moyen identique chez le DT2
H Yki-J¨arvinen Diabetes Care 2014;37:3235–3243
Quand on rajoute une basale, fautil arrêter les ADO ?
Une revue de la littérature montre
l’intérêt de conserver des ADO
lors de la mise sous insuline
Etudes comparatives Insuline versus Insuline + ADO
- 42%
Quand on rajoute une basale, fautil arrêter les ADO ?
« L’intérêt de maintenir les antidiabétiques non insuliniques doit être évalué en fonction
des bénéfices attendus pour chacune des molécules :
· la metformine sera poursuivie ;
· la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou du répaglinide sera adaptée si besoin en
fonction du schéma insulinique ;
· les inhibiteurs de la DPP-4 et les inhibiteurs des alphaglucosidases seront
Arrêtés »
Que faire quand l’insuline basale est bien titrée mais
l’HbA1c non contrôlée ?
↑
Mr Ran… 57 ans, DT2 depuis 11 ans, lantus 42u + Metformine
GAJ : 70, 72, 92, 104 et 131 mg/dl, Mais HBA1c = 8,2%
Rajouter un ADO ?
Rajouter un GLP1-RA ? Mais lequel ?
Rajouter une insuline rapide au(x) repas?
Que faire quand l’insuline basale est bien titrée mais l’HbA1c
non contrôlée ?
Rajouter un i-DPP4 (Vildagliptine)
Excursion glycémiques prandiales, enregistrées par CGM, avec ou sans vildagliptine
chez des DT2 sous Lantus bien titrée
S Franc SFD 2016
Que faire quand l’insuline basale Degludec est bien
titrée mais l’HbA1c non contrôlée ?
Rajouter un GLP1-RA (Liraglutide)
HbA1c
∆HbA1c = 1.1% [95% CI21.3,20.8], P < 0.0001)
∆ Poids
Perte pondérale sous IDegLira : 2.7 kg vs.
Pas de changement sous IDeg, P < 0.0001
Association en 2 injections ou en 1 seule (Xultophy) ?
Avis de la CT du 20 janvier 2016 : En l’absence de mise en évidence d’un avantage clinique par rapport à un comparateur cliniquement
pertinent, XULTOPHY n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients ayant un diabète
de type 2, dont le traitement par la trithérapie metformine + insuline basale + liraglutide sous forme d’association libre est optimisé.
Buse JB Diabetes Care 2014
Que faire quand l’insuline basale Glargine est bien
titrée mais l’HbA1c non contrôlée ?
Rajouter un GLP1-RA (Lixisenatide)
Lixisenatide
↓
•
mean HbA1c difference
= – 0.32%; 95% CI, –0.46 to
–0.17 P <0.0001
•
Placebo
↓
Lixisenatide reduced
plasma glucose 2 h after a
standardized breakfast
(difference vs. placebo :
– 3.2 mmol/L; P < 0.0001
Ne faudrait-il pas traiter les 2
autres repas ?
Riddle M Diabetes Care 2013
En cas d’echec persistant des associations Insuline Basale + Met + GLP1-RA
Il faut passer à un schéma basal-Bolus
1
2
3
4
5
Insuline basale
Régime
Exercice
+
Metformine
Metformine
+ i-DPP4
Ou i-SGLT2
Metformine
+ i-DPP4
+ i-SGLT2
(Ou SU)
GLP1 ou
Insuline basale
+
ADO
+
+
+ Met
+ GLP1
6
« Basal + »
+
6%
6,5%
7%
Basal Bolus
Quand insuline basale + ADO n’obtiennent pas un résultat
satisfaisant : Ajout d’un analogue rapide avant le repas le
3dinjection
plus hyperglycémiant
analogue
Stratégie Basal + …
rapide
2d injection
analogue
rapide
rst
1 injection
analogue
rapide
Basal-bolus
Basal
plus
SI GAJ <1g/l et
HbA1c>7%
ADO + basale
ADO
INSULINE BASALE SI
HbA1c>8%
Monnier el al. Diabetes Metab 2006; 32:32-7
Quand insuline basale + ADO n’obtiennent pas un résultat satisfaisant
: Basal – Bolus avec insulinothérapie fonctionnelle ou bolus fixes ?
NS
Nb = 273 DB2
IMC = 36.7
HbA1c = 8.2%
avec ≥ 2 inj/j
Après 24 s :
HbA1c : -1.46% v -1.59%
Glargine : 102 v 86 * u/j
Glulisine : 109 v 89 * u/j
D Kg : +3.6 v +2.4*
Hypo sévères :
0.89 v 0.67PA ns
Obtention d’une HbA1c < 7 % chez la majorité des patients sous basal-bolus (73 et 69%)
Bergenstal R, Diabetes Care 2008;31:1305–10
Pompes et DT2 : réduction significative à 6 mois
de l’HbA1c avec la pompe S/C par rapport aux MII
8.6%
- 0.7%
7.9%
Réduction du taux d’HbA1c :
-Groupe Pompe : -1.1% (de 9.0 à 7.9%)
-Groupe MII : -0.4% (de 9.0 à 8.6%)
Delta HbA1c de 0.7% en faveur du
groupe pompe (p<0.001)
Les nouvelles insulines ultra-Rapides :
Pharmacodynamie de la BCLispro : faster-in, faster-out
•
37 DT1, 47 ans, HbA1c 7,5%, IMC 24,7
Réduction de 47% du Tmax (soit -27mn) avec l’insuline Lispro Biochaperone
Soula O, ADA 2015, poster 979
L’insuline « Fast Aspart » réduit la GPP à 2h d’environ 1 mmol
43 DT1, traités par pompe, avec pendant 14 jours, soit insuline Aspart, soit Fast Aspart
en cross over, repas test à la fin de chaque période, Bolus selon calculateur bolus
Bode B, ADA 2015, poster 994
Intérêt majeur des insulines ultra-rapides dans le Pancréas Artificiel
Pancreas Artificiel Diabeloop
Capteur de glycémie
Evolution
& historique
Glycémie
Terminal
Commande
dose
d’insuline
Nourriture
Activité
Patient
renseigne
Algorithme
complexe
Prescription
Paramètres
Diabétologue
Capteurs
Activité, stress
Pompe à
insuline
Connecté
• Télémédecine
• Monitoring 24/24
• Tableaux de suivi pour
équipes médicales
• Suivi des patients par
infirmiers spécialisés
Traitement par insuline : l’insuffisance de
l’adaptation des doses
• Les gains possibles avec:
– Les systèmes experts embarqués dans le
smartphone du patients
– Associés à la télémédecine
• Le must : les systèmes automatisés
communiquant, couplant CGM et Pompes
les systèmes intégrés avec aide automatisée à la
décision Le « Système Diabeo »
))))))
Accès à distance au carnet électronique via
Internet
))))))
Saisie
glycémies +
Profil
du patient
portions
Assistant
bolus/ insuline
Carnet
électronique
basale
Le système DIABEO
dans le cadre de l’étude Télédiab 1
Groupe
1
M3
M6
standard
Analyse par groupe
Visite d’inclusion
M0
Groupe
2
DIABEO
Groupe
3
DIABEO
9,4
M6
M3
M6
S1 S2 S4 S6 S8 S10 S12 S14 S16 S18 S20 S22
Un très bon résultat moyen mais
qui masque une certaine réalité …
9,2
9
- 0.7%
8,8
- 0,9%
8,6
Suivi habituel
8,4
DIABEO + Suivi
habituel
8,2
8
< 1 an
M0
Charpentier, Diabetes Care, 2010.
M3
M6
DIABEO + Suivi
téléphonique
107
Adaptation au DB2 : Meilleure titration des doses d’insuline
Basal insulin dosage
65
60
55
# Units Insulin/day
50
45
40
35
30
25
20
G1
15
G2
10
G3
5
0
M0
M4
M13
• Insulin dose in G3 vs G1 is 43% higher after M4 and 36% after M13
wthout increase in hypoglycemia
Daoudi A, et al. EASD 2013
Adaptation au DB2 : Amélioration de l’HbA1c
9,5
9
G1 (control group)
8.9%
G2 (IVS)
8,5
hbA1C
G3 (smartphone)
8.0%
8
- 0.5%
7,5
7.64%
- 0.25%
7.5%
7.4%
7.39%
7
M0
M4
M13
Daoudi A, et al. EASD 2013
Les traitements du diabète :
la redistribution des cartes
Avec :
 Une efflorescence de nouvelles classes
thérapeutiques
 Des consensus de plus en plus difficiles à faire
 Des contradictions entre efficacité, coûts et
personnalisation des traitements
 L’émergence des systèmes d’adaptation
thérapeutique automatisés qui vont bouleversr les
parcours de soins
SGLT2-i : Les associations qui
restent à étudier…
Back Up
Diabète de type 2 : 300 millions de malades en 2025
Nombre de cas de diabète dans le
monde (en millions)
Source : OMS
Le poids des gènes
Dans un même mode de vie « diabétogène » la prévalence peut être très variable selon les
facteurs génétiques
Prévalence du diabète de type 2 aux USA
Indiens Pima
Hispaniques
Antillais
Afro-américains
Caucasiens
0
King H. et al. Diabetes Care. 1993; 16: 157-177.
5
10
15 50
55 %
L’influence du mode de vie
7,8 %
8
7
A facteurs génétiques
similaires, la prévalence varie
sous l’influence de facteurs
environnementaux
6
5
4
3,95 %
3
2
1
0
France
Ricordeau P. et al. Diabetes Metab. 2000; 26 (suppl 6): 11-24.
USA
Prévalence du DT2 chez les
caucasiens en France et aux
Etats-Unis (%)
Le DT2 : Les bons candidats pour la prevention
Gènes à risque
épigénetique
Que faire?
T2D
T2D
Habitudes familiales
Améliorer la cible de la prévention du DT2 : jeunes issus de familles deDT2
Pour cela, nécessité de disposer d’un outil prédictif fiable
•
Mme Meriem L… 34 ans, en France depuis 12 ans,
femme de ménage, vient pour un certificat
d’aptitude au sport (foot …), pour son fils
Younés, 12 ans.
•
Younés va bien, n’aucun antécédent
pathologique particulier et va bien .. hormis son
poids : 68 kg pour 1,56 m, soit un IMC à 28. Le
décrochage pondéral est récent, depuis 1.5 ans,
la courbe staturo-pondérale était jusque la
harmonieuse. Pas de problème pour faire du
sport … au contraire ! mais il y a à redire en ce
qui concerne l’histoire et l’alimentation familiale
Cas clinique N°1
•
•
Les 2 sœurs (aînée et cadette) de Younés
présentent déjà un surpoids patent, seul le petit
frère parait pour l’instant épargné.
La mère a 6 frères et sœurs (voire l’arbre
généalogique) :
– son frère aîné, obèse et diabétique, vient de décéder à
50 ans « du cœur ».
– Un autre frère et une sœur ont aussi un diabète avec
surpoids, surpoids simple chez la jeune sœur.
– Les parents présentaient tous deux un surpoids, le père,
diabétique, est décédé vers 60 ans « du diabète ».
– La grand -mère paternelle est décédée aveugle….
Mme Meriem L… 34 ans
• Qu’en pensez-vous ?
1) Que proposez-vous à la mère ?
2) Qu’envisagez-vous pour le fis ?
3) … Et le reste de la famille ?
Cas clinique N°1
•
•
Meriem pèse 80 kg pour 1.60 m, soit
un IMC de 31, il s’agit d’une obésité à
Envisagez-vous un examen
prédominance abdominale (tour de
de dépistage du diabète, si
taille = 95 cm, N< 88 cm)
oui lequel ou lesquels ?
Cette patiente, du fait de son histoire a. Glycémie à jeûn
b. Glycémie post-prandiale
familiale, de son surpoids et de sa
c. HbA1c
morphologie est à haut risque de
d. HGPO
développer un diabète dans les
e. Rien
années à venir (ainsi que, dans un
avenir plus lointain, au moins 3 de
ses enfants pour les même raisons).
Cas clinique N°1
•
Un dépistage du diabète est donc indiqué chez cette
patiente : le dosage de la glycémie à jeun se révèle à 1.16
g/l. ). Le contrôle fait à distance est à : 1 .18 g/l.
Ces résultats biologiques révèlent :
a. Un diabète avéré
b. Une « hyperglycémie modérée à jeun »
c. L’absence de trouble du métabolisme glucidique
d. Intolérance aux hydrates de Carbone
Cas clinique N°1
•
Meriem n’est donc pas diabétique mais présente un
« hyperglycémie modérée à jeun » (définie par 1.10 < GAJ <
1.26 g/l)
L’ ADA (American Diabetes Association) a abaissé ce seuil à
1.00 g/l L’ « Intolérance au Glucose » est définie par une
GPP (ou une glycémie 2 h après test de charge en glucose),
comprise entre 1.40 et 2.00 g/l.
•
l’ HbA1c est discrètement élevée : 6.5%, témoignant de la
modicité du désordre glycémique, pour l’instant.
Triglycérides = 1.76 g/l HDLc = 0.41 g/l LDLc = 1.31 g/l PA
= 140/80 mmHg.
Cas clinique N°1
•
La patiente est consciente des possibles problèmes de santé
familiaux, surtout depuis le décès de son frère aîné, et est
motivée pour changer quelques habitudes alimentaires
personnelles mais surtout familiales concernant aussi ses
enfants :
– apports alimentaires strictement limités à 3 repas quotidiens
structurés + 1 goûter pour les petits.
– Suppression totale des apports inter-prandiaux en particulier
gâteaux secs, confiseries, sodas (« light » autorisés)
– Limitation des huiles et graisse aux repas, augmentation des fruits et
légumes verts
– L’ augmentation de l’activité physique chez les enfants est
encouragée et souhaitée par les intéressés. Elle n’est par contre guère
réaliste chez la mère qui a déjà une profession « physique ».
Younes L… 12 ans
• Qu’en pensez-vous ?
1) Que proposez-vous à la mère ?
2) Qu’envisagez-vous pour le fils ?
3) … Et le reste de la famille ?
Cas clinique N°1
Le diabète de type 2 résulte de l’interaction chez un individu, de son
patrimoine génétique et de son environnement :
à environnement équivalent,
les sujets originaires
d’Afrique du nord ou de la Méditerranée orientale,
ont une prévalence du diabète environ triple
de celle de sujets « caucasiens ».
Cas clinique N°1
Des études de prévention menées chez des sujets intolérants au
glucose ont montré que la réduction des apports lipido-caloriques
associée à l’augmentation de l’activité physique, permettait de réduire
d’environ de moitié la survenue de diabète dans les 6 ans qui suivent.
Toutefois ces mesures interviennent sans doute trop tard, à un stade
où les anomalies métaboliques apparentes sont encore modestes mais
ou l’insulinoresistance est déjà bien installée et les capacités sécrétoires
insuliniques du pancréas déjà réduites.
Pour Meriem, il est possible de retarder le processus mais
probablement pas de l’inverser ; un traitement médicamenteux sera sans
doute nécessaire dans les années ultérieures. Il faudra alors le démarrer
sans plus attendre dès que les objectifs glycémiques seront dépassés.
L’impact d’une telle stratégie préventive est
probablement plus efficace encore chez les enfants,
mais il n’a pour l’instant pas pu être mesuré.
Soit :
Messages clés
•
•
•
•
•
•
•
La mise en place de mesures hygiéno-diététiques efficaces est un préalable
nécessaire au traitement médicamenteux du contrôle glycémique.
traitement médicamenteux du contrôle glycémique
La stratégie médicamenteuse repose sur l’écart par rapport à l’objectif d’HbA1c,
l’efficacité attendue des traitements, leur tolérance, leur sécurité et leur coût.
L’association metformine + sulfamide est la bithérapie à privilégier.
L’insuline est le traitement de choix lorsque les traitements oraux et non
insuliniques ne permettent pas d’atteindre l’objectif glycémique
L’autosurveillance glycémique n’est recommandée que si les résultats sont
susceptibles d’entraîner une modification des mesures hygiéno-diététiques et/ou
du traitement médicamenteux.
Ces trois aspects majeurs de la prise en charge des patients diabétiques de type 2
sont hors du champ de cette recommandation
–
–
–
L’éducation thérapeutique
La mise en place de mesures hygiéno-diététiques efficaces
autres facteurs de risque cardio-vasculaire et des complications
•
•
•
•
•
L’analyse de la littérature a mis en évidence le manque d’études cliniques réalisées sur des
critères de morbi-mortalité et le faible nombre d’études comparant les différentes stratégies
médicamenteuses entre elles. En conséquence, les recommandations sont essentiellement
fondées sur un avis d’experts.
L’objectif à court terme de diminution de l’hyperglycémie est l’amélioration des symptômes
(soif, polyurie, asthénie, amaigrissement et flou visuel) et la prévention des complications
aiguês (infectieuses et coma hyperosmolaire).
L’objectif à plus long terme est la prévention des complications chroniques microvasculaires
(rétinopathie, néphropathie et neuropathie), macrovasculaires (infarctus du myocarde,
accidents vasculaires cérébraux et artériopathie oblitérante des membres inférieurs) et la
diminution de la mortalité.
Le dosage de l’HbA1c doit être réalisé 4 fois par an
Actuellement, il est usuel en médecine et en gériatrie de considérer une personne comme
âgée à partir de 75 ans.
–
les personnes dites « vigoureuses » : en bon état de santé, indépendantes et bien intégrées socialement, c’est-àdire autonomes d’un point de vue décisionnel et fonctionnel qui sont assimilables aux adultes plus jeunes ;
– les personnes dites « fragiles »
– les personnes dites « malades » :
Les préoccupations de prise en charge chez les personnes âgées sont en partie liées aux risques d’hypoglycémies
sévères. Le risque d’hypoglycémie peut être majoré par les troubles cognitifs, une mauvaise alimentation et la
clairance pharmacologique diminuée. De plus, le bénéfice d’un contrôle glycémique strict est pondéré par l’espérance
de vie plus brève
• Pour les patients avec un antécédent de complication macrovasculaire considérée
comme non évoluée, un objectif inférieur ou égal à 7 % est recommandé. Pour les
patients avec un antécédent de complication macrovasculaire considérée
comme évoluée, un objectif inférieur ou égal à 8 % est recommandé.
• Stade 3 Insuffisance rénale modérée 3A : entre 45 et 59
• Stade 3B : entre 30 et 44
• En cas de symptômes ou de diabète très déséquilibré avec des glycémies répétées
supérieures à 3 g/l ou un taux d’HbA1c supérieur à 10 %, une bithérapie voire une
insulinothérapie peuvent être instaurées d’emblée.
• Le profil de patients qui pourraient bénéficier des inhibiteurs de la DPP-4 est
proche de ceux pouvant bénéficier des inhibiteurs des alphaglucosidases
• En cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants, les
schémas thérapeutiques suivants peuvent être proposés si l’écart à l’objectif est
inférieur à 1 % d’HbA1c :
• · association metformine + répaglinide si irrégularité de la prise alimentaire ;
• · association metformine + inhibiteurs des alphaglucosidases si la survenue
d’hypoglycémies est une situation préoccupante ;
• · association metformine + inhibiteurs de la DPP-4 si la survenue d’hypoglycémies
ou la prise de poids sont préoccupantes.
Trithérapie
•
Si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une bithérapie par metformine +
sulfamide hypoglycémiant et si l’écart à l’objectif est inférieur à 1 % d’HbA1c,
schémas thérapeutiques suivants peuvent être proposés :
• association metformine + sulfamide hypoglycémiant + inhibiteurs des
alphaglucosidases
• · association metformine + sulfamide hypoglycémiant + inhibiteurs de la DPP-4.
• Si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une bithérapie par metformine +
sulfamide hypoglycémiant et si l’écart à l’objectif est supérieur à 1 % d’HbA1c, les
schémas thérapeutiques suivants peuvent être proposés :
• · association metformine + sulfamide hypoglycémiant + insuline ;
• · association metformine + sulfamide hypoglycémiant + analogues du GLP-1 si IMC
≥ 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation préoccupante. Si
l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une trithérapie orale incluant
metformine + sulfamide hypoglycémiant, les schémas thérapeutiques suivant
peuvent être proposés :
• · association metformine + sulfamide hypoglycémiant + insuline ;
• · association metformine + sulfamide hypoglycémiant + analogues du GLP-1 si
• IMC ≥ 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation préoccupante.
•
Insulinothérapie
L’intérêt de maintenir les antidiabétiques non insuliniques doit être évalué en
fonction des bénéfices attendus pour chacune des molécules :
• · la metformine sera poursuivie ;
• · la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou du répaglinide sera adaptée si
besoin en fonction du schéma insulinique ;
• · les inhibiteurs de la DPP-4 et les inhibiteurs des alphaglucosidases seront
• arrêtés ;
• · l’association insuline + analogues du GLP-1 relève d’un avis spécialisé9.
• La quadrithérapie ne se justifie pas en général.
• Lors de la mise en place de l’insulinothérapie, il est recommandé, en adjonction à
une monothérapie ou à une bithérapie, de débuter :
• · de préférence par une insuline intermédiaire (NPH) au coucher ;
• · ou par une insuline analogue lente si le risque d’hypoglycémie nocturne est
préoccupant.
prescription d’une dose initiale faible, de 6 à 10 UI par 24 heures ;
au moins 2 mesures
glycémiques capillaires par jour à l’initiation de l’insulinothérapie : au coucher
pour prévenir les hypoglycémies et au réveil pour suivre l’objectif)
•
•
1 500 mg de metformine par jour chez les patients dont la clairance de la
créatinine se situe entre 30 et 60 ml/min/1,73 m²
inhibiteur de l’enzyme de conversion