La Curiethérapie à Haut débit de Dose dans les cancers du col de l

UNIVERSITE DE MEDECINE DE LILLE 2
Mémoire de Diplôme d’Etudes Spécialisé en Oncologie – Radiothérapie
La Curiethérapie à Haut débit de Dose
dans les cancers du col de l’utérus
et son impact sur les organes à risque.
Ingrid Fumagalli
Sous la direction du Professeur Philippe Nickers
Année universitaire 2013 -2014
TABLE DES MATIERES
REMERCIEMENTS
3
RESUME
4
INTRODUCTION
5
EPIDEMIOLOGIE
HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE
ANATOMIE GYNECOLOGIQUE PELVIENNE
HISTOLOGIE
BILAN D’EXTENSION D’UNE TUMEUR DU COL UTERIN
INDICATIONS DE CURIETHERAPIE
HISTORIQUE DE LA CURIETHERAPIE
PROGRES RECENTS DE LA CURIETHERAPIE
5
5
6
6
7
8
8
10
PATIENTES ET METHODE
11
PRESENTATION DE L’ETUDE
TRAITEMENT
APPLICATEUR DE CURIETHERAPIE
PREMIERE SEANCE
DEUXIEME SEANCE
IMAGERIES DE LA CURIETHERAPIE
CONTOURAGE
REGLES DE PRESCRIPTION
TOXICITES
TEST STATISTIQUE
11
13
13
14
14
14
15
16
16
16
RESULTATS
16
CONTROLE LOCAL
TOXICITES
APPORT DE L’IMAGERIE
DOSES AUX OAR
17
17
18
20
DISCUSSION
20
CONCLUSION
24
BIBLIOGRAPHIE
25
ANNEXE 1
29
CURRICULUM VITAE
30
ARTICLE EN COURS DE SOUMISSION
35
2
REMERCIEMENTS
Je tiens à remercier respectivement tous ceux qui m'ont aidée, soutenue, et encouragée dans la
réalisation de ce travail :
 Monsieur le Professeur Nickers pour sa direction, ses orientations, et sa
compréhension dans ce travail,
 Monsieur le Docteur Cordoba pour son aide précieuse à la réalisation pratique de cette
étude,
 Madame le Docteur Jumelle pour sa collaboration et son temps pris pour la relecture
des différentes imageries,
 Monsieur Kramar pour la réalisation des statistiques,
 Toute l’équipe de curiethérapie du Centre Oscar Lambret : physiciens, manipulateurs
et infirmiers pour leur aide au quotidien avec les patientes.
Mes remerciements s’adressent également à tous mes Professeurs d’Oncologie radiothérapie,
d’Oncologie médicale et tous les médecins croisés durant mon internat qui m’ont enseigné
cette belle spécialité.
Enfin, je n’oublie pas les équipes des services dans lesquels je suis passée et tous mes cointernes pour ces six merveilleuses années.
A mon mari, pour son aide, et son soutien, tout au long de mon cursus universitaire.
A mes parents pour leur soutien indéfectible.
3
RESUME
Objectif :
Evaluer l’épargne en terme de dose aux OAR à refaire un contourage et un plan de traitement
à chaque séance de curiethérapie HDD dans un protocole associant une première partie de
radiothérapie externe à forte dose et un complément de 13 Gy en curiethérapie.
Patientes et méthodes :
Vingt-quatre patientes présentant un cancer du col de l’utérus (stades FIGO IB-IV) ont été
incluses prospectivement. Deux séances de curiethérapie HDD de 6,5 Gy chacune ont été
délivrées en surimpression à un traitement par Tomothérapie® (50,4 Gy dans les aires
ganglionnaires et de manière concomitante une surimpression à 59,92 Gy dans les volumes
macroscopiques tumoraux). Une IRM était réalisée à la fin de la Tomothérapie® et une lors
de la première séance de curiethérapie avec applicateur en place. Un TDM était réalisé à
chacune des séances. Une fusion d’images entre l’IRM avec applicateur et le TDM était faite.
Un plan de traitement était réalisé à chaque fraction et les D0,1, D1cc, D2cc, D5cc, D10cc et
D50cc de chaque OAR ont été relevés. L’étude a été enregistrée sur ClinicalTrials.gov
(NCT01681342).
Résultats :
Le suivi médian a été de 25 mois. Au moment de la curiethérapie, aucune patiente ne
présentait d’infiltration paramétriale. Le diamètre médian de tumeur résiduelle était de 1,6 cm
(0,7-2,3 cm) pour un diamètre tumoral initial de 5 cm (0,7-8cm). Des différences
significatives ont été retrouvées entre les 2 séances pour les D0,1cc, D1 cc, D2 cc, D5 cc et D
10 cc (p < 0.02) de chaque OAR.
Conclusion :
Dans ce programme particulier de deux séances de curiethérapie HDD après une première
partie de Tomothérapie® permettant une importante fonte tumorale, il reste nécessaire de
réaliser un plan de traitement et de contourer à chaque séance les organes à risque permettant
une diminution de 10% voire 20% de la dose prescrite à ces organes.
4
INTRODUCTION
Epidémiologie
Le cancer du col de l’utérus est la deuxième cause de décès par cancer chez la femme. Il reste
un problème de santé publique en France, avec un peu plus de 3000 nouveaux cas par an en
2012 et plus de 1000 décès par an liés à cette pathologie (1). Les régions du Nord de la France
sont particulièrement concernées. Ces données n’évoluent que peu dans le temps, les mêmes
chiffres étant retrouvés en 2005 (1).
On espère une éventuelle baisse dans les années futures du fait des progrès de dépistage et de
prévention dans cette maladie.
Histoire naturelle de la maladie
Le cancer du col de l’utérus présente plusieurs facteurs de risque. Le principal connu est le
Papillomavirus humain (HPV). Ce dernier comporte plus de 80 sérotypes mais les HPV 16 et
18 sont les plus carcinogènes chez l’Homme. Les autres facteurs de risque décrits sont la
précocité des rapports sexuels du fait de l’immaturité de la jonction exo-endocol chez les
jeunes filles et le tabac, par un mécanisme immunosuppresseur entrainant des infections
chroniques plus facilement (2).
Des méthodes de prévention ont aujourd’hui été mises en place. Tout d’abord, depuis
plusieurs années un dépistage par frottis tous les 3 ans après 2 frottis normaux à un an
d’intervalle est recommandé par la Haute Autorité de Santé (HAS) (3). Ce dernier permet un
dépistage de la maladie à un stade plus précoce avant une éventuelle dissémination
ganglionnaire ou métastatique.
De plus, nous disposons aujourd’hui de vaccins ciblés contre certains sérotypes, les plus
pourvoyeurs de transformation tumorale. Mais cette efficacité n’est démontrée que chez les
jeunes filles n’ayant été exposées aux virus et uniquement pour ces quelques sérotypes (deux
vaccins sont disponibles, ciblant 2 ou 4 sérotypes ; les deux comprennent les sérotypes 16 et
18). L’indication de la vaccination est donc aujourd’hui proposée aux jeunes filles de 11 à 14
ans ou en rattrapage aux jeunes filles de 15 à 19 ans (3).
Mais du fait de la couverture incomplète de ces vaccins, le frottis de dépistage doit être
poursuivi en parallèle (3).
5
Anatomie gynécologique pelvienne
L’utérus est un organe centro-pelvien situé en arrière de la vessie, en avant du rectum, audessous de l’intestin grêle et au-dessus du vagin. Il est relié aux parois pelviennes par les
paramètres (ou ligaments larges) et au sacrum par les ligaments utéro-sacrés en arrière. Il est
composé d’un corps en haut et d’un col en bas. Ce col de l’utérus occupe donc la partie
caudale de l’utérus. Ce dernier présente une partie externe (exocol) avec une lèvre antérieure
et une lèvre postérieure et un orifice interne (endocol) appelé également isthme. Ces deux
orifices sont reliés par le canal endo-cervical. Autour du col se situent les culs de sacs
vaginaux (Figure 1).
Figure
1:
Anatomie
gynécologique
de
la
femme.
http://www.gynecochin.
com/chirurgie/anatomie
-feminine/planchesanatomiques
Un col utérin mesure en moyenne entre 2,5 et 5 cm de large pour une épaisseur entre 2 et 4
cm. Il mesure généralement entre 2 et 5 cm de hauteur (correspondant à la longueur du canal
endo-cervical).
Histologie
L’exocol est recouvert d’une muqueuse malpighienne, l’endocol d’une muqueuse glandulaire.
D’un point de vue anatomopathologique, la très grande majorité des cancers du col de l’utérus
se développe à partir de l’exocol, donc dans un contexte de dysplasie malpighienne liée à
l’infection à HPV. Il en résulte une très large majorité de carcinomes épidermoïdes à traiter.
Les adénocarcinomes sont moins fréquents (5 à 10% des cas) et naissent alors aux dépens de
l’endocol glandulaire. Plusieurs sous-types histologiques sont possibles : endométrioïde le
plus souvent, mucineux, à cellules claires ou encore séreux. Puis quelques tumeurs rares
peuvent exister (sarcomes, tumeurs neuroendocrines) en très faible nombre. Ces dernières
entités sont souvent de plus mauvais pronostic (4 - 5).
6
Bilan d’extension d’une tumeur du col utérin
L’examen clinique reste un élément majeur pour le choix des traitements des cancers du col
de l’utérus. En effet, la classification FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et
d’Obstétrique) modifiée en 2009 et détaillée sur la figure 2, basée uniquement sur la clinique
sert en théorie à elle seule à savoir quelle stratégie thérapeutique adopter (6).
Cette dernière différencie les stades I comme des tumeurs intra-cervicales, IA pour les
tumeurs microscopiques et IB pour des tumeurs cliniquement palpables. Dans les stades IB,
une sous classification distingue les tumeurs de moins de 4 cm (IB1) de celles mesurant plus
de 4 cm (IB2). Les stades II sont ceux présentant soit une extension vaginale (IIA) ou
paramétriale (IIB) ; les stades III et IV représentent des tumeurs de stade avancé.
Figure 1 : classification FIGO 2009 illustrée (issu de IMAIOS)
Cependant cette classification ne prend pas en compte le statut ganglionnaire de ces patientes,
élément pourtant corrélé au pronostic ultérieur (7).
Ainsi, de manière courante aujourd’hui, le bilan d’extension des tumeurs du col de l’utérus
comporte au minimum une IRM dont les séquences T2 et les séquences dynamiques sont
primordiales pour déterminer le volume tumoral et son extension aux paramètres ou organes
avoisinants. L’IRM permet également d’avoir une idée du statut ganglionnaire au niveau
pelvien.
7
Afin de mieux estimer le risque ganglionnaire et/ou métastatique, une tomographie par
émission de positons (TEP-TDM) est recommandée dès le stade IB2 (8). Si ce dernier est
négatif, et du fait de la sensibilité non optimale du TEP-TDM (12% de faux négatifs) de
nombreuses équipes réalisent une lymphadénectomie première. (9,10)
Indications de curiethérapie
Ainsi, avec tous ces éléments, la meilleure stratégie thérapeutique peut être adoptée.
Pour les stades IB1, un traitement se basant sur la chirurgie sera réalisé.
Dès le stade IB2, une association de chimiothérapie et radiothérapie est proposée. Une
chirurgie n’intervient que si la diminution tumorale en cours de radiothérapie est très faible
car cette dernière n’a pas montré un intérêt en terme de contrôle local pour les patientes (11).
La radiothérapie est délivrée pour une part par des rayonnements ionisants externes (RTE) et
d’autre part par curiethérapie intracavitaire. La curiethérapie conserve une place essentielle
dans ce traitement avec une nette diminution du contrôle local lorsque cette dernière n’est pas
réalisée comme le montrent Han et al. dans leur dernier rapport (12).
La curiethérapie représente donc une part fondamentale dans le traitement des cancers du col
utérin. Du fait de son application intra-cavitaire, elle cible parfaitement le résidu du volume
tumoral initial ; le fort gradient de dose de ce mode d’application de radiations ionisantes
(environ 10% par millimètre) augmente encore la dose au sein de la tumeur résiduelle tout en
limitant la dose aux organes à risque (OAR) avoisinants que sont la vessie, le rectum, le
sigmoïde et l’intestin grêle.
Historique de la curiethérapie
Le concept de cette curiethérapie est d’appliquer au sein même de la lésion des sources
radioactives.
Depuis les années 1920, des applications de curiethérapie cervico-utérines sont réalisées. Au
tout début, le Radium-226 était utilisé comme source, directement implanté en même temps
que l’applicateur, à l’aide d’un tube utérin flexible chargé de sources de Radium, d’ovoïdes
vaginaux implantés indépendamment et avec une géométrie non fixe (figure 2).
8
Figure
2:
Exemple
d’applicateur à géométrie non
fixe avec une sonde endoutérine
indépendante
des
ovoïdes vaginaux, dit de type de
Manchester
Pour des raisons de plus ample manipulation et surtout une meilleure radioprotection, des
systèmes plus modernes se développent dans les années 1970 permettant un chargement
différé des sources radioactives. Plusieurs applicateurs sont créés par les différentes écoles de
curiethérapie existantes (Stockholm, Manchester, Paris, Vienne…). Tous ces applicateurs
reposent sur le même principe et comportent une sonde utérine rigide et un système couvrant
les culs de sac vaginaux, le tout de géométrie fixe et associée (Figure 3).
A
B
C
Figure 3 : Principaux types d’applicateurs de curiethérapie utéro-vaginales
A : Applicateur de type Fletcher : sonde endo-utérine de taille variable et deux ovoïdes pour
couvrir le fond vaginal.
B : Moule personnalisé avec sonde endo-utérine dite de Chassagne (école de Paris). Des
sondes couvrant le fond vaginal sont disposées de manière latérale et interne au moule.
C : Applicateur type Ring (école de Vienne) : Sonde endo-utérine de différentes tailles
possibles et anneau venant couvrir les culs de sacs vaginaux. Possibilité d’introduire des
aiguilles pour y associer une curiethérapie interstitielle.
9
Ces premiers systèmes étaient le plus souvent avec des sources de Cesium-137 ou d’Iridium192 libérant un bas débit de dose (BDD) c'est-à-dire moins de 2 Gy/h.
Puis, dans les années 80, des dosimétries 2D par radiographies orthogonales apparaissent.
Dans les années 1990-2000, l’avènement des projecteurs de source a permis de réaliser ce
traitement par débit pulsé (PDR), délivrant une petite dose toutes les heures (de 0,5 à 0,6 Gy/h
le plus souvent), simulant au mieux le BDD et augmentant encore la radioprotection du
personnel.
Enfin, il y a quelques années, l’avènement de l’imagerie 3D a permis des plans de traitement
et des rapports de doses comme en radiothérapie externe faisant évoluer cette technique et
autorisant donc à plus de possibilités du fait d’une plus grande connaissance de la délivrance
de la dose. Ainsi, des hautes doses par fraction ont pu être délivrées, donnant naissance à la
curiethérapie à haut débit de dose.
Progrès récents de la curiethérapie
Depuis plusieurs années, le développement de l’imagerie couplée à la dosimétrie
tridimensionnelle a contribué à l’amélioration de la connaissance des volumes tumoraux et
des organes à risque (OAR). Le Groupe européen de curiethérapie–European Society for
Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO)- a publié des recommandations portant
sur la dosimétrie tridimensionnelle basée sur l’imagerie afin de mieux définir les volumes
d’intérêt (13,14). En pratique, ce développement de la scannographie et plus encore de l’IRM
a conduit à une meilleure définition des volumes d’intérêt que sont la tumeur et ses
extensions, ainsi que les organes critiques, dits à risque : vessie, rectum, sigmoïde et l’intestin
grêle. Ainsi jusqu'à présent, l'imagerie de référence dans l’évaluation de l’extension tumorale
dans les cancers du col utérin est l’IRM (15). Malgré cette supériorité de l’IRM sur la scanner,
de nombreux services n’ont pas un accès facile à l’IRM en vue de la réalisation de cet examen
pendant la curiethérapie alors que la plupart des services de radiothérapie disposent
actuellement de scanners dédiés permettant la réalisation de dosimétries tridimensionnelles.
Parallèlement, la curiethérapie à haut débit de dose (HDD) se développe de plus en plus avec
des résultats similaires en comparaison aux autres modalités de traitements que sont le BDD
et PDR surtout lors de petites tumeurs résiduelles au moment de la curiethérapie (16–19). La
curiethérapie en HDD est aujourd’hui considérée comme un standard en curiethérapie
gynécologique, et offre de nombreux avantages. Elle peut être réalisée en ambulatoire et évite
l’allongement prolongé des patientes. De plus, une fois l’applicateur en place, la réalisation de
l’imagerie et la planification du traitement se font dans un temps minimum donnant plus
10
d’assurance au traitement d’être délivré dans les mêmes conditions que la dosimétrie
planifiée. Un inconvénient du HDD peut être le nombre de séances, car pour avoir une
équivalence au traitement en PDR, plusieurs sont nécessaires. Mais du fait des nombreux
progrès en radiothérapie externe, la radiothérapie par modulation d’intensité (RCMI) a montré
un intérêt dans les irradiations pelviennes. Elle permet en effet de diminuer la dose aux OAR
et donc la toxicité tout en augmentant la dose dans les volumes cibles ganglionnaires et
centro-pelviens et en limitant le nombre de séances (20–22).
Dans notre cas particulier, le fait d’augmenter la dose à 60 Gy en radiothérapie externe par
RCMI permet la réalisation de deux séances en HDD pour avoir une dose biologique
satisfaisante.
Un protocole associant une première partie par RCMI à la dose de 60 Gy sur les volumes
tumoraux et un complément de 13 Gy en curiethérapie HDD a donc été proposé. L’objectif
prinicpal de ce travail a été de voir quelle serait l’épargne en terme de dose pour les OAR à
refaire un contourage et un plan de traitement à chaque séance de curiethérapie.
L’objectif secondaire a été de définir le moment idéal des différents examens d’imagerie et les
séquences nécessaires.
PATIENTES ET METHODE
Présentation de l’étude
Cette étude observationnelle a eu l’agrément de l’unité de recherche clinique du Centre Oscar
Lambret et a fait l’objet d’un enregistrement dans ClinicalTrials.gov sous le numéro :
NCT01681342.
24 patientes présentant un cancer du col utérin (de stades FIGO IB à IVa) ont été incluses
dans cette étude. Les données ont été collectées de manière prospective.
Les critères d’inclusion étaient :
-
patientes de 18 à 75 ans inclus
-
réalisation d'une radiothérapie externe préalable par RCMI en Tomothérapie® au
centre Oscar Lambret à la dose de 60 Gy dans les volumes macroscopiques
tumoraux
-
carcinome du col de l’utérus prouvé histologiquement
-
indication de curiethérapie utéro-vaginale selon les recommandations FIGO 2009
de stade Ib à IV
-
indice OMS ≤ 2
11
-
bilan préthérapeutique : TEP-TDM et/ou stadification ganglionnaire chirurgicale
avant le début de la radiochimiothérapie concomitante ; IRM pelvienne de départ et
en fin de radiothérapie externe
-
information de la patiente
-
accord écrit pour participer à un observatoire
-
affiliation à un régime de Sécurité Sociale
Les critères d’exclusion étaient :
-
contre-indication à la radiothérapie externe pelvienne
-
intervention chirurgicale de moins de 4 semaines avant l’inclusion
-
antécédents de radiothérapie pelvienne
-
antécédents de maladie de Crohn ou de recto-colite hémorragique, ou pathologie
active
-
infection active ou autre pathologie grave sous-jacente susceptible d'empêcher le
traitement du patient
-
antécédents de cancer dans les 5 ans précédant ce traitement autres qu'un basocellulaire cutané ou un carcinome in situ du col utérin
-
personnes privées de liberté ou sous tutelle / curatelle
-
participation concomitante à un autre essai clinique
Une IRM était réalisée à la fin de la RTE afin d’objectiver la réduction du volume tumoral
initial. Une diminution de 50% minimum était requise pour réaliser la curiethérapie. 2 séances
de curiethérapie à deux ou trois jours d’intervalle étaient réalisées. La première (séance 1)
comportait, après la mise en place d'un applicateur IRM compatible, une IRM ainsi qu'une
Tomodensitométrie (TDM). La deuxième séance (séance 2) se déroulait avec un TDM et un
réajustement des contours afin d'épargner au maximum les OAR.
12
Traitement
Les patientes bénéficiaient donc au préalable de 28 séances de radiothérapie externe par
Tomothérapie®. Celle-ci délivrait 1,8 Gy par fraction pour un total de 50,4 Gy dans les aires
ganglionnaires pelviennes (iliaque commune, iliaques internes et externes, obturatrices) et de
manière concomitante une surimpression amenant les fractions à 2,14 Gy pour un total de
59,92 Gy dans les volumes macroscopiques tumoraux (volume tumoral primitif centropelvien et tout volume ganglionnaire pathologique supérieur à 1 cm) (Règles de prescription
en annexe 1). Dans un second temps, la curiethérapie délivrait deux fractions de HDD de 6,5
Gy au HR-CTV (High Risk Clinical Target Volume ; volume résiduel au moment de la
curiethérapie) pour une dose totale de 13 Gy en en moins de 5 jours (23). La durée totale du
traitement par radiothérapie ne devait pas excéder 55 jours (24).
La dose totale délivrée au HR-CTV correspond alors à une dose biologique équivalente de
94,3 Gy qui, rapportée à un fractionnement conventionnel de 2Gy par fraction (EQD2),
équivaut à une dose de 78,5 Gy considérant un α/β tumoral à 10 Gy, et ne considérant pas le
gain en terme de BED résultant du temps total de traitement plus court (25).
Applicateur de curiethérapie
L’applicateur utilisé était de type Fletcher commercialisé par Nucletron ® (Elekta®,
Stockholm, Suède), IRM compatible. On disposait de sondes endo-utérines de plusieurs
longueurs possibles : 40, 50 ou 60 mm. Pour couvrir les culs de sacs vaginaux, des ovoïdes
également de plusieurs tailles étaient disponibles : petits, moyens ou grands (Figure 4). Enfin
une palette rectale afin d’éloigner le rectum disposait d’un petit et moyen modèle.
Figure 4 : Montage de
l’applicateur de type Fletcher
1 : Choix de la taille de la
sonde endo-utérine à l’aide d’un
hystéromètre
2 : Choix de la taille des
ovoïdes
3 : Assemblage des sondes
vaginales
4 : Applicateur fixé
NB : Palette rectale non
assemblée
13
Première séance
La veille au soir, un lavement rectal était réalisé par la patiente, permettant d’assurer une
vacuité rectale. La première séance se déroulait sous anesthésie générale. Une sonde urinaire
était placée et la vessie remplie à 250 cc d’eau stérile (pour meilleure visualisation du col et
de l’utérus par échographie durant l’application faite par les manipulatrices formées à cet
effet).
Un examen clinique précis, une fois la patiente endormie, était effectué afin de préciser les
dimensions de la tumeur résiduelle et sa localisation ainsi que la taille vaginale pour le choix
des ovoïdes.
Une idée de la dimension de la lumière utérine était initialement évaluée sur les coupes
sagittales de l’IRM en fin de radiothérapie externe et mesurée per-procédure à l’aide d’un
hystéromètre afin de choisir la sonde endo-utérine de taille adaptée. Ensuite la dilatation du
col utérin était faite à l’aide de bougies de taille successive jusqu’au diamètre requis par la
sonde endo-utérine (6 mm). Celle-ci une fois placée, les ovoïdes étaient disposés de chaque
côté ainsi que la palette rectale. Un packing vaginal venait terminer la procédure. Le tout était
ensuite fixé à la patiente pour éviter tout mouvement de l’applicateur.
Deuxième séance
La seconde fraction, réalisée deux ou 3 jours après la première, se pratiquait sous anesthésie
locale (bloc para cervical), et prémédication par anxiolytique et MEOPA. La même procédure
qu’à la première séance était faite.
Imageries de la curiethérapie
A la première séance, une IRM 3 Tesla (General Electrics Healthcare ®, Buckinghamshire,
United Kingdom) était réalisée dès le réveil de la patiente avec des séquences T2 dans les
trois dimensions de l’espace afin de les importer sans perte d’information dans le logiciel de
contourage et une séquence axiale et sagittale WATER (T1 FAT SAT acquise après 3 min
d’injection de Gadolinium), chacune tous les 2 millimètres (mm). La patiente bénéficiait
ensuite d’un TDM dosimétrique dans le service, avec une coupe tous les 2 mm également.
Avant chaque imagerie, la vessie était remplie de 250cc d’eau stérile.
Lors de la deuxième séance, uniquement un nouveau TDM avec des coupes de 2mm était
réalisé, toujours avec la vessie remplie de 250 cc.
14
Contourage
Lors de la première séance, une fusion d’images sur l'applicateur était effectuée entre l'IRM
de curiethérapie en séquence T2 puis en séquence « WATER » et le TDM de centrage dans le
logiciel Oncentra®MasterPlan. La fusion était manuelle, réalisée à l’aide de 4 points précis :
l’extrémité supérieure et l’extrémité inférieure de la sonde endo-utérine, et les bords
supérieurs et postéro-latéraux de chaque ovoïde.
Les volumes contourés étaient :
-
le volume résiduel tumoral lors de la curiethérapie (HR-CTV) selon les
recommandations du GYN GEC-ESTRO c'est-à-dire : le col utérin dans son
intégralité avec les zones pathologiques visualisées en IRM et la paroi vaginale en
regard des ovoïdes (23).
-
les organes à risques définis suivants :
o
Le rectum : de la marge anale à la jonction recto-sigmoïdienne
o
Le sigmoïde : de la fin du rectum à la fin de la courbure antérieure
o
L’intestin grêle : volume considérant toutes les localisations possibles qu’il
puisse prendre dans l’abdomen
o
La vessie : tout le volume de cet organe
Lors de la première séance, les contours du HR-CTV (HR-CTV1TDM1) étaient initialement
délinéés sur le TDM à l’aide de l’IRM de fin de radiothérapie externe, de l’examen clinique
fait sous AG et des données du TDM. Une modification des contours était apportée si besoin
après visualisation des images de la séquence T2 de l’IRM (HR-CTV1MRT2) ; de même avec
la séquence WATER (HR-CTV1MRWater) pour obtenir le HR-CTV final (HR-CTV1).
Lors de la deuxième séance de curiethérapie, une fusion d’images était également réalisée
systématiquement avec les séries de la précédente séance (IRM et TDM) afin de comparer les
délinéations des volumes successifs comme lors de la séance 1. Le contourage était donc fait
sur le TDM de la séance 2 toujours sur base des données de l'IRM de fin de radiothérapie
externe et de la clinique (HR-CTV2TDM2). Puis toute modification apportée à ce CTV était
notifiée (HR-CTV2MRT2, HR-CTV2MRWater ou HR-CTV2 TDM1) pour un volume final noté HRCTV 2.
15
Règles de prescription
La prescription était faite sur le HR-CTV souhaitant délivrer 6,5 Gy à chaque séance. La
prescription faite lors de la radiothérapie externe par modulation d’intensité était consultée
lors de la curiethérapie car en fonction de la dose reçue aux OAR, un réajustement pouvait
s’envisager.
Etaient rapportées la D90 (dose reçue par 90% du volume considéré), la D100 (dose reçue par
100% du volume) ainsi que la V150 (Volume recevant 150% de la dose prescrite) et la V200
(volume recevant 200% de la dose prescrite) du HR-CTV.
Concernant les OAR, les contraintes suivantes étaient proposées :
-
Vessie : 5 Gy par fraction à 5cc de vessie maximum
-
Rectum : 5 Gy par fraction à 2cc de rectum
-
Sigmoïde : 5 Gy par fraction à 2cc de sigmoïde
-
Grêle : 2.5 Gy par fraction à 2cc de grêle.
Les D0,1cc, D1cc, D2cc, D5cc, D10cc et D50cc de chaque OAR étaient reportées.
Toxicités
Les patientes avaient un suivi lors d’une consultation tous les 3 mois durant les deux
premières années suivant le traitement. Les effets secondaires éventuels étaient reportés selon
la classification CTCAE v4.0.
Test statistique
Un test T de Student pour cas appariés a été utilisé pour étudier les différences entre les
différentes données dosimétriques observées entre les deux fractions de curiethérapie.
RESULTATS
24 patientes ont été incluses de Juin 2011 à Février 2013. L’âge médian était de 45 ans (28 à
68 ans). Elles avaient toutes reçu au préalable un traitement de radiothérapie externe par
Tomothérapie® en 41 jours en médiane (38 à 45 jours) et la curiethérapie a été réalisée en
médiane 6 jours après (3 à 12 jours). La durée totale du traitement (Tomothérapie ® et
curiethérapie) n’aura jamais excédé 53 jours avec une médiane à 48 jours (42 à 53 jours). Les
caractéristiques des patientes sont détaillées dans les tableaux 1 et 2.
16
Tableau 1: Caractéristiques des patientes
Tableau 2 : Répartition selon le statut FIGO
et statut ganglionnaire des patientes
Médiane
(extrêmes)
Moyenne +/DS
Age
45 (28 – 68)
46 +/- 8
Suivi (mois)
25 (13 – 34)
23,25 +/- 5
Caractéristiques
Histologie :
Epidermoïde
Adénocarcinome
Autre (cellules
claires)
20
3
1
Taille tumorale initiale
(plus grand axe en mm)
50 (7 – 87)
47,7 +/- 14,1
Taille tumorale lors de la
curiethérapie
(plus grand axe en mm)
16 (0-32)
15 +/- 8,6
Contrôle local
Après 25 mois de suivi médian, 3 patientes ont présenté une récidive locale (12%) amenant le
contrôle local à 88%. Sur ces trois patientes, l’une présentait un carcinome adénosquameux de
stade IIB de 55 mm de plus grand axe avec une diminution tout juste de 50% au moment de la
curiethérapie. Une autre avait pour histologie un adénocarcinome à cellules claires, de stade
FIGO IIB de 87 mm de taille initiale. La troisième récidive est survenue dans un contexte de
poursuite évolutive chez une patiente avec au diagnostic initial un carcinome épidermoïde de
plus de 7 cm avec envahissement massif de ganglions positifs pelviens et lombo-aortiques.
Toxicités
Concernant les toxicités, aucun grade III ou effet à plus long terme n’est relevé jusqu’à
présent. Ont été considérées comme toxicités tardives les effets survenus 6 mois après la fin
de la curiethérapie. Dans le rapport des toxicités aigues, il s’agit des toxicités présentes dès le
jour de la première séance de curiethérapie, considérant donc en partie celles liées au
traitement par Tomothérapie®. Les toxicités sont détaillées dans le tableau 3.
17
Tableau 3 : Toxicités aiguës et tardives de la curiethérapie
Toxicités aigues
Toxicités tardives
Grade 1
Grade 2
Urinaire
8
2
Nausées
6
1
Diarrhées
2
5
Urinaire
2
3
Rectite
1
Sècheresse
vaginale
2
1
Synéchies
3
2
Fibrose
1
1
Vaginite
1
1
Grade 3
Apport de l’imagerie
Toutes les IRM ont été revues avec un radiologue spécialisé en oncologie gynécologique.
Le volume médian au début de la prise en charge de la maladie était de 50 mm pour le plus
grand axe (7 à 87 mm). Le résidu tumoral macroscopique à la fin de la radiothérapie externe
et avant la curiethérapie était de 16 mm (0-32 mm) soit une diminution moyenne de 70 %
(figure 5).
A
B
C
Figure 5 : illustration de la fonte tumorale entre l’IRM initiale avec une lésion de 77 mm (A),
l’IRM en fin de RTE où la lésion a diminué à 28 mm (B) et celle avec l’applicateur en place
(C) (lésion visible, en paracervical, prédominante en postérieur)
18
Pour 4 patientes (16,7%) présentant un résidu tumoral à la fin de la radiothérapie, aucune
tumeur n’était visible sur l’IRM réalisée avec l’applicateur en place. Pour toutes les fractions
et pour toutes les patientes, le HR-CTVMRT2 et le HR-CTVMRWater étaient toujours inclus dans
le HR-CTVTDM1 n’amenant donc aucune modification du HR-CTV1 ou HR-CTV2 final.
Le volume médian du HR-CTV de la première (HR-CTV1) et de la seconde séance (HRCTV2) était respectivement de 43,4cc (25,1cc – 83,6cc) et de 45,1 cc (26,65cc-79,46cc)
(p=0,3835). Pour la première et deuxième séance, la D90 médiane était respectivement de 6,8
Gy (5,34-9,27) et de 6,65 Gy (4,92-8,61) (p=0,3991). Le V150 médian était quant à lui de
61,77% (45,56-86,33) pour la première séance et de 60,29 % (38,21-79,64) pour la seconde
(p=0,2244). Ces données sont résumées dans le tableau 4.
Tableau 4 : volumes moyens et médians lors de l’IRM initiale et celle de fin de radiothérapie.
Rapport du volume du CTV-HR de chaque séance et des D90, D100, V150 et V200.
19
Doses aux OAR
Nous avons donc analysé les doses délivrées à 0,1 cc, 1 cc, 2 cc, 5 cc, 10 cc et 50 cc de
chaque OAR à savoir vessie, rectum, sigmoïde et intestin grêle. Les différences obtenues
entre les 2 séances figurent dans le tableau 5 et sont hautement significatives la plupart du
temps. Les plus grandes différences entre les 2 séances ont été retrouvées pour le sigmoïde,
l’intestin grêle et le rectum pour lesquels le gain a été respectivement de 1,32 Gy, 0,99 Gy et
0,84 Gy pour la D 0,1 cc de ces organes. Pour la D2cc, le gain a été respectivement de 0,74
Gy, 0,6 Gy et 0,63 Gy et pour la 10cc seulement de 0,5 Gy, 0,34 Gy et 0,44 Gy (p=0,02).
Tableau 5 : Gain obtenu (en valeur absolue) pour les différents OAR
DISCUSSION
Concernant les OAR, il nous semble licite et approprié dans ce cas présent de curiethérapie en
HDD réalisée en complément d’une radiothérapie externe par Tomothérapie ® à 60 Gy de
refaire le plan de traitement à chaque séance de curiethérapie afin de diminuer au maximum la
dose à ces différents organes. La variation de dose entre les deux fractions est plus importante
pour le sigmoïde mais reste aussi significative pour le rectum et l’intestin grêle. Les
différences de dose pour la vessie sont moins prononcées. Ceci s’explique aisément du fait de
20
sa très grande proximité voire accolement au col cervical et ayant un volume constant
(puisque rempli par la même quantité d’eau) à chaque séance. A l’opposé, les structures
digestives bougent à un degré bien plus important en particulier dans le pelvis (26). Il en
résulte une difficulté à traiter le rectum de manière identique d’une séance à une autre même
si un lavement est réalisé avant chaque séance.
Les plus grandes variations en termes de dose ont été observées principalement pour les petits
volumes chauds. Entre les 2 séances, nous avons en effet observé pour le sigmoïde, pour
l’intestin grêle et pour le rectum une variation de dose de respectivement 1,32 Gy, 0,99 Gy et
0,84 Gy pour la D0,1cc de ces organes. Pour la D2cc, le gain a été respectivement de 0,74 Gy,
0,6 Gy et 0,63 Gy et pour la D10cc seulement de 0,5 Gy 0,34 Gy and 0,44 Gy (p=0,02).
Ces variations correspondent à un pourcentage de 10% voire 20% de la dose prescrite, ce qui
conforte le fait de réaliser une nouvelle planification de traitement à chaque procédure. Ceci
se justifie également du fait de l’hypo-fractionnement réalisé avec cette technique de haut
débit.
Aucune différence significative dans le HR-CTV n’a été observée entre les deux séances de
curiethérapie (p=0,3835) expliquée en partie par la proximité de la réalisation des 2 séances et
également du fait de la grande fonte tumorale généralement déjà observée à la fin de la
radiothérapie externe. Cette donnée peut permettre de ne pas contourer à nouveau le HR-CTV
entre les 2 séances mais uniquement les OAR. Notre volume de HR-CTV de 43 à 45 cc est
un peu plus important comparé à la littérature où les volumes sont aux alentours de 35 cc (27–
29) même si des valeurs allant jusqu’à 59 cc ont aussi été reportées (30,31).
Concernant le contrôle local, les résultats obtenus peuvent s’expliquer par les moins bons
pronostics des histologies non épidermoïdes ou des lésions de très grande taille (4,32,33). En
effet, dans les trois récidives locales (mais contrôlées sans séquelle majeure par une chirurgie
salvatrice) deux des trois patientes avaient des histologies non épidermoïdes (un
adénocarcinome adénosquameux et un carcinome à cellules claires). De plus, deux des trois
patientes avaient des tumeurs de taille de 70 et 87 mm.
L’IRM réalisée avec applicateur en place n’aide pas tant que cela à la précision des contours
du HR-CTV comme rapporté dans notre étude. Un point peut expliquer ces données alors que
l’IRM est et reste l’imagerie de référence : des artéfacts du fait du matériel de curiethérapie
bien que considéré comme étant IRM compatible peuvent être en cause. Nous avons eu dans
notre série un peu plus de 15% des patientes pour lesquelles un résidu tumoral était visible sur
l’IRM en fin de radiothérapie mais pas sur l’IRM avec l’applicateur en place.
21
La dose totale équivalente biologique prescrite était de 94,3 Gy correspondant en EQD2 à une
dose de 78,5 Gy et nous permettant au final d’obtenir une D90 en moyenne à 79,4 Gy+/-1,2
Gy. Cette dose est certes moindre que ce que rapporte l’école de Vienne où la D90 doit être
supérieure à 85 Gy voire 87 Gy (34) mais correspond parfaitement aux doses rapportées par
l’école française de curiethérapie (28). Avec les précautions prises dans ce présent protocole,
nous pourrions en théorie proposer une troisième fraction car il n’induit aucune séquelle
tardive de grade III au suivi décrit. Le modèle avec ses deux séances semble cependant
suffisant et efficace en terme de contrôle local, maladie sans récidive et survie globale quand
il peut être suivi d’une chirurgie de rattrapage dans un contexte de risque faible de toxicité
globale sévère.
Depuis quelques années, les planifications de traitement de curiethérapie et l’analyse des
histogrammes dose volume ont permis de diminuer les fortes doses en des points chauds aux
différents OAR (27,35,36). Lang et al. dans leur protocole de deux fois deux fractions par jour
(pour un total de 4 séances) ont déjà montré que seule l’IRM réalisée lors de la première
séance suffisait et avait vraiment un impact sur la dosimétrie (29). Cela avait permis à la D2cc
de la vessie, du rectum et du sigmoïde d’être réduite de respectivement 0,7 Gy, 1,1Gy, et 0,8
Gy. Nesvacil et al. en utilisant ce même protocole de 4 séances réparties en deux fois deux
séances par jour ont publié des résultats similaires sans différence significative dans le
volume du CTV même si plusieurs jours s’écoulaient entre les deux jours de traitement (37).
En revanche, cette étude ne rapporte pas du tout d’information quant aux OAR. Cela conforte
pour nous la possibilité de conserver entre notre première et deuxième séance le même HRCTV (en copiant les volumes de la séance 1 sur le TDM de la séance 2 en réalisant la fusion
des deux TDMs sur base de l’applicateur pour garder les mêmes axes).
Par ailleurs, le contourage des OAR est aisé sur un TDM et l’IRM n’est pas indispensable
pour ces organes.
Il semble donc licite de se demander si nous pouvons éviter l’IRM avec applicateur en place
dans le cas particulier d’un protocole qui délivre à un rythme accéléré 60 Gy dans le GTV.
Nous pensons en effet que les informations principales pour le contourage du HR-CTV ont
été données par l’examen clinique sous anesthésie générale avant curiethérapie et par l’IRM
de début et de fin de radiothérapie externe. C’est d’ailleurs un fait que cette IRM avec
22
applicateur en place n’a pas apporté d’information importante dans ces grosses tumeurs ayant
régressé après la première partie de la RTE et dont le résidu reste confiné au sein même du col
utérin systématiquement inclus dans le HR-CTV. Le col utérin est en effet généralement
mesuré entre 2,5 à 3 cm, et s’est, dans cette étude, toujours retrouvé dans les isodoses de
prescription. Dimopoulos et al. ont déjà montré que les tumeurs résiduelles de moins de 3 cm
de plus grand diamètre sont mieux couvertes par les isodoses de prescription entrainant une
augmentation du taux de contrôle local (38).
A l’inverse, l’IRM restera de la plus grande importance lorsque la tumeur résiduelle après la
partie de RTE par Tomothérapie® demeure plus importante que le col utérin. De manière plus
générale, l’IRM reste indispensable pour localiser au plus précis des tumeurs résiduelles
macroscopiques (39,40).
Par ailleurs, l’IRM initiale avant tout traitement ne peut être négligée car elle définit la taille
et la forme de la tumeur initiale, en particulier la profondeur de l’invasion endocavitaire qui
ne peut être déterminée par l’examen clinique. Il en est de même de l’IRM en fin de RTE. Les
séquences en pondération T2 restent le standard pour la délinéation en curiethérapie du col de
l’utérus (15). Cependant, la séquence T2 n’a pas toujours été la plus discriminante comme
dans notre présente étude où les séquences dynamiques ont permis de visualiser une petite
maladie résiduelle d’environ 1 cm dans 20% des cas. Ceci ne modifiait cependant pas les
contours puisque ces résidus étaient tous intra-cervicaux et donc bien intégrés dans les
volumes de traitement. Les séquences WATER n’ont pas montré un énorme avantage. Cette
séquence permet une assez fine détermination des parois d’organe mais ne s’avère pas
discriminante pour les contours de la tumeur. En outre, cela n’a pas apporté de grandes
précisions pour le contourage des OAR en comparaison avec les délinéations sur le scanner de
centrage.
Eviter l’IRM le jour de l’application de curiethérapie permet de réduire le temps de la
procédure et donc le temps d’hospitalisation pour la patiente, améliorant ainsi son confort. Ce
point est également crucial pour l’organisation de la technique dans le cadre de
l’hospitalisation de jour sans nuitée. En effet, pour de nombreuses raisons, une IRM réalisée
hors du service même de radiothérapie, n’est pas facilement répétée.
23
CONCLUSION
Il reste à ce jour nécessaire de contourer à chaque séance les organes à risque en curiethérapie
utéro-vaginale. Dans ce programme particulier autorisant au départ un boost concomitant à
l'aide de la Tomothérapie®, une IRM avec applicateur en place le jour de la première séance
de curiethérapie n'est probablement pas indispensable quand une diminution importante du
volume tumoral initial est visualisée sur l’IRM faite en fin de RTE. S’abstenir d'une telle
imagerie spécifique permet de raccourcir la durée de la séance de curiethérapie HDD. De
plus, avec cette importante fonte tumorale, l’ajout d’un composant de curiethérapie
interstitielle n’est pas utile, l'ensemble de la procédure de curiethérapie pouvant alors être
proposée plus facilement en traitement ambulatoire. Ceci conforte certainement l’intérêt de
cette technique dans le futur en augmentant son acceptabilité par les patientes tout en
réduisant les coûts imposés aux directions hospitalières. Ce point peut contribuer à la
pérennité d’utilisation de la technique.
24
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28
ANNEXE 1
29
CURRICULUM VITAE
STAGES EFFECTUES
_______________________________________________________________
Semestre 1 : Nov 2008-Mai 2009 : Département de Radiothérapie, Pr. Lartigau,
Centre Oscar Lambret, Lille
Semestre 2 : Mai 2009 –Nov 2009, service d’Oncologie Médicale, Dr Block, Centre
hospitalier de Valenciennes
Semestre 3 : Nov 2009 – Mai 2010 : département de cancérologie urologique et
digestive, Pr. Adenis, Centre Oscar Lambret, Lille
Semestre 4 : Mai 2010 – Nov 2010 : Département de Radiothérapie, Pr. Lartigau,
Centre Oscar Lambret, Lille
Semestre 5 : Nov 2010 – Mai 2011 : Département de Radiothérapie, Pr. Lartigau,
Centre Oscar Lambret, Lille
Semestre 6 : Mai 2011 – Nov 2011 : Département de cancérologie sénologique, Pr.
Bonneterre, Centre Oscar Lambret, Lille
Master 2 : Nov 2011 – Nov 2012 : Laboratoire INSERM U1030, Radiothérapie
Moléculaire, Université Paris XI, Institut Gustave Roussy, Villejuif,
Semestre 7 : Nov 2012 – Mai 2013 : InterCHU, Département de radiothérapie, Service
de curiethérapie, Dr. Haie-Meder, Institut Gustave Roussy, Villejuif
Semestre 8 : Mai 2013 – Nov 2013 : Département d’Imagerie médicale, Dr.
Ceugnart, Centre Oscar Lambret, Lille
Semestre 9 : Nov 2013 – Mai 2014 : Département de Radiothérapie, Pr. Lartigau,
Centre Oscar Lambret, Lille
Semestre 10 : Mai 2014 – Nov 2014 Unité intégrée de recherche clinique, Pr Adenis,
Centre Oscar Lambret, Lille
_______________________________________________________________
FORMATION

2012 : Master 2 Biologie Santé Cancérologie, option Radiobiologie, Ecole doctorale Paris XI

2011 : DIU de carcinologie clinique, IGR, Université Paris XI

2010 : DU de Biostatistiques, Université Lille 2

2009 : Master 1 Santé en Physiologie, Pharmacologie, Toxicologie, faculté Médecine Paris V

2008 : Validation du deuxième cycle des études médicales, Université Paris V
-
Classement à l’internat : 1468ème / 5836
-
Troisième cycle d’études médicales à Lille, Interne de spécialité médicale, DES
Oncologie option radiothérapie
30

2005-2008 : Externat à la faculté Paris V- René Descartes

2005 : 2 UE Master 1 santé « physiologie respiratoire, cardiovasculaire et rénale », Pr AntTuan Dinh-Xuan.

2005 : 1 UE du parcours Master 1 santé« biologie des cellules du sang et des vaisseaux »,
Pr. Jouannet

2004 : Premier cycle d’études médicales, Faculté Necker - Enfants malades

2004 : Certificat MSBM « Immunologie et Mécanismes physiopathologiques », Pr Bach,
faculté Necker – Enfants Malades

2003 : PCEM1 à la faculté Necker - Enfants Malades

2001 : Baccalauréat option scientifique, mention Assez Bien, lycée Hélène Boucher, Paris
___________________________________________________________________________
PUBLICATIONS
1. Stereotactic radiotherapy for pelvic tumours.
Mazeron R, Fumagalli I, Cancer Radiother. 2014 Apr 30.
2. Brachytherapy training: A survey of French radiation oncology residents.
Fumagalli I, Faivre JC, Thureau S, Bibault JE, Diaz O, Leroy T, Pichon B, Riou O, Fournier C,
Hannoun-Lévi JM, Peiffert D. Cancer Radiother. 2013 Dec
3. Delegation of medical asks in French radiation oncology departments: current situation and
impact on residents' training.
Thureau S, Challand T, Bibault JE, Biau J, Cervellera M, Diaz O, Faivre JC, Fumagalli I, Leroy T,
Lescut N, Martin V, Pichon B, Riou O, Dubray B, Giraud P, Hennequin C. Cancer Radiother.
2013 Oct
4. White paper on radiation oncology in France. Twelve proposals to improve a major cancer
treatment. Société française de radiothérapie oncologique.
Chauvet B, Mahé MA, Maingon P, Mazeron JJ, Mornex F, Fumagalli I Société française de
radiothérapie oncologique (SFRO) Cancer Radiother. 2013 Aug
5. IGF-1R targetingincreases the antitumoreffects of DNA-damaging agents in SCLC model: an
opportunity to increase the efficacy of standard therapy.
Ferté C, Loriot Y, Clémenson C, Commo F, Gombos A, Bibault JE, Fumagalli I, Hamama S,
Auger N, Lahon B, Chargari C, Calderaro J, Soria JC, Deutsch E. Mol Cancer Ther. 2013 Jul
6. Personalized radiation therapy and biomarker-driven treatment strategies : a systematic
review.
Bibault JE, Fumagalli I, Ferté C, Chargari C, Soria JC, Deutsch E. Cancer Metastasis Rev. 2013
Dec
31
7. Do anti-angiogenic therapies prevent brain metastases in advanced renal cell carcinoma?
Vanhuyse M, Penel N, Caty A, Fumagalli I, Alt M, Zini L, Adenis A. Bull Cancer. 2012 Dec
8. Prognostic factors affecting local control of hepatic tumors treated by Stereotactic Body
Radiation Therapy.
Dewas S, Bibault JE, Mirabel X, Fumagalli I, Kramar A, Jarraya H, Lacornerie T, DewasVautravers C, Lartigau E. RadiatOncol. 2012 Oct 10
9. A single-institution study of stereotactic body radiotherapy for patients with unresectable
visceral pulmonary or hepatic oligometastases.
Fumagalli I, Bibault JE, Dewas S, Kramar A, Mirabel X, Prevost B, Lacornerie T, Jerraya H,
Lartigau E. ; RadiatOncol. 2012 Sept
10. The French Society of Young Radiation Oncologists : History, goals and perspective.
Bibault JE, Fumagalli I, Diaz O, Faivre JC, Leroy T, Pichon B, Riou O, Thureau S, Rivera S.
Rep Pract Oncol Radiother. 2012 Aug 9;17(5):255-258.
11. Radiation therapy versus chemoradiation as adjuvant treatment in high-riskendometrial
cancer.
Fumagalli I, Leblanc E, Nickers P. Bull Cancer. 2012 Jan 3.
12. Stereotactic body radiation therapy for liver primary and metastases: The Lille experience.
Dewas S, Mirabel X, Kramar A, Jarraya H, Lacornerie T, Dewas-Vautravers C, Fumagalli I,
Lartigau E.Cancer Radiother. 2011 Dec 30
13. Advanced Abrikossoff tumour: a metastatic or a multifocal malignancy ?
Fumagalli I, Penel N, Wacrenier A, El Bedoui S, Adenis A. Acta Oncol. 2012 Jan
___________________________________________________________________________
COMMUNICATIONS ORALES
Congrès de la Société Française de Radiothérapie 2012, Paris, France : Métastases
hépatiques et pulmonaires : traitement par radiothérapie stéréotaxique robotisée de
patients oligométastatiques.
Congrès de la Société Française de Radiothérapie 2011, Paris, France : "Tomothérapie des
carcinomes du col de l'utérus au stade localement avancé : Expérience du Centre Oscar
Lambret"
Congres de la Société Française de Radiothérapie 2013, Paris, France : Les jeunes
radiothérapeutes et la curiethérapie : Etat des lieux de la formation des internes français
Dans le cadre des cours de DES :
- Juin 2009 : Irradiation partielle du sein, Techniques Innovantes, Le Touquet
- Décembre 2009 : Intérêt de l’IRM pelvienne dans les cancers de la prostate, Lille
- Novembre 2013 : Cancer du col de stades IB2
32
___________________________________________________________________________
COMMUNICATIONS AFFICHEES
1. Is MRI brachytherapy mandatory when boosting small residual cervical cancer tumors after
high doses external beam therapy?
ESTRO 2014, Vienne, Autriche, Avril 2014
I. Fumagalli, A. Cordoba, V. Cheval-Belot, A. Kramar , C. Jumelle, E. Lartigau, P.Nickers
2. Robotic stereotactic body radiotherapy for patients with pulmonary and hepatic
oligometastases
Congrès ASTRO 2012, Boston, U.S.A., novembre 2012
I. Fumagalli, J. E. Bibault, S. Dewas, A. Kramar, X. Mirabel, B. Prevost, T. Lacornerie, H.
Jerraya, E. Lartigau,
3. Évaluation de la formation à la curiethérapie des jeunes oncologues radiothérapeutes
français
Congrès de la SFRO 2011, Paris
I. Fumagalli, J.-C. Faivre, J.-E. Bibault, O. Diaz, A. Lévy,X. Liem, O. Riou, S. Thureau, J.-M.
Hannoun-Lévi, D. Peiffert, Octobre 2011
4. Robotic stereotactic radiation therapy for liver metastasis of breast cancer
Congrès CyberKnife Robotic Radiosurgery Summit, San Francisco.
I. Fumagalli, S. Dewas, X. Mirabel, E. Lartigau, Février 2011
5. Traitement des métastases hépatiques de primitif mammaire par radiothérapie
stéréotaxique robotisée
32èmes journées de la Société Française de Sénologie et Pathologie Mammaire,
Strasbourg.
I. Fumagalli, S. Dewas, X. Mirabel, E. Lartigau, Novembre 2010
6. Irradiation cérébro-spinale en Tomothérapie®
Congrès de la SFRO 2010, Paris
I. Fumagalli, B. Coche-Dequeant, T. Lacornerie, N. Reynaert, E. Lartigau, Octobre 2010
7. Cerebro-spinal irradiation with Tomotherapy®
29ème congrès de l’ESTRO, Barcelone
I. Fumagalli, B. Coche-Dequeant, T. Lacornerie, N. Reynaert, E. Lartigau, septembre 2010
BOURSES ET RECOMPENSES
 2014 : Bourse de l’ESTRO pour le 33eme congrès annuel (pour la communication associée)
33
________________________________________________________________________
VIE ASSOCIATIVE
SFJRO (Société Française des jeunes Radiothérapeutes oncologues) :
- Membre depuis 2008
- Trésorière de l’association : 2009-2011
- Vice-Présidente : 2011-2013
ESTRO (European Society for Therapeutic Radiotherapy and Oncology) :
- Membre depuis 2010
SFRO : (Société Française de Radiothérapie Oncologique)
- Membre du groupe curiethérapie depuis octobre 2013
LANGUES
Français : langue maternelle
Anglais : Bon niveau. Ecrit, lu et parlé
Allemand : Niveau intermédiaire. Ecrit, lu et parlé
34
Article en cours de soumission
High-dose-rate cervical brachytherapy as a boost to accelerated centropelvic tomotherapy: the
role of MRI revisited
I. Fumagalli1, A. Kramar2, A. Cordoba1, C. Jumelle3, T. Lacornerie1, S. Taieb3, E. Lartigau1,
P. Nickers1
1
Oscar Lambret Comprehensive Cancer Center, Academic Radiation Oncology Department,
Lille, France.
2
Oscar Lambret Comprehensive Cancer Center, Methodology and Biostatistics Unit, Lille,
France.
3
Oscar Lambret Comprehensive Cancer Center, Radiology Department, Lille, France.
Abstract:
Purpose
To look for the best imaging modality for sparing the organs at risk (OR) during a 2 fraction
brachytherapy (BT) program as a boost to accelerated tomotherapy (TM).
Patients and methods
This study was at first registered at the Clinical Trials website under the number
NCT01681342. Twenty-four patients with cervical cancer (FIGO IB-IV) were analyzed
prospectively. Two HDR-BT fractions of 6.5 Gy each were delivered in 3-4 days as a boost to
TM treatment (50.4 Gy in the whole pelvis and 60 Gy concomitantly in the centro pelvis and
any bulky pelvic disease in 28 fractions). Multiparametric MRI was performed before and at
the end of TM while a guided-MRI was carried out only for the first BT fraction. A CT scan
was performed for both BT fractions. The guided-MRI and CT images were fused using the
BT applicator as the reference structure. The treatment planning was performed at each
fraction according to the GEC-ESTRO recommendations.
Results
The median follow up was 25 months. At the time of BT, no patient had residual parametrial
infiltration. The median residual tumor diameter was 1.6 cm (range: 0.7-2.3 cm) compared
with the median initial tumor diameter of 5 cm (range: 0.7-8 cm). Significant differences of
0.3-1.3 Gy in the D0,1 cc, D1 cc, D2 cc, D5 cc and D10 cc parameters between the two BT
fractions (p< 0.005) were observed for the different OARs. The guided MRI did not provide
any support for contouring the high risk CTV.
Conclusion
When HDR-BT is indicated as a boost to an accelerated 60 Gy TM program, it is appropriate
to repeat the treatment planning process at each BT fraction to spare at the greatest level the
different OARs. However, a guided MRI is not mandatory when a huge tumor size decrease is
visualized while interstitial BT can be avoided. Both these findings allow shortening the BT
duration that can be performed easily in the one day clinic. This could increase certainly the
appeal of the procedure in the near future.
35
Key Words: High-dose-rate brachytherapy, guided MRI brachytherapy, organs at risk sparing,
fusion
Introduction:
Until now, brachytherapy (BT) and external beam radiation therapy (EBRT) have remained
key tools in the armamentarium to fight cervical cancer (1, 2).
For the past few years, imaging procedures, including 3D imaging, have improved the
practice of BT. Likewise, the gynecologic board of the Groupe Européen de CuriethérapieEuropean Society for Therapeutic Radiation Oncology (GYN-GEC ESTRO) has recently
published recommendations for using 3D image-guided BT. The latter is mainly based on
magnetic resonance imaging (MRI), allowing more precise CTV delineations(3–5).
For more than 15 years, high-dose-rate (HDR) BT has been used by many centers with similar
results to those obtained using low-dose-rate (LDR) BT (6–9). HDR-BT is now considered
standard treatment in GYN BT and offers many advantages. HDR-BT can be performed as an
outpatient procedure, avoiding the discomfort inherent in the patient’s lying position when
treated for some days by LDR or pulsed-dose-rate (PDR) BT. Moreover, when applicator
placement, imaging and treatment planning, as well as treatment, are delivered in the shortest
time, there is more assurance that the treated area corresponds to what was visualized during
the preparation procedure. However, HDR-BT use requires several fractions, a process that
can be time consuming.
Studies have reported the progress in EBRT achieved using intensity-modulated radiation
therapy (IMRT) (10–12). Thus, organs at risk (OARs) are spared at a greater level—,
contributing not only to reduce the toxicity rates but also to allow dose escalation studies with
concomitant boost use—in order to reduce the total duration of treatment (13).
While increasing the IMRT centro-pelvic dose, the number of HDR-BT fractions could be
reduced to 2-3 instead of the classical 5 recommended fractions. Such a concept certainly
enhances the appeal of the HDR-BT procedure. However, according to the GYN-GEC
ESTRO recommendations, a precise imaging and planning procedure should normally be
linked to each BT fraction (3). Hence, the limitation to MRI access could act as a brake on
HDR-BT development, and alternative techniques are emerging.
Thus, the primary objective of the trial was to assess whether renewing the treatment planning
process at both HDR-BT fractions would improve OAR sparing after tomotherapy. The
secondary objectives were to determine when MRI should be ideally performed during the BT
program and which MRI sequences would produce the best indications for contouring.
Patients and methods
Preliminary requirement to protocol inclusion:
This prospective protocol, having first received the agreement of the Oscar Lambret Center
Clinical Research Unit (CRU), was registered at the Clinical Trials website under the number
NCT01681342. All of the patients had been included initially in an observational study using
36
tomotherapy and HDR-BT boosting that was registered with the "Commission nationale de
l'informatique et des libertés" (CNIL) by the CRU.
The BT data of 24 patients with cervical cancer (FIGO IB to IVa) were prospectively
collected. The patient characteristics are detailed in Tables 1 and 2. The patients were selected
only when the following inclusion criteria were present: age between 18 and 75 years,
histological proof of cervical cancer, FIGO Stage from Ib-IV, available pre-treatment
multiparametric MRI as well as post tomotherapy and BT-guided MRI and a tomotherapy
completed dose of 60 Gy. We excluded patients who underwent surgery for any reason within
the 4 weeks following the radiation treatment, who had a collagenase disease or who had
presented any cancer in the previous 5 years except for basocellular carcinoma of the skin.
Multiparametric MRI using T2, diffusion and dynamic sequences was performed at the end of
EBRT. During BT, guided MRI was performed using T2 and gadolinium FAT SAT
(WATER) sequences each with a 2-mm slice thickness. All of these examinations were
analyzed routinely by a radiologist specialized in gynecological imaging. All of the
examinations of the 24 patients were reviewed by the main author and the same radiologist
together at the end of the patient inclusion assessing the initial clinical data and the data
reported during BT.
Treatment:
Patients first underwent 28-fraction tomotherapy with 1.8 Gy per fraction for a total dose of
50.4 Gy in the whole pelvis and a simultaneous boost with 2.14 Gy per fraction for a total
dose of 59.92 Gy in each macroscopic component (i.e., the centropelvic cervical tumor mass
and any pathological node of the smallest diameter that was initially larger than 10 mm at the
simulation CT) (14). Next, a BT boost delivered 13 Gy to the high-risk CTV (HR CTV) in
two HDR fractions of 6.5 Gy each in less than 5 days (14). The delay between the end of
tomotherapy and BT could not exceed 14 days. Thus, the total treatment duration was less
than 50 days in most cases (15). The total delivered dose to the HR CTV corresponds to an
estimated BED of 94.3 Gy and an EQD2 of 78.5 Gy considering an α/β of 10 Gy, while
ignoring the possible BED gain resulting from overall treatment time shortening (6).
Description of brachytherapy treatment:
The first HDR-BT fraction was performed under general anesthesia. A urinary Folay catheter
was applied. A new clinical examination was performed by one of the two senior radiation
oncologists devoted to GYN treatments to precisely determine the residual tumor dimensions
and localization. The uterus length was measured using a hysterometer, and an adequate
tandem was inserted. Next, two vaginal ovoids were applied. The ovoid size was chosen to
conform to the vaginal cavity, and all of these materials were MRI-compatible. At the end of
the procedure, a rectal retractor was fixed to the applicator to limit doses to the rectal wall
while improving the stability of the device. Finally, anterior vaginal packing was inserted in
the case of a large cavity.
37
The second fraction was delivered under local cervical anesthesia and anxiolytics, and the
same applications were performed as described above. The same tandem and ovoid size were
chosen, but no GYN exam was performed.
Before each dosimetric CT scan and irradiation delivery, the bladder was emptied and then
filled with 250 cc of sterile water. The rectum was also cannulated to be voided from gas.
Tumor Imaging:
Multiparametric 3-Tesla guided MRI (General Electric Healthcare, Little Chalfont,
Buckinghamshire, United Kingdom) was systematically used. Three dimensional T2weighted as well as dynamic and WATER sequences (T1, Fat-sat acquired 3 min after
gadolinium injection) were programmed. The latter sequence was specifically devoted to
organ wall visualization. A 2-mm MRI slice thickness was used for all of the patients.
Thereafter, 2-mm-thickness CT was also performed without contrast injection.
For the second BT fraction, only CT without contrast was performed.
Delineations
BT-guided MRI and CT images were imported into the Oncentra® treatment planning system
(Elekta, Stockholm, Sweden), whereas physicists digitized the active source positions on the
CT. The HR-CTV was defined according to the recommendations of GYN GEC ESTRO (14)
and included the residual GTV, entire cervix and 2 cm of the proximal vagina in front of the
ovoids. A fusion was made between the BT-CT and BT-guided MRI data using four different
landmarks located on the applicator: the two extremities of the tandem and the external
posterior lateral extremity of each ovoid. First of all, HR-CTV contouring was constructed on
the CT scouts (HR-CTV1CT1) by one of the two senior radiation oncologists, considering the
clinical data, both MRI procedures performed before and after tomotherapy and BT-CT scan
data. Each OAR was also delineated on the CT scouts as follows: rectum, from the anal
margin to the rectosigmoid junction; nonsigmoid bowel, considering all of the possible
locations the small bowel and bowel could adopt inside the abdomen; sigmoid colon, from the
end of the rectum to the end of the anterior curvature; bladder, the whole organ. Next, we
checked the BT-guided MRI data to determine whether the HR-CTV1CT1 encompassed the
HR-CTV1MRI T2 defined on MRI T2 sequences. Modifications could be made if necessary. We
then checked whether WATER sequences improved the precision of contouring (HRCTV1MRI Water) to obtain the final HR-CTV1. We finally checked whether the T2 and WATER
sequences on BT-guided MRI improved the precision of OAR contouring based on CT data.
At the second BT fraction, a new HR-CTV (HR-CTV2CT) was contoured. The final HRCTV1 was fused on the applicator delineated on the second BT CT scan. We next modified
the contouring (HR-CTV2 MRI T2, HR-CTV2 MRI Water), if necessary, to obtain the final HRCTV2. Than, we contoured the OAR.
38
Prescription doses and OAR constraints:
The HR-CTV received two doses of 6.5 Gy each. The dose of 5 Gy was the maximal tolerated
dose to 5 cc of the bladder and 2 cc of the rectum and sigmoid colon at each fraction. The
dose of 2.5 Gy was the maximal tolerated dose to the nonsigmoid bowel at each fraction.
Toxicity:
The patients were planned to be examined every 4 months for 2 years, and then twice a year
until the end of the 5th year. Toxicity was recorded according to CTCAE v4.0 criteria.
Statistics:
Paired Student’s T-test was used to identify differences between the different dosimetric data
observed for the two BT fractions.
Results:
Twenty-four patients were included from June 2011 to February 2013. The median age was
45 years (range: 28-68 years). The patients received tomotherapy over a median time of 41
days (range: 38-45 days), while BT was performed over a median time of 6 days thereafter
(range: 3-12 days). Total treatment was delivered over a median time of 48 days (range: 42-53
days).
At a median follow-up of 25 months, two patients without local recurrence died from
metastatic progression and 3 local recurrences necessitating salvage hysterectomy occurred.
These 3 patients are still alive at the present time.
No grade III or higher late side effects were noted. The toxicities are detailed in Table 3.
Reviewing the MRI data with the radiologist, the median size of the initial macroscopic
disease was 5 cm (range: 7-8.7 cm), and the residual size of the macroscopic disease at the
end of tomotherapy and before BT was 1.6 cm (range: 0-3.2 cm). For 4 patients (16.7%)
harboring residual macroscopic disease at the end of tomotherapy, no tumor was visible on
subsequent BT-guided MRI with an applicator in place. Any residual GTV visualized during
BT-guided MRI was systematically included into the HR-CTV1CT1 contoured at first on BT
CT. At the first fraction, for all of the patients, both the HR-CTV1MRI T2 and HR-CTV1MRI
Water were always identical to the HR-CTV1CT1, which did not have to be modified to generate
the final HR-CTV1.
The median HR-CTV volumes at the first and second BT fractions were, respectively, 43.4 cc
(range: 25.1-83.6 cc) and 45.1 cc (range: 26.65-79.46 cc) (p=0.3835). The median D90 of the
first and second BT fractions were, respectively, 6.8 Gy (range: 5.34-9.27 Gy) and 6.65 Gy
(range: 4.92-8.61 Gy) (p=0.3991). The median V150 of the first and second fractions were
61.77 % (range: 45.56-86.33%) and 60.29 % (range: 38.21-79.64%), respectively (p=0.2244).
39
We registered the doses delivered to 0.1 cc, 1 cc, 2 cc, 5 cc, 10 cc and 50 cc of each of the
different OARs. For each OAR, the differences between the results obtained at fractions 1 and
2 are shown in Table 4 and were highly significant most of the time. A smaller volume of
OAR considered was associated with a greater difference in the dose between the two
fractions. The largest differences between fractions 1 and 2 were observed for the sigmoid
colon, nonsigmoid bowel and rectum, for which the dose gradient reached, respectively, 1.32
Gy, 0.99 Gy and 0.84 Gy for 0.1 cc of the organs but 0.74 Gy, 0.6 Gy and 0.63 Gy for 2 cc of
the organs and only 0.5 Gy, 0.44 Gy and 0.34 Gy for 10 cc (p=0.005) of the same organs.
Discussion:
In the present study, we show that, using HDR-BT as a boost to 60-Gy tomotherapy, it is
appropriate to repeat the treatment planning process at each BT fraction to spare the different
OARs at the greatest level. The variation in dose between the two fractions is the most
important factor for the sigmoid colon but also remains a substantial factor for the rectum and
nonsigmoid bowel; however, this factor is less significant for the bladder. Indeed, the bladder
is in close vicinity to the uterine cervix and was treated each time using the same volume. By
contrast, digestive structures such as the sigmoid colon or even the nonsigmoid bowel are
moving at a greater level inside the pelvis. It is also difficult to treat the rectum at an identical
volume even if an enema was performed before treatment.
The greatest variations in dose were observed mainly for the hot-spot volumes. Between
fractions 1 and 2, we observed for the sigmoid colon, nonsigmoid bowel and rectum a dose
variation of, respectively, 1.32 Gy, 0.99 Gy and 0.84 Gy for 0.1 cc of the organs but 0.74 Gy,
0.6 Gy and 0.63 Gy for 2 cc of the organs and only 0.5 Gy, 0.44 Gy and 0.34 Gy for 10 cc
(p=0.005) of the same organs. The greatest variations represented 10-20% of the prescribed
dose, suggesting the need for a new treatment planning procedure at each BT session, mainly
at this hypo-fractionation range level.
No significant difference in the HR-CTV volume was observed between the 2 BT fractions
(p=0.3835). Moreover, BT-guided MRI did not improve the precision of contouring. In 20%
of the cases, the MRI performed at the end of tomotherapy but without the GYN applicator
seemed to provide more information on the residual GTV. We believe that, after 60-Gy
tomotherapy in this particular concomitant boost program, more information for contouring
was obtained from the clinical examination under general anesthesia at the first BT fraction
and from the initial and post-tomotherapy MRI. Moreover, avoiding at the first fraction a BTguided MRI facilitates and shortens the BT treatment to a one-day clinic procedure.
Compared with the HR-CTV volumes reported in the literature, the HR-CTV volumes of 4345 cc that we report are larger than some of those published approximately 35 cc (16–18)
even if values of 59 cc have been reported (19, 20). The total BED we prescribed was
approximately 94.3 Gy, corresponding to an EQD2 of 78.5 Gy. These values are certainly
lower than what were reported by the Vienna school (D90>85 Gy) (21, 22) but correspond to
the range of doses prescribed by the French BT school (17). The safety of the present
treatment could theoretically allow a third BT fraction, but the present two-fraction BT model
seems to be safe and efficient in terms of local control, disease-free survival and overall
survival.
40
Our results are in accordance to what was previously published. For the past few years
indeed, BT treatment planning and DVH parameter analysis have allowed the decrease of the
hot spots to the different OARs (16, 23, 24). Lang et al., in a protocol of two times two
fractions a day, showed that only the first MRI treatment planning procedure performed was
of real importance (18). That procedure allowed the D2cc of the bladder, rectum and sigmoid
colon to be decreased by 0.7 Gy, 1.1 Gy and 0.8 Gy, respectively. Nesvacil et al., using the
same BT protocol, published similar results with no significant change in the CTV volumes
even with a few off days between the treatment days (25). However, the latter study did not
focus on OARs.
Due to numerous reasons, if MRI is not performed at the radiation therapy department, it
remains difficult to be repeated before each BT fraction. However, whaten the different OARs
can be correctly contoured on the CT scouts, MRI seems to provide essential information
before the first BT fraction, mainly regarding contouring the CTV. Likewise, in 20 % of the
cases in the present study, the residual GTV could not be visualized afterward.
Thus, could we consider omitting treatment planning with BT-guided MRI in this particular
treatment protocol in which 60 Gy are delivered in an accelerated manner to the GTV?
Indeed, BT-guided MRI did not provide important information because all of these large
tumors were reduced inside the centro-pelvic volume included in the uterine cervix. Indeed,
the latter, which is generally less than 2.5-3 cm in largest diameter, was easily included in the
prescribed isodoses resulting from endocavitary applicator use only. This finding was
previously published by Dimopoulos et al., who showed that residual tumors less than 3 cm in
diameter were better covered by the prescribed isodose, resulting in increased local control
rates (26). By contrast, MRI will retain its high importance when the residual tumor after
EBRT is larger than the uterine cervix width. In general, MRI remains essential to localize
residual macroscopic tumors (27, 28). Moreover, the initial MRI cannot be overlooked
because it defines the initial tumor size and shape—e.g., the depth of intracavitary invasion—
which cannot be precisely assessed by clinical examination.
T2-weighted MRI sequences remain the standard for delineation in cervical BT (5). However,
T2 was not always the most discriminant sequence. As shown in the present study, dynamic
sequences visualized small residual disease of 1 cm in 20 % of the cases. Additionally,
WATER sequences did not provide a huge benefit. The latter is quite good for anatomical
organ wall delineation but not discriminant for tumor contouring. Moreover, WATER
sequence has not improved the precision in contouring OARs compared with CT.
In this particular concomitant boost program using tomotherapy first, BT-guided MRI is
probably not mandatory when a huge tumor size decrease is visualized on pre-BT MRI. The
absence of such a specific imaging requirement shortens the HDR-BT duration. Moreover, by
avoiding a concomitant interstitial implant that necessitates MRI imaging, a whole
endocavitary BT can be proposed easily as a one-day clinic treatment, increasing the appeal
of the procedure in the future.
41
Table 1: Patient characteristics
Characteristics
Age
Follow up (months)
Histology:
Epidermoid
Adenocarcinoma
Other (Clear cell)
Median (range)
Mean ± SD
45 (28–68)
46 ± 8
25 (13–34)
23.25 ± 5
20
3
1
Initial tumor size (major
axis in mm)
50 (7–87)
BT tumor size
(major axis in mm)
16 (0–32)
47.7
± 14.1
15 ± 8.6
42
Table 2: FIGO and node characteristics of patients
Stage
Patients
Negatives Positive
nodes
nodes
Positive
pelvic nodes
IB1
6
0
6
6
IB2
3
2
1
1
IIA
1
0
1
IIB
11
7
4
1
IIIA
1
0
1
1
IIIB
1
0
1
IV
1
0
1
1
Total
24
9
15
10
Positive
para-aortic
nodes
Positive pelvic
and para-aortic
nodes
1
2
1
1
4
1
Table 3: Acute and late (over 6 months) toxicities scored using CTCAE v.4
Acute
toxicities
Late
toxicities
Grade 1
Grade 2
Urinary
8
2
Nausea
6
1
Diarrhea
2
5
Urinary
2
3
Rectal
mucositis
1
Vaginal
dryness
2
1
Vaginal
stenosis
3
2
Vaginal
fibrosis
1
1
1
1
Vaginal
inflammation
Grade 3
43
Table 4: OAR doses to the D0.1 cc, D1 cc, D2 cc, D5 cc, D10 cc and D50 cc
Rectum
Gain
obtained
(Gy)
Bladder
Gain
obtained
(Gy)
Sigmoid
Mean
maximal
7.03
D.01cc
(Gy)
Mean
minimal
6.19
7.75
4.45
Mean
maximal
5.38
6.71
4.32
Mean
minimal
4.64
6.35
3.44
Mean
maximal
4.76
6.15
3.8
D1cc
(Gy)
D2cc
(Gy)
D5cc
(Gy)
D10cc
(Gy)
D50cc
(Gy)
8.2
0.84 Gy
1.32
p=0.0000
0.74
p=0.0002
p=0.0001
p=0.0001
p=0.0005
5.83
3.06
Mean
maximal
3.95
5.39
3.1
Mean
minimal
3.34
5.09
2.45
Mean
maximal
3.25
4.68
2.56
Mean
minimal
2.81
4.405
2.05
Mean
maximal
1.32
2.83
1.395
Mean
minimal
1.18
0.295
p=0.0204
5
0.435
1.5
p=0.0076
1.5
8
0.34
1.2
p=0.0204
4
0.9
1
p=0.1514
1.04
p=0.0047
1
0.355
p=0.0000
2.54
0.6
1.9
p=0.0010
0.29
p=0.0016
1.9
0.5
p=0.0000
0.14
3
p=0.0003
0.283
p=0.0003
2.0
2
0.645
p=0.0000
0.72
2.5
0.735
0.44
5
2
0.32
4.12
p=0.0015
2.7
0.63
p=0.0001
2.8
p=0.0001
Mean
minimal
0.99
5
0.88
p=0.0000
0.61
4
p=0.0001
0.35
Gain
obtained
(Gy)
Bowel
3.8
5.77
0.45
p=0.0002
Gain
obtained
(Gy)
0.14
0.7
7
44
p=0.007
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