Roche Template - Ateliers de Giens

Place des biomarqueurs en oncologie:
ciblage thérapeutique, facteurs prédictifs de réponse
validation des tests diagnostiques, critères de
substitution
Point de vue de l’industriel
Rencontres Nationales de Pharmacologie Clinique de Giens , 06
octobre 2008
Frédéric Eberlé
De la difficulté de valider des nouveaux biomarqueurs…
1
Biomarqueur d’intérêt clinique
Biomarqueurs potentiellement pertinents
Phase de développement
1000 biomarqueurs candidats
Phase exploratoire
Tests diagnostiques conformes aux
réglementations
- Europe: marquage CE-IVD
- Etats-Unis: homologation FDA
Æ Pertinence clinique du biomarqueur?
1.
2.
http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm 3.
UGT1A1 Variants
G6PD Deficiency
Ph+ CML
DPD Deficiency
Deletion of Chromosome 5q(del(5q))
UGT1A1 variants
PML/RAR alpha gene expression
Adults Ph+ ALL
EGFR expression (Colorectal Cancer)
Her2/neu Over-expression
EGFR expression (Head and Neck Cancer)
EGFR expression(NSC Lung Cancer)
C-KIT expression
CCR5 -Chemokine C-C motif receptor
Urea Cycle Disorder (UCD) Deficiency
G6PD Deficiency
NAT Variants
CYP2C19
CYP2D6
CYP2D6
HLA-B*1502 allele presence
CYP2C9 Variants
Protein C deficiencies (hereditary or acquired)
Vitamin K epoxide reductase (VKORC1) Variants
CYP2C9
Familial Hypercholestremia (LDL Rc)
TPMT Variants
2
2
3
3
3
3
3
1
1
1
3
3
3
1
2
3
3
3
3
3
2*
2
2
2
3
2
2
Test obligatoire
test recommandé
3: test pour information
Irinotecan
Cancer
Rasburicase
Busulfan
Cancer
Cancer
Capecitabine
Cancer
Lenalidomide
Cancer
Nilotinib
Cancer (targeted therapy)
Tretinoin
Cancer (targeted therapy)
Dasatinib
Cancer (targeted therapy)
Cetuximab
Cancer (targeted therapy)
Trastuzumab
Cancer (targeted therapy)
Cetuximab
Cancer (targeted therapy)
Erlotinib
Cancer (targeted therapy)
Imatinib
Cancer (targeted therapy)
Maraviroc
Infectious disease
Valproic acid
Infectious disease
Primaquine
Infectious disease
Rifampin, isoniazid, and pyrazinamide Infectious disease
Voriconazole
Infectious disease
Atomoxetine
neurology/ Psychiatry
Fluoxetine HCL
neurology/ Psychiatry
Carbamazepine
neurology/ Psychiatry
W arfarin
Hemostasis
W arfarin
Hemostasis
W arfarin
Hemostasis
Celecoxib
inflammation
Atorvastatin
Metabolism
Azathioprine
transplantation
Inhibiteurs du CYP2D6:
• puissants: fluoxétine, paroxétine
• modérés: sertraline, cimetidine,
amiodarone, ticlopidine, halopéridol
tamoxifène
(peu actif)
cytochrome
P450 2D6
endoxifène
(100 x plus actif)
Marquage CE IVD
Homologation FDA
P450 2C19
Anti-épileptiques
Antidepresseurs imipraminiques
P450 2D6
Opioïdes faibles (codéine, tramadol)
Tamoxifène
Ondansétron
Antidépresseurs et neuroleptiques
15 000 sondes
Logiciel d’interprétation des résultats
prenant en compte les 2 allèles
Allèle
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
14A
14B
15
17
19
20
25
26
29
30
31
35
36
40
41
1
N
2
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3
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4
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5
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6
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7
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8
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Phénotype du
métabolisme
9
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10 11 14A 14B
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15 17 19 20 25 26 29 30 31 35 36 40 41 1XN 2XN 4XN 10XN 17XN 35XN 41XN
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Le rendu des résultats
Recommander un génotypage du
CYP2D6 avant prise de tamoxifène?
Etudes françaises sur CYP2D6/ tamoxifène
PHRC 2008 – Projet 20-25, retenu
“Etude de phase II ouverte évaluant en fonction du
polymorphisme du CYP2D6, le taux de réponse
biologique au traitement par tamoxifène (TAM)
administré en situation pré-opératoire chez des
patientes présentant un cancer du sein non
métastatique RH+”
Dr Mario CAMPONE (CLRCC R. Gauducheau, Nantes)
PHRC 2009 AAP - INCA
Etude des facteurs affectant le métabolisme de
l’hormonothérapie du cancer du sein
Pr E. CHATELUT (CRLCC C. Régaud, Toulouse)
3 technologies au service de la recherche de
nouveaux biomarqueurs
PCR en temps réel
Séquençage
Puces
Pr M.-C. Béné, Faculté de Médecine de Nancy
Dr C. Ferrand, EFS de Besançon
• Goelams choisi par le Groupe comme site pilote pour évaluer la trousse de dosage
quantitatif de transcrits Zap70 par PCR en temps réel
• Recrutement efficace en cours: 100 échantillons prêts à être testés
Mutations des gènes BRCA1 et BRCA2
BRCA1 : 22 exons codants (5592 nt)
BRCA2: 26 exons codants (10254 nt)
F. Coulet, F. Soubrier
UF d’Oncogénétique Moléculaire
Groupe Hospitalier PitiéSalpétrière
HRM (High Resolution Melting
Analysis)
Technique « 2 en 1 »
• Detection de mutations ponctuelles
• Détection de grands réarrangements
par PCR semi-quantitative
BRCA1 exon 11i
1,4
1,2
1
ADN Normal 1
0,8
ADN Normal 2
0,6
Patient
0,4
0,2
0
ex15 ex16 ex17 ex18 ex19 ex20 ex21 ex22 ex23 ex24
Séquençage à ultra haut débit
GS FLX
•
•
•
Séquençage de 500 Mb / 10 Heures
Au CRLCC de Clermont-Ferrand,
recherche en routine des mutations
BRCA1 et BRCA2 de 16 individus en
même temps
En cas de résistance au traitement,
recherche de mutations faiblement
représentées dans une tumeur
Puces à haute définition
T
C
A
G
T
A
A
G
T
C
A
T
G
G
C
A
A
T
C
A
T
G
G
T
A
C
C
G
T
C
G
A
A
T
C
T
Conclusions sur les processus de validation
1.Expertise « groupe Roche »
• Nouveaux biomarqueurs: recherche interne et veille sentinelle
• Choix technologique +++
• Savoir-faire sur la validation analytique, réglementaire, et la standardisation
2.Roche France, partenaire majeur de la communauté scientifique française
• Roche Pharma, 2ème promoteur d’essais clinique en France (1er semestre
2008)
Æ Roche soutient 240 études cliniques (24 000 patients)
• Roche Diagnostics, des technologies innovantes pour du diagnostic
expérimental
Æ 5ème Rencontres LightCycler à l’Institut Pasteur (1er octobre – 400
participants)
La validation clinique, toujours évolutive…
2005: « tumeurs surexprimant HER2 (IHC 3+) »
2007: « tumeurs surexprimant HER2 (IHC 3+) ou avec gène amplifié (FISH/CISH
+)»
200
8
IHC
ISH
Roche, une stratégie d’alliances
Nouvelle organisation de la R & D
en « Disease Biology Areas »
5 spécialités
Oncologie
Maladies métaboliques
Système nerveux central
Maladies inflammatoires
Virologie
Rx Dx Rx Dx Rx Dx
PHC in Roche Oncology – Overview
Biomarker programs for all pharma
projects
Ph I / II
Ph III / Market
Prospectively assessing opportunities
for patient selection
IGF-1R mAb
(R1507)
• Range of candidate
markers
MDM2 antag
(R7112)
• P53 wild-type
PLX4032
(R7204)
T-DM1
(R3502)
• BRAF V600E gene
mutation
• HER2 expression
• HER2 gene
amplification
Identifying patients who have an improved
clinical benefit to launched drugs
Herceptin
• HER2 expression
• HER2 gene amplification
Avastin
• Range of candidate markers
for hypothesis investigation
Pertuzumab
• Range of candidate markers
Tarceva
•
•
•
•
EGFR expression (IHC)
EGFR gene copy number (FISH)
EGFR mutations
KRAS mutations
Nous innovons la santé