RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml Solution à diluer pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 ml contient 20 mg d’étoposide. Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg d’étoposide. Chaque flacon de 10 ml contient 200 mg d’étoposide. Chaque flacon de 12,5 ml contient 250 mg d’étoposide. Chaque flacon de 20 ml contient 400 mg d’étoposide. Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg d’étoposide. Chaque flacon de 50 ml contient 1000 mg d’étoposide. Excipients à effet notoire : Alcool benzylique : 30 mg/ml Éthanol, anhydre :240,64 mg/ml Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution à diluer pour perfusion. Le produit est une solution transparente, incolore à jaune pâle, qui est pratiquement exempte de particules. pH : 3,0 – 4,0 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Etoposide Accord Healthcare est indiqué chez l’adulte dans la prise en charge : • • • 4.2 des tumeurs testiculaires non-séminomateuses résistantes, en association à d’autres agents de chimiothérapie du cancer bronchique à petites cellules, en association à d’autres agents de chimiothérapie de la leucémie aiguë monoblastique de type 5 (LAM M5) et de la leucémie aiguë monoblastique de type 4 (LAM M4), en cas d’échec du traitement d’induction standard (en association à d’autres agents de chimiothérapie). Posologie et mode d’administration Le traitement par l’étoposide doit être instauré par, ou après concertation avec, un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. EtoposideAccord Healthcare est exclusivement destiné à l’administration par perfusion intraveineuse lente.L’étoposide ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide. Posologie : Adultes La posologie recommandée d’étoposide est de 60 – 120 mg/m2par jour en i.v. pendant 5 jours consécutifs. L’étoposide pouvant entraîner une myélosuppression, l’intervalle entre deux cycles de traitement doit être d’au moins 10 à 20 jours. Dans les indications non hématologiques, l’intervalle entre les cycles doit être d’au moins 21 jours. Avant d’administrer un nouveau cycle de traitement par étoposide, il est absolument impératif de contrôler la formule sanguine du patient afin de vérifier qu’elle ne révèle aucun signe de myélosuppression. Généralement, un schéma posologique de 100 mg/m2pendant 5 jours ou de 120 mg/m2un jour sur deux aux jours J1, J3 et J5 est fréquemment utilisé. La dose nécessaire d’étoposide doit être diluée, soit avec une solution de glucose à 5 %, soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, de manière à obtenir une concentration finale de 0,2 – 0,4 mg/ml d’étoposide (c.-à-d. 1 ml ou 2 ml de solution à diluer dans 100 ml de diluant, afin d’obtenir une concentration finale de 0,2 mg/ml ou 0,4 mg/ml respectivement). Cette solution diluée est administrée en perfusion intraveineuse sur une période d’au moins 30 minutes et pas plus de 2 heures. Précautions d’administration : Des cas d’hypotension ont été rapportés après administration intraveineuse rapide. Il est donc recommandé d’administrer l’étoposide sur une période de 30 à 60 minutes.Des temps de perfusion plus longs peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient. Comme avec les autres composés potentiellement toxiques, la prudence s’impose lors de la manipulation et de la préparation de l’étoposide. Des réactions cutanées peuvent se produire en cas d’exposition non intentionnelle à l’étoposide.L’utilisation de gants de protection est recommandée. Si Etoposide Accord Healthcare entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la zone affectée soigneusement à l’eau et au savon. Ajustements posologiques : La posologie de l’étoposide doit être ajustée en tenant compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de l’association, ou des effets d’une radiothérapie ou d’une chimiothérapie antérieure, susceptibles d’avoir altéré la réserve de moelle osseuse. Les patients ne doivent pas entamer un nouveau cycle de traitement par l’étoposide si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules/mm3ni si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000 cellules/mm3, à moins que cela ne soit dû à la pathologie cancéreuse. Les doses qui suivent la dose initiale devront être ajustées si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou si cet état est associé à de la fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 000 cellules/mm3, si tout autre signe de toxicité de grade 3 ou 4 apparaît ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml / min. En cas d’association thérapeutique, la posologie de l’étoposide doit être établie conformément au plan thérapeutique correspondant. La durée du traitement est fixée par le médecin, en tenant compte de la maladie sousjacente, des médicaments administrés simultanément (le cas échéant), et des circonstances thérapeutiques particulières. Le traitement par l’étoposide doit être interrompu si la tumeur est réfractaire au traitement, en cas de progression de la maladie ou en cas d’effets indésirables intolérables. L’injection paraveineuse doit être soigneusement évitée. L’étoposide ne peut pas être administré par injection intra-artérielle ou intra-cavitaire. Population pédiatrique : La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Patients insuffisants rénaux Chez les patients insuffisants rénaux, l’ajustement suivant de la posologie initiale devra être envisagé en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine. Clairance de la créatinine (ml / min) > 50 15-50, Dose 100% de la dose 75% de la dose La posologie consécutive devra être établie en fonction de la tolérance du patient et de l’efficacité clinique. Il n’y a pas de données disponibles pour les patients ayant une clairance de la créatinine<15 ml / min, et des diminutions supplémentaires de la posologie devront être envisagéeschez ces patients. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. 4.3 Contre-indications L’étoposide est contre-indiqué dans les cas suivants : • • • • • 4.4 Hypersensibilité à l’étoposide, aux podophyllotoxines ou aux dérivés des podophyllotoxines, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 Insuffisance hépatique sévère Myélosuppression sévère Allaitement (voir rubrique 4.6) L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d’autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.5« Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions »). Mises en garde spéciales et précautions d’emploi L’étoposide doit être administré sous le contrôle d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des médicaments de chimiothérapie anticancéreuse.Les médecins doivent garder à l’esprit la possibilité d’une réaction anaphylactique potentiellement mortelle (se manifestant par : frissons, fièvre, bouffées vasomotrices, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension) après traitement par l’étoposide (voir rubrique 4.8). Le traitement est symptomatique. La perfusion doit être interrompue et suivie de l’administration par le médecin de vasopresseurs, de corticoïdes, d’antihistamines ou de solutions d’expansion volémique. Il peut y avoir des réactions au point d’injection pendant l’administration. Lorsque l’étoposide est administré par voie intraveineuse, il faut veiller à éviter toute extravasation.Il est recommandé de surveiller attentivement le site de perfusion pour vérifier l’absence d’infiltration pendant l’administration du médicament. Il n’existe pas à ce jour de traitement spécifique de l’extravasation. Une myélosuppression pouvant entraîner une infection ou des saignements peut se produire. Des cas fatals de myélosuppression ont été rapportés après administration d’étoposide. Les patients traités par l’étoposide doivent être observés attentivement et fréquemment afin de rechercher des signes de myélosuppression pendant et après le traitement. La toxicité la plus significative associée au traitement par l’étoposide est la dépression médullaire limitant la dose. Les tests suivants doivent être réalisés au début du traitement et avant chaque administration consécutive d’étoposide :nombre de plaquettes, hémoglobine et formule leucocytaire totale et différentielle.En cas de radiothérapie ou de chimiothérapie préalable au traitement par l’étoposide, il conviendra de respecter un délai approprié pour permettre à la moelle osseuse de récupérer. Après l’administration de la dose initiale, les doses suivantes devront être ajustées si le nombre de neutrophiles passe en dessous de 500 cellules/mm3pendant plus de 5 jours ou si cette diminution est associée à de la fièvre ou une infection, si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 000 cellules/mm3, en présence de toute autre toxicité de grade 3 ou 4, ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml / min. La posologie devra être modifiée de manière à tenir compte des effets myélosuppresseurs d’autres médicaments administrés simultanément ou des effetsd’une radiothérapie ou d’une chimiothérapie antérieure qui pourrait avoir altéré la réserve de moelle osseuse. La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant se produire avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée dans de rares cas chez des patients traités par l’étoposide en association à d’autres médicaments anticancéreux. On ne connaît ni le risque cumulé ni les facteurs prédisposants liés à l’apparition d’une leucémie secondaire. Les rôles du schéma d’administration et des doses cumulées ont été évoqués, mais n’ont pas été clairement définis. Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant reçu desépipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients qui ont présenté une leucémie secondaire après avoir été traités par des schémas de chimiothérapie ne contenant pas d’épipodophyllotoxines et dans des cas de leucémie de novo.Les cas de leucémie secondaire apparaissant chez les patients ayant reçu des épipodophyllotoxines semblent également être caractérisés par une courte période de latence, avec un temps médian d’apparition de la leucémie d’environ 32 mois. Toute infection bactérienne doit avoir été maîtrisée avant d’instaurer le traitement par étoposide. La perfusion doit être administrée lentement, pendant 30 à 60 minutes, afin d’éviter une hypotension ou un bronchospasme. Dans tous les cas où le médecin envisage de recourir à l’étoposide dans le cadre de la chimiothérapie, il devra évaluer si la nécessité et l’utilité du médicament l’emportent sur le risque d’effets indésirables. La plupart de ces effets indésirables sont réversibles s’ils sont détectés précocement. En cas de réaction sévère, il convient de réduire la posologie ou d’interrompre le traitement, et de prendre les mesures correctives appropriées, conformément au jugement clinique du médecin. La réinstauration du traitement par étoposide devra se faire avec prudence, en évaluant soigneusement la nécessité de poursuivre le traitement et en surveillant attentivement le risque d’une nouvelle toxicité. Chez les patients présentant de faibles taux sériques d’albumine, le risque de toxicité liée à l’étoposide peut être accru. Avant le commencement du traitement, pendant le traitement et avant chaque cycle de traitement, la formule sanguine périphérique complète (leucocytes, thrombocytes, hémoglobine), la fonction rénale et la fonction hépatique devront être contrôlées, et les fonctions neurologiques devront être évaluées.Les cycles de traitement par l’étoposide ne doivent généralement être mis en œuvre que si la fonction hépatique et la fonction rénale du patient sont normales. Chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, la fonction rénale ou hépatique doit être régulièrement surveillée compte tenu du risque d’accumulation. En outre, les cycles de traitement par l’étoposide ne seront mis en œuvre que si le système nerveux périphérique fonctionne normalement. L’étoposide est mutagène et carcinogène. Cet état de fait doit être pris en compte dans le cas d’un traitement au long cours. Compte tenu du potentiel mutagène de l’étoposide, il est impératif que les patients de sexe masculin et féminin utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après son interruption. Il est recommandé d’orienter le patient vers une consultation génétique s’il souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide est susceptible de réduire la fertilité masculine, une préservation du sperme peut être envisagée en vue d’une paternité future (voir rubrique 4.6). Population pédiatrique La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’étoposide n’a pas été systématiquement étudiée chez les enfants. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients pédiatriques qui ont été traités par Etoposide Accord Healthcare. Excipient(s) dont le médecin doit avoir conscience : Éthanol Etoposide Accord Healthcare contient30,5 % d’alcool (éthanol), qui correspond à 240,64 mgd’éthanol par ml de solution à diluer, c.-à-d. jusqu’à 1,2 g d’éthanol par flacon de 5 ml,équivalent à30 ml de bière ou à 12,55 ml de vin et jusqu’à 3 g d’éthanol par flacon de 12,5 ml, équivalent à75 ml de bière ou31,4 ml de vin. Il convient de tenir compte du risque potentiel pour la santé, notamment chez les patients hépatiques, alcooliques, épileptiques, les patients souffrant de maladies cérébrales organiques, les femmes enceintes, les femmes qui allaitent et les enfants. Les effets d’autres médicaments peuvent être réduits ou potentialisés. Alcool benzylique Compte tenu de la présence d’alcool benzylique, Etoposide Accord Healthcare ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés, en raison du risque d’apparition de réactions toxiques et allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 3 ans. Polysorbate 80 Etoposide AccordHealthcare contient du polysorbate 80. Chez les nouveau-nés, un syndrome potentiellement fatal, caractérisé par une insuffisance hépatique et rénale, une cholestase, une détérioration pulmonaire, une thrombopénie et une ascite, a été associé à une préparation injectable de vitamine E contenant du polysorbate 80. 4.5 Interactions avec d’autres médicamentset autres formes d’interactions L’administration simultanée de fortes doses de cyclosporine (concentration sérique> 2000 ng/ml) et d’étoposide pris par voie orale a entraîné une augmentation de 80 % de l’exposition à l’étoposide (Aire sous la courbe, ASC) et une diminution de 38 % de la clairance de l’étoposide, par rapport à l’étoposide administré en monothérapie. Le traitement concomitant par le cisplatine est associé à une diminution de la clairance corporelle totale de l’étoposide. Le traitement concomitant par la phénytoïne ou le phénobarbital est associé à une augmentation de la clairance de l’étoposide et à une diminution de son efficacité. On peut s’attendre à ce que l’utilisation antérieure ou concomitante d’autres médicaments ayant un effet myélosuppresseur similaire à celui de l’étoposide ait des effets additifs ou synergétiques. L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune entraîne un risque accru de survenue d’une maladie vaccinale systémique fatale. Les vaccins vivants sont contreindiqués chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3). In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l’acide acétylsalicylique peuvent déplacer l’étoposide de sa liaison aux protéines plasmatiques. Le traitement concomitant par la warfarine peut entraîner une élévation du taux normalisé international (TNI). Une surveillance attentive du TNI est recommandée. Une résistance croisée entre les anthracyclines et l’étoposide a été rapportée dans le cadre d’expériences précliniques. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse L’étoposide peut être nocif pour le fœtus s’il est administré pendant la grossesse. L’étoposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter la survenue d’une grossesse pendant leur traitement par l’étoposide. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, celle-ci devra être informée des risques potentiels pour le fœtus. Compte tenu du potentiel mutagène de l’étoposide, l’utilisation d’une méthode de contraception efficace s’impose aussi bien chez les patients de sexe masculin que féminin, pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 6 mois après son interruption. Il est recommandé d’orienter le patient vers une consultation génétique s’il souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Allaitement On ne sait pas si ces médicaments sont sécrétés dans le lait maternel.Étant donné que de nombreux médicaments sont sécrétés dans le lait maternel et en raison du risque d’effets indésirables graves de l’étoposide chez l’enfant allaité, il convient de décider d’arrêter l’allaitement ou d’interrompre le traitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère. L’alcool benzylique est probablement sécrété dans le lait maternel et peut être absorbé par voie orale par le nourrisson. Fertilité : L’étoposide peut diminuer la fertilité masculine ; par conséquent, une préservation du sperme peut être envisagée en vue d’une paternité future. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets de l’étoposide sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Des effets indésirables tels que fatigue, somnolence, nausées, vomissements et réactions d’hypersensibilité aiguë (pouvant survenir en raison d’une chute de la pression artérielle) peuvent altérer l’aptitude du patient à conduire un véhicule et à utiliser des machines. 4.8Effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement par l’étoposide : Les fréquences sont définies à l’aide de la convention suivante : Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 à<1/10) Peu fréquent (≥1/1000 à<1/100) Rare (≥1/10 000 à<1/1000) Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) Classes systèmes d’organes de Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. Kystes et polypes) Affections hématologiques et du système lymphatique Affections cardiaques Affections du système immunitaire Très (≥1/10) fréquent Fréquent (≥1/100 à<1/10) Leucémie aiguë Myélosuppression , leucopénie, thrombopénie, neutropénie, anémie Infarctus du myocarde, arythmies Réactions de type anaphylactique, c.-à-d. fièvre, frissons, Peu fréquent (≥1/1000 à<1/100) Rare (≥1/10 000 à<1/1000) Très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée tachycardie, bronchospasme , dyspnée et hypotonie Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections du système nerveux Hyperuricémie Sensations vertigineuses Affections oculaires Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastrointestinales Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissu sous-cutané Troubles généraux et anomalies au site d’administratio n Neuropathie périphérique Convulsions, névrite optique, cécité corticale transitoire, neurotoxicités (par ex., somnolence, fatigue) Perte transitoire de la vision, névrite optique Hypotension systolique transitoire suivant l’administration intraveineuse rapide, hypertension Douleur abdominale, constipation, nausées et vomissements, anorexie Hépatotoxicité Mucites (y compris stomatite et œsophagite), diarrhées Alopécie, pigmentation Rash, urticaire, prurit Asthénie, malaise Extravasation, phlébite Fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle Dysphagie, dysgueusie Syndrome de StevensJohnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite radique de rappel Toxicité hématologique : L’effet limitant la dose de l’étoposide est la myélosuppression. La récupération de la moelle osseuse est généralement complète au bout de 20 jours et aucune toxicité cumulée n’a été rapportée. Les nadirs des granulocytes et des thrombocytes sont généralement atteints 10 à 14 jours environ après l’administration d’étoposide, en fonction du mode d’administration et du schéma thérapeutique. Les nadirs surviennent en général plus tôt avec l’administration intraveineuse par rapport à l’administration orale. Une leucopénie, une leucopénie sévère (moins de 1000 cellules / µl), une thrombopénie et une thrombopénie sévère (moins de 50 000 cellules / µl) ont été observées respectivement chez 60 à 91 %, 7 à 17 %, 28 à 41 % et 4 à 20 % des patients.Les cas de fièvre et d’infection ont été aussi très fréquents chez les patients neutropéniques traités par l’étoposide. Toxicité gastro-intestinale Les nausées et les vomissements sont les principaux effets indésirables gastrointestinaux et surviennent chez 31 à 43 % des patientsayant reçu de l’étoposide par voie intraveineuse. Une perte de l’appétit a été observée chez 10 à 13 %des patients. Une stomatite a été observée chez environ 1 à 6 % des patients. Des diarrhées ont été rapportées chez 1 à 13 % de ces patients. Alopécie : Une alopécie réversible, évoluant parfois jusqu’à la calvitie totale, a été constatée chez jusqu’à 66 % des patients. Modifications de la pression artérielle Hypotension : Une hypotension transitoire consécutive à l’administration intraveineuse rapide a été rapportée chez des patients traités par l’étoposide, sans être associée à une toxicité cardiaque ni à des modifications de l’électrocardiogramme. L’hypotension répond généralement à l’arrêt de la perfusion d’étoposide et/ou à un autre traitement de soutien, selon les cas. Lors de la reprise de la perfusion, il conviendra de ralentir la vitesse d’administration. Aucun cas d’hypotension retardée n’a été signalé. Hypertension : Lors des études cliniques portant sur l’injection d’étoposide, des cas d’hypertension ont été rapportés. Si une hypertension cliniquement significative survient chez un patient traité par Etoposide Accord Healthcare, des mesures de soutien appropriées devront être mises en place. Réactions allergiques : Des réactions de type anaphylactique ont aussi été rapportées pendant ou juste après l’administration intraveineuse d’étoposide. Le rôle joué par la concentration ou le débit de la perfusion dans la survenue de ces réactions est mal élucidé. La pression artérielle se normalise habituellement dans les heures qui suivent l’arrêt de la perfusion. Ces réactions de type anaphylactique peuvent survenir dès la première dose d’étoposide. Des réactions fatales associées à un bronchospasme ont été signalées avec l’étoposide. Une rougeur du visage et des éruptions cutanées ont été signalées chez 2 % et 3 % des patients, respectivement. Complications métaboliques : Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite à l’administration d’étoposide en association à d’autres médicaments de chimiothérapie. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9Surdosage Un surdosage peut entraîner en l’espace d’une à deux semaines à une myélosuppression sévère. Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m2d’étoposide administré par voie intraveineuse sur une période de 3 jours ont entraîné une mucite et une myélotoxicité. Une acidose métabolique et une toxicité hépatique sévère ont été constatées après l’administration de doses qui étaient supérieures aux doses recommandées.Il n’existe pas d’antidote spécifique. Un traitement symptomatique et de soutien devra donc être mis en place et les patients devront faire l’objet d’une surveillance attentive. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacologiques Classe pharmacothérapeutique :agents antinéoplasiques — Code ATC : L01CB01 dérivés de podophyllotoxine L’étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine. Son effet principal semble intervenir durant la phase G2du cycle cellulaire. Deux réactions dépendant de la dose se produisent :aux concentrations élevées (> 10 µg/ml), une lyse des cellules entrant en mitose peut être observée ; aux faibles concentrations (0,3 à 10 µg/ml), l’étoposide empêche les cellules d’entrer en prophase. Le principal effet macromoléculaire semble être l’inhibition de la synthèse de l’ADN. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après une perfusion intraveineuse, la concentration plasmatique d’étoposide diminue selon une courbe bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution d’environ 1,5 heure, suivie d’une demi-vie d’élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale est de 16 – 36 ml/minute/m2et est indépendante de la dose dans l’intervalle posologique de 100 à 600 mg/m2.La demi-vie terminale est aussi indépendante de la dose dans cette plage posologique.L’étoposide ne s’accumule pas dans le plasma lorsqu’il est administré par voie intraveineuse à 100 mg/m 2/jour pendant 4 à 6 jours. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est compris entre 7 et 17 l/m2. La distribution dans le liquide céphalorachidien est faible et variable. Les études in vitromontrent que l’étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (97 %). L’élimination de l’étoposide se fait par voie rénale et par voie non rénale. Après administration intraveineuse de3H-étoposide (70-290 mg/m2) 42 à 67 % de la dose ont été récupérés dans l’urine et 0 à 16 %, dans les fèces. 8 à 35 % de la dose ont été excrétés dans l’urine dans les premières 24 heures sous forme de médicament inchangé.La voie principale d’élimination non rénale de l’étoposide est le métabolisme.Moins de 6 % de la dose administrée sont excrétés dans la bile. Chez les adultes, la clairance corporelle totale de l’étoposide est corrélée à la clairance de la créatinine, une faible concentration sérique en albumine et la clairance non rénale. Chez les enfants, une concentration sérique élevée en GPT a été associée à une diminution de la clairance de l’étoposide. Une insuffisance rénale ou hépatique peut augmenter la concentration de l’étoposide dans les tissus du fait de la diminution de la capacité d’élimination métabolique ou rénale. 5.3 Données de sécurité préclinique L’étoposide s’est avéré embryotoxique et tératogène dans des expériences menées chez des rats et des souris. Des résultats positifs lors d’étudesin vitroetin vivoindiquent que l’étoposide entraîne des anomalies génétiques et des mutations chromosomiques. Ces résultats sont suffisants pour suggérer l’existence d’un effet mutagène chez l’homme. Il n’a pas été mené d’essais de carcinogénicité chez l’animal. Toutefois, du fait de son potentiel mutagène et d’endommagement de l’ADN, l’étoposide est considéré comme un médicament potentiellement carcinogène. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Acide citrique, anhydre Alcool benzylique Polysorbate 80 Macrogol 300 Éthanol, anhydre 6.2 Incompatibilités Etoposide Accord Healthcare ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments au moment de son administration. Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception des produits mentionnés à la rubrique 6.6 6.3 Durée de conservation Flacon avant ouverture :3 ans Après dilution : La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation de la solution diluée jusqu’à une concentration de 0,2 mg/ml et de 0,4 mg/ml a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium (0,9 % p/v)pour préparations injectableset une solution deglucose (5 % p/v)pour préparations injectables,pendant une période allant jusqu’à96 heures à 20°C et jusqu’à 48 heures à 25°C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.Ne pas conserver le produit dilué au réfrigérateur (2-8 °C) car cela peut entraîner une précipitation. 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. Ne pas réfrigérer ni congeler. Pour les précautions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur La solution à diluer est contenue dans des flacons en verre transparent de 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 mlou de 50 ml, munis de bouchons en caoutchoucTéflonet d’une capsule en aluminium avec opercule détachable. Présentations : 1 flacon de 5 ml 1 flacon de 10 ml 1 flacon de12,5 ml 1 flacon de 20 ml 1 flacon de 25 ml 1 flacon de 50 ml Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Etoposide Accord Healthcare doit être manipulé conformément aux lignes directrices relatives aux cytotoxiques. La solution doit être mise au rebut si elle présente tout signe de précipitation ou contient des particules visibles. Etoposide Accord Healthcare doit être dilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium (0,9 % p/v)pour préparations injectablesou une solution de glucose (5 % p/v)pour préparations injectables, jusqu’à une concentration de 0,2 mg/ml (c.-à-d. 1 ml de solution à diluer dans 100 ml de diluant) à 0,4 mg/ml (c.-àd. 2 ml de solution à diluer dans 100 ml de diluant).La concentration de la solution diluée ne doit pas dépasser 0,4 mg/mlen raison du risque de précipitation. Pour des informations relatives à l’élimination des déchets et à la sécurité, se reporter aux recommandations en vigueur en matière de manipulation sans danger des médicaments antinéoplasiques. Tout contact avec le liquide doit être évité. Pendant la préparation et la reconstitution, utiliser une technique de travail strictement aseptique ; les mesures de protection doivent inclure l’utilisation de gants, d’un masque, de lunettes enveloppantes et de vêtements de protection. L’utilisation d’une hotte à flux laminaire vertical est recommandée. Il convient de porter des gants pendant l’administration du médicament. Les procédures d’élimination des déchets doivent prendre en compte la nature cytotoxique de cette substance. Les femmes enceintes ne doivent en aucun cas manipuler les produits de chimiothérapie. En cas de contact de l’étoposide avec la peau, les muqueuses ou les yeux, laver immédiatement la zone affectée soigneusement avec de l’eau. Du savon peut être utilisé pour nettoyer la peau. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Accord Healthcare Limited Sage house, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex HA1 4HF Royaume-Uni 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 5 ml) : BE461253 Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 10 ml) : BE474995 Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 12,5 ml) : BE461262 Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 20 ml) : BE475004 Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 25 ml) : BE475013 Etoposide Accord Healthcare 20 mg/ml (flacon de 50 ml) : BE475022 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Date d’approbation du texte : 06/2015