RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
VEPESID 100 mg capsule molle
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
VEPESID 100 mg capsule molle contient 100 mg d’étoposide.
Pour les excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle à 100 mg
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
•
•
•
•
Cancer testiculaire.
Carcinome à petites cellules du poumon (cellules en grains d'avoine).
Lymphome malin (non-Hodgkinien) et maladie de Hodgkin.
Leucémie aiguë monoblastique et myélomonoblastique.
D'autres types de tumeurs solides (par exemple carcinome pulmonaire non à petites
cellules) peuvent aussi répondre à l'étoposide (VEPESID).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie :
Toutes les doses sont exprimées en mg/m² de surface corporelle, elle-même basée sur
la taille et le poids (voir tables adéquates).
La dose habituelle de l'étoposide (VEPESID) en administration orale est de 100 à 200
mg/m²/jour pendant 5 jours ou 200 mg/m²/jour aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4
-1-
semaines.
La posologie de l'étoposide (VEPESID) en capsules est basée sur la posologie
recommandée pour la forme injectable, en tenant compte de la biodisponibilité des
capsules qui dépend de la dose administrée. Une administration orale de 100 mg
correspond à une dose parentérale de 75 mg; une dose orale de 400 mg serait
comparable à une dose parentérale de 200mg. De plus la biodisponibilité de la forme
orale varie de patient à patient; il y a lieu d'en tenir compte lors de la prescription de
ce médicament. En raison de cette variabilité significative, une adaptation de la
posologie peut s'avérer nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Une variante de posologie pour l'emploi du VEPESID en capsules est de 50
mg/m2/jour pendant 2 à 3 semaines, avec un intervalle d'une semaine ou un intervalle
suffisant pour le rétablissement de la fonction médullaire.
Les doses supérieures à 200 mg/jour seront divisées en deux prises.
Les capsules devront être prises à jeun.
Ces règles de posologie sont valables lors de l'utilisation de l'étoposide (VEPESID) en
monothérapie ou en association avec d'autres substances cytostatiques.
On effectue habituellement 3 ou 4 cycles de traitement (durée du traitement + période
de repos).
Ajustements de la dose :
Les doses peuvent être augmentées ou réduites et le nombre de cycles répété selon
l'état de la moelle osseuse et la réponse de la tumeur.
Modifier la posologie de VEPESID en tenant compte des effets myélosuppresseurs
d’autres médicaments utilisés en association ou des effets d’une radiothérapie ou
d’une chimiothérapie antérieure qui peut avoir réduit les réserves médullaires.
Les patients ne doivent pas débuter une nouvelle cure de VEPESID s’ils présentent un
nombre de neutrophiles inférieur à 1 500 cellules/mm3 ou un nombre de plaquettes
sanguines inférieur à 100 000 cellules/mm3, sauf s’ils sont induits par une maladie
maligne.
Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles
devient inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou est associé à une
fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à
25 000 cellules/mm3, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance
rénale est inférieure à 50 m/min.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
Pour les patients présentant une insuffisance rénale, la dose initiale sera modifiée en
fonction de la clairance de la créatinine, de la manière suivante:
Clairance de la créatininine
> 50 ml/min
Dose d'étoposide
100 %
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15 – 50 ml/min
75 %
Les doses ultérieures seront établies selon la tolérance et l'effet clinique. Il n'y a pas de
données concernant les patients dont la créatinine est inférieure à 15 ml/min. La dose
sera davantage réduite dans ces cas.
Ainsi que pour d'autres produits potentiellement toxiques, il est indiqué de manipuler
avec prudence VEPESID. Des irritations locales de la peau peuvent survenir lors d'un
contact accidentel. L'usage de gants est recommandé. En cas de contact avec la peau
ou les muqueuses, il faut nettoyer immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du
savon.
La sécurité et l'efficacité de l'étoposide (VEPESID) n'ont pas été établies chez l'enfant.
Mode d'administration :
A administrer à jeun de préférence.
Précautions à prendre lors de la manipulation ou de l'administration de l'étoposide
(VEPESID) Voir chapitre 6.6
4.3 Contre-indications
Réserve médullaire insuffisante, en particulier consécutive soit à une radiothérapie
étendue ou à une chimiothérapie intensive préalable ou simultanée, soit à une
infiltration néoplasique de la moelle osseuse.
Cette déficience peut être mise en évidence par une leucopénie modérée ou sévère
et/ou par une thrombocytopénie.
Insuffisance hépatique sévère.
Hypersensibilité à l'étoposide (VEPESID) ou à un composant de la formulation.
Grossesse et lactation (voir rubrique).
L’utilisation concomitante du vaccin de la fièvre jaune ou d’autres vaccins vivants est
contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique « 4.5 Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le VEPESID doit être administré sous la surveillance d’un médecin spécialiste
expérimenté en traitements chimiothérapiques. Une myélosuppression grave suivie
d’infection peut survenir ainsi que des saignements.
Une myélosuppression fatale a été rapportée à la suite d’administration de VEPESID.
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Les patients devront faire l’objet d’une surveillance étroite et fréquente à ce sujet
pendant et après le traitement.
Une myélosuppression rendant obligatoire une limitation de la dose administrée
représente le facteur de toxicité le plus significatif associé au traitement du VEPESID.
Il y aura donc lieu de vérifier les facteurs suivants avant l’instauration du traitement :
taux de plaquettes, taux d’hémoglobine, taux de globules blancs.
Le traitement ne sera pas instauré si le taux de plaquettes est inférieur à 100 000
cellules /mm³ ou le taux absolu de neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules/mm³, sauf
s’ils sont induits par une maladie maligne.
Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles
devient inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou est associé à une fièvre
ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à 25 000
cellules/mm3, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale est
inférieure à 50 ml/min. Modifier la posologie en tenant compte des effets
myélosuppresseurs d’autres médicaments utilisés en association ou des effets d’une
radiothérapie ou d’une chimiothérapie antérieure qui peut avoir réduit les réserves
médullaires.
Des recherches sur le pouvoir cancérogène n'ont pas été entreprises sur l'animal de
laboratoire. Etant donné le mécanisme d'action du VEPESID, il faut retenir cette
possibilité dans l'usage chez l'homme.
La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s'accompagner ou non d’un syndrome
myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant été traités par des
chimiothérapies à base d’étoposide. Le risque cumulatif et la prédisposition pour une
leucémie secondaire sont inconnus. On a invoqué le rôle du schéma d'administration et
celui de l'accumulation, mais sans définition précise.
Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie
secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a
également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire
après un traitement par des chimiothérapies ne contenant pas d’épipodophyllotoxines
ainsi que chez des patients ayant une leucémie de novo. Une autre caractéristique des
leucémies secondaires chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines est leur
courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant
approximativement de 32 mois.
Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l’apparition de réactions anaphylactiques
pouvant se manifester par frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et
hypotension. Le traitement sera symptomatique.
Il y a lieu d’interrompre immédiatement le traitement par VEPESID et d’administrer
des agents vasopresseurs, corticoïdes, antihistaminiques.
a. Usage pédiatrique :
La sécurité et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas été établies
b. La dose cumulative maximale ne peut dépasser 2000 mg/m². En effet, quelques
cas de leucémies secondaires aiguës non-lymphoblastiques ont été rapportés suite à un
traitement VEPESID à la dose cumulative > à 2000 mg/m². Cette dose cumulative ne
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peut être administrée que dans le cas particulier où le bénéfice de la poursuite du
traitement par étoposide (VEPESID) fait passer le risque d'induire une leucémie au
deuxième plan.
Précautions
Générales : dans le cadre d'une chimiothérapie, dans tous les cas où l'usage de
VEPESID est envisagé, le médecin devra comparer l'utilité et l'efficacité du produit
par rapport aux risques d'effets indésirables. La plupart de ces effets sont réversibles,
pourvu qu'ils soient détectés à temps. Si des réactions graves surviennent, le dosage
sera réduit ou le traitement interrompu et des mesures correctrices adéquates devront
être prises, selon l'appréciation du médecin. Le renouvellement d'un traitement par
VEPESID sera entrepris avec précaution, en tenant compte de manière réaliste des
besoins thérapeutiques d'une part et des risques de toxicité récurrente d'autre part. Les
patients ayant une sérumalbumine basse sont davantage exposés aux effets toxiques de
l'étoposide. Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale ou hépatique,
surveiller régulièrement la fonction rénale et hépatique, en raison du risque
d’accumulation.
- Contrôles réguliers et fréquents de la formule sanguine, y compris du nombre de
plaquettes. Si le nombre de globules blancs tombe en-dessous de 2.000 par mm³ le
traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la formule sanguine soit revenue à un
taux acceptable par exemple leucocytes > 4.000/mm³ et plaquettes > 100.000/mm³.
- Arrêter le traitement en cas de thrombopénie.
- Les infections bactériennes seront maîtrisées avant l'instauration d'un traitement par
l'étoposide (VEPESID).
- Si l'on a administré une radiothérapie ou un autre traitement cytostatique avant
l'instauration du traitement à l'étoposide (VEPESID), il faut ménager une période de
repos assurant la restauration fonctionnelle de la moelle osseuse.
- L'étoposide (VEPESID) doit être placé hors d'atteinte des enfants.
- Ne pas mélanger à d'autres médicaments.
En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est
nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et
pendant les 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Une consultation génétique est
recommandée si le (la) patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.
Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de
sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique « 4.6
Grossesse et allaitement »).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Voir Précautions : Radiothérapie
Autres agents chimiothérapiques
Interactions médicamenteuses : la cyclosporine à dose élevée, donnant des taux
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plasmatiques supérieurs à 2000 ng/ml, a entraîné, lorsqu'elle était associée à
l'étoposide, un accroissement de l’exposition (AUC) de 80% par rapport à
l'administration d'étoposide seul, en raison d'une diminution de 38% de sa clairance
corporelle totale.
Une thérapie concomitante par cisplatine est associée à une réduction de la clairance
corporelle totale de l’étoposide.
Une thérapie concomitante par phénytoïne est associée à une augmentation de la
clairance de l’étoposide et à une réduction de son efficacité.
Une thérapie concomitante par warfarine peut donner lieu à une élévation de l’INR. Il
est recommandé de surveiller étroitement l’INR.
Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en cas d'utilisation du
vaccin de la fièvre jaune.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous jacente.
Il est conseillé d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe. L’utilisation de vaccins
vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique « 4.3
Contre-indications »).
On peut s’attendre à ce que l’utilisation préalable ou concomitante d’autres
médicaments exerçant des effets myélosuppresseurs similaires à ceux de
l’étoposide/de l’étoposide phosphate induise des effets additifs ou synergiques (voir
rubrique « 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).
In vitro, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone,
le salicylate de sodium et l’aspirine peuvent déplacer l’étoposide de ses sites de liaison
aux protéines plasmatiques.
Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines et l’étoposide au cours
d’études précliniques.
4.6 Grossesse et allaitement
L'étoposide (VEPESID) peut provoquer des lésions foetales quand il est administré
chez la femme enceinte. Une teratogénicité a été démontrée chez le rat et la souris. Il
n'existe pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Il faut conseiller aux femmes
en âge de procréer d’éviter de tomber enceintes. Si ces médicaments sont utilisés
pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ces
médicaments, informer la patiente concernant le risque potentiel pour le fœtus.
En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraception efficace est
nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et
pendant les 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Une consultation génétique est
recommandée si le (la) patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.
Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de
sperme peut être envisagée en vue d’une paternité ultérieure.
On ne sait pas si ces médicaments sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que
de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque
d’effets indésirables sévères de VEPESID chez les nourrissons allaités, une décision
doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement avec VEPESID en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour
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l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Pendant la grossesse et l’allaitement, l'étoposide (VEPESID) est formellement contreindiqué.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas
été étudiés. Si les patients présentent des effets indésirables tels qu’une fatigue et une
somnolence, ils doivent s’abstenir de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Le tableau suivant dresse la liste des effets indésirables, qui sont présentés par classe
de systèmes d'organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent
(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000).
EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTES AVEC VEPESID
(Termes MedDRA)
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl. kystes
et polypes)
Fréquent
Leucémie aiguë
Affections hématologiques et
du système lymphatique *
Très fréquent
Myélosuppression*,
leucopénie,
thrombocytopénie,
neutropénie, anémie
Affections cardiaques
Fréquent
Infarctus du myocarde,
arythmies
Affections
du
immunitaire
système
Rare
Réactions de type
anaphylactique
Affections
nerveux
système
Fréquent
Étourdissements
Peu fréquent
Neuropathie périphérique
Rare
Convulsions**,
névrite
optique, cécité corticale
transitoire,
neurotoxicités
(p. ex. somnolence, fatigue)
Affections vasculaires
Fréquent
hypertension
Affections
respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Rare
Fibrose pulmonaire,
pneumopathie interstitielle
du
-7-
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur
abdominale,
constipation,
nausées
et
vomissements, anorexie
Fréquent
Mucosite (incluant stomatite
et œsophagite), diarrhée
Rare
Dysphagie, dysgueusie
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
Hépatotoxicité
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent
Alopécie, pigmentation
Fréquent
Éruption cutanée, urticaire,
prurit
Rare
Syndrome de StevensJohnson, nécrolyse
épidermique toxique,
réactivation d’une
radiodermite
Très fréquent
Asthénie, malaise
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
* Une myélosuppression fatale a été rapportée.
** Les convulsions sont parfois associées à des réactions allergiques.
L’incidence des effets indésirables décrits ci-dessous découle d’études ayant utilisé le
VEPESID en monothérapie.
Troubles gastro-intestinaux
Nausées et vomissements sont les principaux signes d'intolérance digestive. Ils ont été
relevés parmi 31 - 43 % des malades recevant VEPESID par voie intraveineuse. Les
nausées et les vomissements peuvent en général être combattus par des antiémétiques.
L'anorexie a été relevée chez 10 - 13% et la stomatite chez 1 - 6% des sujets recevant
VEPESID par voie intraveineuse. Une altération des muqueuses/oesophagite, de
gravité moyenne à sévère, peut survenir. 1 - 13 % de ces malades ont été atteints de
diarrhée. Ulcère gastro-duodénal, douleur abdominale, constipation, dysphagie.
Troubles généraux
Des réactions anaphylactiques, caractérisées par des frissons, de la fièvre, de la
tachycardie, du bronchospasme, de la dyspnée et de l'hypotension, peuvent survenir
très rarement.
Une issue fatale est possible en cas de réaction aiguë caractérisée par un
bronchospasme. De l'hypertension et des rougeurs ont également été rapportées. Des
réactions anaphylactiques peuvent se présenter après la dose initiale de VEPESID®.
Céphalées.
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Complications métaboliques :
Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite à l’utilisation de
VEPESID en association avec d’autres médicaments de chimiothérapie.
Troubles des systèmes sanguins et lymphatiques
On a signalé (voir : MISES EN GARDE) des cas de dépression médullaire d'évolution
fatale après administration d'étoposide. La dépression médullaire dépend le plus
souvent de la dose, le taux minimum des granulocytes survenant 7 à 14 jours après le
début du traitement et celui des plaquettes après 9 à 16 jours. La restauration de la
fonction médullaire est généralement complète au 20ème jour, et aucune toxicité
cumulative n'a été rapportée. Dans un groupe de patients traités par VEPESID en
monothérapie, on a observé 60 - 91% de leucopénies et 7 - 17% de leucopénie grave
(moins de 1000 cellules/mm3). De la thrombocytopénie et de la thrombocytopénie
grave (moins de 50.000 plaquettes/mm3) ont été relevées respectivement chez 28 41% et 4 - 20% de sujets du même groupe. Des cas de fièvre et d’infection étaient
également très fréquents chez les patients traités par étoposide/étoposide phosphate
présentant une neutropénie. L'apparition d'une leucémie aiguë, avec ou sans stade
préleucémique a été rapportée chez des malades traités par VEPESID associé à
d'autres agents anti-néoplasiques (voir : PRÉCAUTIONS PARTICULIERES).
Troubles du système nerveux central
Des neuropathies périphériques ont été rapportées chez 0,7 % des malades.
Convulsions (parfois associées aux réactions allergiques).
Troubles oculaires
Cécité corticale transitoire et névrite optique.
Troubles vasculaires
Thrombophlébite.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Pneumonie interstitielle ou fibrose pulmonaire.
Parotidite.
Troubles hépatobiliaires
Altérations hépatiques.
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Nécrose toxique de l’épiderme (un cas fatal), éruptions cutanées, pigmentation,
urticaire, dermographisme.
Troubles génitourinaires
Aménorrhée, cycles anovulatoires, hypoménorrhée.
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Troubles du système reproducteur
Troubles de la fertilité (voir troubles génitourinaires).
Divers
Alopécie : une alopécie réversible, parfois totale, a été observée dans une proportion
atteignant 66 % des sujets traités.
Altération du goût, fièvre, syndrome de Stevens-Johnson, asthénie, malaise général.
4.9 Surdosage
Des doses totales de 2,4 g/m² à 3,5 g/m² administrées pendant 3 jours ont résulté en
une mucosite et une myélosuppression sévère. Des cas d'acidose métabolique et de
toxicité hépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient des doses plus
élevées que celles recommandées.
On ne dispose d’aucun antidote spécifique. Le traitement doit donc être
symptomatique et de soutien, et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance
étroite.
En cas de surdosage, des mesures générales de support (chambre stérile, transfusion de
leucocytes et/ou plaquettes, antibiothérapie ...) sont indiquées lors d'une aplasie
médullaire.
Dans le cas d'anaphylaxie, un traitement par corticoïdes, antihistaminiques,
vasodépresseurs etc... est recommandé. (Voir rubrique : Effets indésirables).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASTIC AGENTS - Dérivés de la
Podophyllotoxin.
Code ATC : L01CB01
L'étoposide (VEPESID) est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine.
L'étoposide (VEPESID) est un agent cytostatique dont l'usage est exclusivement
réservé à l'oncothérapie spécialisée.
Mécanisme d'action
On a montré sur des fibroblastes d'embryon de poulet que VEPESID bloquait la
métaphase. Son effet principal apparaît cependant lors de la phase G 2 précoce et S
tardive du cycle cellulaire des mammifères. Deux réponses dépendant de la dose sont
possibles: à haute concentration (10 mcg/ml ou davantage), les cellules en mitose sont
- 10 -
lysées ; à une concentration plus basse (0,3 à 10 mcg/ml), la prophase est inhibée.
L'appareil microtubulaire n'est pas affecté. L'effet moléculaire principal du VEPESID
semble être une rupture du double brin d'ADN par une interaction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
En administration intraveineuse, la distribution de l'étoposide peut être adéquatement
décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de distribution d'environ
1,5 heures et une demi-vie d'élimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance
corporelle totale varie entre 33 et 48 ml/min ou 16 à 36 ml/min/m 2 et comme la demivie d'élimination terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100600 mg/m2. Pour des doses du même ordre, l'aire sous la courbe de concentration
plasmatique au cours du temps et la concentration plasmatique maximale (C max)
augmentent linéairement avec le dosage. L'étoposide ne s'accumule pas dans le plasma
pour une administration quotidienne de 100 mg/m2 pendant 4 à 5 jours.
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 18 à 29 litres ou 7 à 17 l/m 2.
L'étoposide pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Quoiqu'il soit
détectable dans le LCR et les tumeurs cérébrales, la concentration y est plus faible que
dans les tumeurs extra-cérébrales et dans le plasma. La concentration pulmonaire de
l'étoposide est plus élevée dans le tissu normal que dans les métastases; dans le
myomètre, elle est équivalente dans le tissu normal et les tumeurs primitives. In vitro,
l'étoposide est fortement lié (à 97%) aux protéines du plasma humain. Une relation
inverse existe chez les enfants entre le taux d'albumine plasmatique et la clairance
rénale de l'étoposide. Dans une étude sur l'effet d'autres agents thérapeutiques sur la
liaison protéique in vitro de l'étoposide marqué par C14, celle-ci est seulement affectée
par la phénylbutazone, l'aspirine et le salicylate de sodium, à des concentrations en
général obtenues in vivo.
Le taux de liaison de l'étoposide correspond étroitement au taux d'albumine sérique,
tant chez des sujets normaux que chez les cancéreux. Chez des malades cancéreux, la
fraction libre de l'étoposide correspond de manière significative à celle de la
bilirubine. Il existe une importante corrélation inverse entre la concentration de
sérumalbumine et la fraction libre d'étoposide (voir : PRECAUTIONS
PARTICULIERES).
Après administration intraveineuse d’étoposide marqué au C14 (100-124 mg/m2), la
plus grande partie de la radioactivité retrouvée dans l’urine après 120 heures s’élève
en moyenne à 56% de la dose, 45% de cette quantité étant excrétée sous forme
d’étoposide ; dans les selles, on récupère 44% de la radioactivité totale après 120
heures.
Chez l’enfant, environ 55% de la dose est excrétée dans l’urine en 24 heures, sous
forme d’étoposide. La clairance rénale moyenne de l’étoposide est de 7 à 10
ml/min/m2, soit environ 35% de la clairance corporelle totale pour une dose de 80 à
600 mg/m2. Pour ces motifs, l’étoposide est éliminé à la fois par voie rénale et non
rénale, c’est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L’effet d’une maladie
rénale sur la clairance plasmatique de l’étoposide n’est pas connu chez l’enfant.
- 11 -
L’excrétion biliaire, sous forme inchangée ou sous la forme de métabolites, est une
voie d’élimination importante, puisque 44% de la dose administrée par voie
intraveineuse se retrouve dans les selles. Le métabolite hydroxyacide [acide
4’diméthyl-épipodophyllique-9-(4,6-0-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par
l’ouverture du cycle lactone, est retrouvé dans l’urine chez l’adulte comme chez
l’enfant. Il est également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme
d’un isomère trans. Chez l’homme, les glucorono- et les sulfoconjugués de l’étoposide
sont également excrétés dans l’urine. Seuls 8%, ou moins, d'une dose intraveineuse est
excrétée dans l'urine sous forme de métabolites d’étoposide marqué au C 14. En outre,
par une voie impliquant l’isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une Odéméthylation du cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catéchol
correspondant.
Chez l’adulte, la clairance corporelle totale de l’étoposide est en corrélation avec la
clairance de la créatinine, la clairance non rénale et le taux d’albumine sérique. Chez
des adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, la clairance corporelle
totale de l’étoposide n’est pas réduite. Chez les insuffisants rénaux recevant de
l’étoposide, l’AUC est augmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le
volume de distribution sont diminués (voir POSOLOGIE et MODE D’EMPLOI). En
cas de traitement concomitant au cisplatine, la clairance corporelle totale de
l’étoposide est diminuée. Chez l’enfant, une élévation de la SGPT et un traitement
antérieur au cisplatine peuvent entraîner une diminution la clairance corporelle totale
de l’étoposide.
Quoique des variations légères dans les paramètres pharmacocinétiques aient été
observées selon le sexe et selon l’âge (sujets de moins de 65 ans par rapport à ceux de
plus de 65 ans), celles-ci ne sont pas significatives.
Les valeurs de Cmax et AUC manifestent une grande variabilité entre les sujets et chez
un même sujet, tant par administration intraveineuse que par voie orale. Il en résulte
une certaine incertitude dans l’évaluation de la biodisponibilité de l’étoposide
administré par voie orale sous forme de capsules.
Pour des doses d’étoposide atteignant environ 250 mg, administrées en capsules par
voie orale, les Cmax et l’AUC sont généralement comprises dans les mêmes valeurs que
celles qui sont obtenues par voie intraveineuse, à des doses moitié moindres. De
manière générale, la biodisponibilité moyenne, pour des prises en capsules par voie
orale, est approximativement de 50% (limites de variation : 25 à 76%). Une étude
récente a estimé que la biodisponibilité pour des prises de 100 mg par voie orale était
en moyenne de 76 +/- 22%. Pour une dose de 400mg de VEPESID, en capsules par
voie orale, la biodisponibilité a été de 48 +/- 18%.
Il n’y a pas de raison de penser qu’il existe pour l’étoposide un effet de premier
passage. Il n’y a par exemple pas de corrélation entre la biodisponibilité absolue par
voie orale (étoposide en capsules) et la clairance non rénale. Il n’y a aucune preuve
d'une quelconque différence dans le métabolisme ou l’excrétion de l’étoposide, si l’on
compare l’administration orale et la voie intraveineuse.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
- 12 -
6.1 Liste des excipients
Capsules molles à 100 mg :
Etoposid. 100 mg - Acid. citr. anhydr. - Macrogolum 400 - Gelatin. - Glycerin. –
Glycerin (85%) - Titan.dioxyd. - Fer.oxyd. - Natr. ethylparahydroxybenzoas - Natr.
propylparahydroxybenzoas - Aqua purificata q.s. pro capsul.gelat.un.
6.2 Incompatibilités
--6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières pour la conservation
VEPESID capsules molles doit être conservé à 15-25°C. A ces températures, les
capsules de VEPESID sont stables jusqu’à la date de péremption mentionnée sur
l’emballage.
La date de péremption figure sur l'emballage après les mentions Lot / Ex
Les deux premiers chiffres indiquent le jour, les deux suivants indiquent le mois et les
deux derniers indiquent l'année de péremption.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Etuis de 10 capsules à 100 mg pour administration orale.
6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation
L'usage de gants est recommandé en raison de réactions cutanées pouvant survenir
lors d'un contact accidentel avec l’étoposide (VEPESID). Des risques existent
également au niveau oculaire. Il y a lieu de laver abondamment la peau ou les
muqueuses à l'eau.
Les procédures particulières de manipulation et de destruction des substances
potentiellement dangereuses sont également d'application lors de la préparation et de
l'administration des solutions d'étoposide (VEPESID) et lors de l'élimination des
déchets.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Belgium SA
Chaussée de La Hulpe, 185
1170 Bruxelles
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8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BE117433
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION /DE RENOUVELLEMENTDE
L’AUTORISATION
01 Juin 1981 / Août 2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 10.2012
DATE DE DERNIERE APPROBATION DU TEXTE 04/2015
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