Place de la chimiothérapie orale – Oral chemotherapy
publicité
dossier thématique Quelles chimiothérapies pour quels patients âgés ? Place de la chimiothérapie orale Oral chemotherapy Frédérique Rousseau* L e clinicien oncologue dispose de plus en plus d’antinéoplasiques oraux en remplacement des formes intraveineuses, que ce soit pour des molécules anciennes ou nouvelles. La chimiothérapie orale a en effet bénéficié d’un développement important au cours des vingt dernières années dans le traitement des tumeurs solides ainsi qu’en hématologie. Le moindre coût a été l’un des moteurs de ce développement. En effet, le traitement oral élimine les coûts liés à l’administration intraveineuse, aux dispositifs d’accès veineux directs et aux complications qu’ils induisent. Même si cette voie semble préférée par les patients (1) dans la mesure où l’effi­cacité des traitements est maintenue, l’utilisation des chimiothérapies orales en cancérologie soulève des questions d’ordre à la fois pharmacologique et général au premier rang desquelles la compliance. Chez le sujet âgé, ces problématiques ne diffèrent pas par rapport aux sujets plus jeunes, mais prennent une acuité toute particulière compte tenu des caractéristiques de cette population. Problèmes posés par la chimiothérapie orale Compliance Si les formes orales permettent d’espacer les visites à l’hôpital, elles posent de nouveaux problèmes pour ces traitements extrêmement actifs. La non-compliance au traitement et son impact sur l’effi­cacité clinique et la toxicité n’ont été que très peu étudiés et documentés (moins de 10 articles portent spécifiquement sur ce sujet dans le Journal of Clinical Oncology, dans les vingt dernières années). Par ailleurs, aucun modèle de relation dose-effet n’est disponible pour comprendre l’effet d’une non-­ observance sur l’efficacité et la toxicité, comme cela a pu être largement documenté pour d’autres molécules comme les antirétroviraux et les anticholesté­ rolémiants. Dans une population générale, les facteurs associés à la non-compliance sont le niveau socio-économique bas, l’institutionnalisation, et la posologie journalière du traitement (2). Les sujets âgés, outre qu’ils cumulent parfois ces trois facteurs, peuvent présenter aussi des troubles cognitifs, même mineurs, souvent sous-diagnostiqués, qui vont interférer avec la bonne prise des médicaments. Pour éviter les problèmes de compliance chez le sujet âgé, il sera primordial de s’assurer de la bonne distribution des médicaments au domicile, soit par le patient lui-même s’il en est capable, soit par son aidant naturel, soit par les soignants au domicile. Le choix du schéma d’administration en une ou deux prises par jour sera important. Certains conditionnements (blister) peuvent être une source de difficultés pour les patients âgés (3) et doivent être évités. Les mesures capables d’améliorer la compliance sont la formation des patients, un support psychologique au domicile et des exercices pratiques de prise de comprimés (4). Absorption L’âge induit des modifications du tractus gastrointestinal qui peuvent interférer avec l’absorption, comme la réduction de l’acidité gastrique (le plus souvent associée à une infection par Helicobacter pylori), le ralentissement de la vidange gastrique, * UPCOG Marseille, service d’oncologie médicale, institut PaoliCalmettes, Marseille. La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008 | 483 Résumé Mots-clés Chimiothérapie orale Sujets âgés Highlights There has been an increasing trend over the past twenty years toward the use of oral chemotherapy in the treatment of a variety of malignancies. Since oral therapy can eliminate charges for items such as administration and nursing, central intravenous catheter, and infusion pump costs, and costs related to adverse effects of intravenous administration such as line sepsis. This route seems very attractive for the elderly cancer patients. More than 90% of patients prefer an oral agent, provided efficacy was maintained. Factors that must be considered in choosing oral chemotherapy include limitations of saturability of absorption, patient compliance and the pharmacokinetic and pharmacodynamic changes which occur in older patients. Interpatient variability and age related changes in drug meta­ bolism are discussed. Careful attention to the physio­logic changes with age, and dose adjustments necessary for end organ dysfunction (renal, hepatic) are needed to ensure the safe administration of oral chemotherapy. Keywords Oral chemotherapy Elderly cancer patients La chimiothérapie orale s’est développée au cours des vingt dernières années. Les molécules disponibles sont soit des principes actifs anciens existant sous forme orale (méthotrexate, cyclophosphamide, chloraminophène), soit des molécules disponibles par voie intraveineuse développées récemment sous forme orale (vinorelbine, capécitabine), soit des molécules développées exclusivement sous forme orale (témozolomide). La chimiothérapie orale paraît attractive chez le sujet âgé, car elle peut permettre d’éviter la mise en place d’un abord veineux et les complications associées, elle diminue aussi le nombre et la durée des passages à l’hôpital. Cette voie, souvent préférée par les patients pourvu que l’efficacité des traitements soit maintenue, pose le problème, en particulier chez les sujets âgés, de l’absorption, des interactions médicamenteuses liées à la polymédication souvent présente dans cette population, et de la compliance au traitement, qui est mal connue. Les molécules les plus utilisées en oncologie sont revues, ainsi que l’existence de données pharmacologiques spécifiques à la population des plus de 70 ans. la diminution de la motilité gastrique et des flux sanguins splanchniques. Par ailleurs, on s’attend à retrouver chez le sujet âgé la même variabilité d’absorption que celle observée dans la population générale. Enfin, le nombre des comédications, souvent important chez le sujet âgé, peut interférer dans l’absorption des médicaments de chimiothérapies orales en modifiant la capacité de fixation, l’adsorption, le pH et la compétition pour les sites de fixation. Comédications Les patients âgés ambulatoires ont trois fois plus de comédications que les patients plus jeunes (5). Environ 90 % des patients âgés ont au moins une comédication et la moyenne est de 4 comédications. Ce problème est source de toxicité et d’iatrogénie (6). En effet, l’augmentation du nombre de médicaments pris par le patient est susceptible d’induire des interactions médicamenteuses, en particulier quand il s’agit de molécules impliquées dans le système du cytochrome P450 (7, 8). Médicaments de chimiothérapie orale Les médicaments de chimiothérapie orale sont soit des principes actifs anciens utilisés par voie orale (par exemple, le cyclophosphamide ou l’étoposide), soit des produits bien connus par voie intraveineuse pour lesquels une forme orale a été développée récemment (5-FU et capécitabine), soit des molécules disponibles par voie intraveineuse développées récemment sous forme orale (vinorelbine), soit des formes exclusivement orales (témozolomide). Vinorelbine C’est un vinca-alcaloïde semi-synthétique présentant une activité dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules métastatique ainsi que dans le cancer du sein métastatique. Il a aussi une 484 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008 activité dans le cancer ovarien avancé (9, 10). La forme orale de la vinorelbine a été développée à la suite de la forme intraveineuse, une bioéquivalence a été démontrée entre les doses de 30 mg/m2 par voie intraveineuse et 80 mg/m2 par voie orale (11). Sa neurotoxicité est inférieure à celle des autres vinca-alcaloïdes, et sa toxicité dose limitante est hématologique. Son profil de toxicité en fait une molécule utile chez le sujet âgé. La vinorelbine est excrétée majoritairement dans la voie biliaire puis éliminée dans les fèces, et son élimination urinaire est faible (environ 11 %). Une modification des doses est à prévoir en cas d’hyperbilirubinémie supérieure à 3,0 mg/dl. Aucune différence de pharmacocinétique n’a été observée chez les plus de 65 ans par rapport aux plus jeunes (12). Une évaluation bayésienne de la pharmacocinétique chez les plus de 65 ans a montré une corrélation entre l’âge et la clairance totale du médicament, avec une diminution de celle-ci avec l’âge et, par conséquent, une baisse du taux de neutrophiles (13). Cependant, cette modification de la clairance ne semble pas associée à des manifestations cliniques, et une adaptation posologique en fonction de l’âge n’est pas recommandée. Étoposide L’étoposide est un inhibiteur des topoisomérases II. Il est utilisé dans les lymphomes non hodgkiniens, dans les cancers bronchiques et les tumeurs germinales ; il a en outre démontré une activité dans de nombreuses autres pathologies cancéreuses (14-18). Il est généralement administré par voie intraveineuse, mais la voie orale est largement utilisée. Son absorption montre une très grande variabilité interindividuelle : elle est estimée à 50 % mais peut varier entre 25 % et 75 % (19, 20). L’étoposide présente une pharmacocinétique d’élimination bi- ou triphasique, avec une demi-vie initiale de 0,6-2 heures et une demi-vie terminale de 5,3-10,8 heures. L’altération de la fonction rénale diminue la clairance de l’étoposide, mais il n’y a pas de données définitives concernant l’adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine. Il existe une corréla- dossier thématique tion entre les concentrations libres d’étoposide et l’âge, ainsi qu’entre cette concentration d’étoposide libre et les taux de leucocytes et de neutrophiles. Un statut fonctionnel altéré semble exposer les sujets âgés à un risque supérieur de toxicité limitante de grade 4 muqueuse et hématologique (21). L’élimination de l’étoposide utilise en partie la voie du cytochrome P450 ; cependant, les adaptations posologiques en fonction des perturbations du bilan hépatique restent controversées. Il est important de rappeler qu’une molécule inductrice comme le kétoconazole augmente de 44 % la biodisponibilité de l’étoposide oral. La pharmacocinétique de l’étoposide par voie orale des patients présentant des perturbations du bilan hépatique ne diffère pas de celle des patients présentant une fonction hépatique non perturbée (22). Les variabilités de l’absorption de ce médicament, ainsi que son excrétion via le cytochrome P450 incitent à la plus grande prudence dans son utilisation chez le sujet âgé. Agents alkylants Les agents alkylants interagissent directement avec l’ADN. Ces interactions modifient les propriétés chimiques et enzymatiques, avec, pour conséquence, une inhibition de la transcription et de la réplication aboutissant à la mort cellulaire. Ils sont largement utilisés en association par voie intraveineuse dans de nombreuses indications en hématologie et en oncologie (23). Ces agents peuvent être utiles au sujet âgé, car ils sont disponibles sous forme orale (chlorambucil, melphalan, cyclophosphamide, lomustine). Ils ont peu de toxicité aiguë. Malheureusement, il n’y a pas eu d’étude de pharmacocinétique spécifique au sujet âgé. ◆◆ Témozolomide Le témozolomide (Temodal®) est un agent alkylant, une imidazotétrazine de deuxième génération. C’est l’analogue méthylé du mitozolomide. Il est actuellement autorisé dans le traitement des gliomes malins et du mélanome malin (24, 25). Son absorption est rapide et complète après la prise orale ; le pic de concentration plasmatique est atteint en une heure. La prise alimentaire diminue la vitesse et le taux d’absorption du médicament (une prise alimentaire concomitante retarde le pic de 2,25 heures, la concentration maximale, de 32 % et l’aire sous la courbe (ASC), de 9 %. La fraction du médicament liée aux protéines plasmatiques est faible, d’environ 15 %. La pharmacocinétique du témozolomide correspond à un modèle avec un seul compartiment. La clairance du témozolomide augmente avec la surface cutanée ; les autres facteurs comme l’âge, le sexe, la clairance de la créatinine ou les comédications ont montré peu d’impact sur la pharmacocinétique (26). Les patients dont le bilan hépatique est modérément perturbé présentent une pharmacocinétique superposable à celle des patients sans perturbation. Il n’y a pas de données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Bien que les études de pharmacocinétique n’aient pas montré de différences significatives pour les sujets âgés, les données cliniques montrent chez les plus de 70 ans une augmentation de l’incidence des neutropénies et des thrombopénies de grade 4 par rapport aux sujets plus jeunes. La distribution du témozolomide se fait dans tous les tissus, et même dans le liquide céphalorachidien (27). ◆◆ Capécitabine La capécitabine est une fluoropyrimidine orale. Elle est métabolisée par la carboxyestérase, la cytidine deaminase et la thymidine phosphorylase intra­ tumorale en 5-FU. La capécitabine est utilisée pour son activité dans les carcinomes mammaires en situation métastatique et les tumeurs colorectales (28). À la dose recommandée de 1 250 mg/­m 2 x 2/j pendant 14 jours tous les 21 jours, elle est mieux tolérée que le 5-FU administré selon le schéma de la Mayo Clinic (425 mg/m2 J1-J5). Chez les patientes âgées de plus de 70 ans et traitées pour un cancer du sein, la dose peut être réduite à 1 000 mg/m2, et présenter ainsi une efficacité superposable et des toxicités inférieures (30). La toxicité observée chez les patientes postménopausées est modérée. Le syndrome mains-pieds est observé dans 40 % des cas. La pharmacologie de la capécitabine n’est pas significativement affectée par l’âge, le sexe, la surface corporelle ou les perturbations du bilan hépatique (30, 31). La capécitabine est contreindiquée chez les patients présentant une clairance de la créatinine sévèrement abaissée (inférieure à 30 ml/mn). Ses doses doivent être adaptées en cas de clairance de la créatinine située entre 30 et 50 ml/­mn (32). L’administration de la capécitabine en même temps qu’une prise alimentaire affecte significativement à la fois l’ASC et le pic plasmatique. Chez le sujet âgé, l’adaptation en fonction de la clairance de la créatinine et une dose de départ de 1 000 mg/m2 x 2/24 h doivent être la règle. La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008 | 485 dossier thématique Quelles chimiothérapies pour quels patients âgés ? Place de la chimiothérapie orale Conclusion Comme on peut le voir, la chimiothérapie orale chez le sujet âgé reste encore un domaine imparfaitement exploré. Les données prospectives concernant les patients âgés de plus de 70 ans sont encore peu nombreuses, ainsi que celles qui concernent le quatrième âge : la plus grande prudence reste donc de mise lors de la prescription de chimiothérapie orale. Malgré certains inconvénients, la chimiothérapie orale se prête cependant tout à fait à la population des patients âgés, puisqu’elle peut diminuer les temps de passage à l’hôpital et les agressions liées à la mise en place des dispositifs d’accès veineux direct. Cependant, pour ces patients potentiellement fragiles et isolés, une présence moindre à l’hôpital ne signifie pas moins de soins, et il nous appartient de repenser la prise en charge des sujets âgés en chimiothérapie orale avec un encadrement infirmier, une coordination ville, hôpital et pharmacien – hôpital de qualité – qui sont le garant d’une meilleure qualité des soins sans augmentation de leur coût si l’on prend en compte l’ensemble de ceux qu’induisent les transports, les hospitalisations et leurs complications. ■ Références bibliographiques 1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1498-504. 2. Lebovits AH, Strain JJ, Schleifer SJ et al. Patient noncompliance with self-administered chemotherapy. Cancer 1990;65:17-22. 3. Cramer JA. Enhancing patient compliance in the elderly. Role of packaging aids and monitoring. Drugs Aging 1998;12:7-15. 4. Kastrissios H, Blaschke TF. Medication compliance as a featurein drug development. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1997;37:451-75. 5. Vestal RE. Aging and pharmacology. Cancer 1997;80:1302-10. 6. Corcoran ME. Polypharmacy in the older patient with cancer. Cancer Control 1997;4:419-28. 7. King RS. Drug interactions with cancer chemotherapy. Cancer Pract 1995;3:57-9. 8. Kivisto KT, Kroemer HK, Eichelbaum M. The role of human cytochrome P450 enzymes in the metabolism of anticancer agents: implications for drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1995;40:523-30. 9. Le Chevalier T, Brisgand D, Douilland JY et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a european multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12:360-7. 10. Frasci G, Lorusso V, Panza N et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000;18:2529-36. 11. Bourgeois H, Vermorken J, Dark G et al. Evaluation of oral versus intravenous dose of vinorelbine to achieve equivalent blood exposures in patients with solid tumours. Cancer Chemother Pharmacol 2007;60(3):407-13. 12. Sorio R, Robieux I, Galligioni E, et al. Pharmacokinetics and tolerance of vinorelbine in elderly patients with metastatic breast cancer. Eur J Cancer 1997;33:301-3. 13. Gauvin A, Pinguet F, Culine S et al. Bayesian estimate of vinorelbine pharmacokinetic parameters in elderly patients with advanced metastatic cancer. Clin Cancer Res 2000;6:2690-5. 14. Miller AA, Rosner GL, Ratain MJ et al. Pharmacology of 21-day oral etoposide given in combination with i.v. cisplatin in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: a cancer and leukemia group B study (CALGB 9062). Clin Cancer Res 1997;3:719-25. 15. De Jong RS, Hofstra LS, Willemse PH et al. Effect of low-dose oral etoposide on serum CA-125 in patients with advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997;66:197-201. 16. Fleming GF, Waggoner SE, Rotmensch J et al. Phase II study of 96-h continuous-infusion etoposide and doxorubicin with bolus cyclophosphamide in refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997;65:42-5. 17. Niitsu N, Umeda M. Evaluation of long-term daily administration of oral low-dose etoposide in elderly patients with relapsing or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. Am J Clin Oncol 1997;20:311-4. 18. Gridelli C, Rossi A, Scognamiglio F et al. Carboplatin plus oral etoposide in elderly patients with advanced nonsmall-cell lung cancer. A phase II study. Anticancer Res 1997;17:4755-8. 19. Dorr RT, von Hoff DD. Cancer chemotherapy handbook, 2nd ed. Norwalk, CT: Appleton & Lange, 1994. 20. McEvoy G. AHFS 2000. Drug information. Bethesda, MD: American Society of Health System Pharmacists, 2000. 21. Miller AA, Rosner GL, Ratain MJ et al. Pharmacology of 21-day oral etoposide given in combination with i.v. cisplatin in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: a cancer and leukemia group B study (CALGB 9062). Clin Cancer Res 1997;3:719-25. 22. Aita P, Robieux I, Sorio R et al. Pharmacokinetics of oral etoposide in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 1999;43:287-94. 486 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008 23. Tew KD, Colvin M, Chabner BA. Alkylating agents. In: Chabner BA, Longo DL (eds). Cancer chemotherapy and biotherapy: principles and practice, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:297-332. 24. Chabner BA, Longo DL. Cancer chemotherapy and biotherapy. Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1996. 25. Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. J Clin Oncol 1999;17:2762-71. 26. Jen JF, Cutler DL, Pai SM et al. Population pharmacokinetics of temozolomide in cancer patients. Pharm Res 2000;17:1284-9. 27. Brada M, Judson I, Beale P et al. Phase I dose-escalation and pharmacokinetic study of temozolomide (SCH 52365) for refractory or relapsing malignancies. Br J Cancer 1999;81:1022-30. 28. Van Cutsem E, Findlay M, Osterwalder B et al. Capecitabine, an oral fluoropyrimidine carbamate with substantial activity in advanced colorectal cancer: results of a randomized phase II study. J Clin Oncol 2000;18:1337-45. 29. Feliu J, Escudero P, Llosa F et al. Capecitabine as firstline treatment for patients older than 70 with metastatic colorectal cancer. An oncopaz cooperative group study. J Clin Oncol 2005;23:3104-11. 30. Cassidy J, Twelves C, Cameron D et al. Bioequivalence of two tablet formulations of capecitabine and exploration of age, gender, body surface area, and creatinine clearance as factors influencing systemic exposure in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 1999;44:453-60. 31. Twelves C, Glynne-Jones R, Cassidy J et al. Effect of hepatic dysfunction due to liver metastases on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites. Clin Cancer Res 1999;5:1696-702. 32. Szatrowski TP. Correspondence from Roche Laboratories Inc., 2000.
