Les antidépresseurs

Les antidépresseurs
atypiques
• Cibles neuronales
• Classification
• Mécanisme d’action
• Profil pharmacologique
12
RPnS
c
d
hi
11
e
l j
f
RPS
g
k
Synapse
Le Système Sérotoninergique
5-HT 7
5-HT 1B
5-HT 6
5-HT 5
5-HT 4
5-HT 3
5-HT 2A/2C
5-HT 1A/ 1B/ 1D/ 1E
Le Système Noradrénergique
Le Système Dopaminergique
Le système de recapture: inactivation non catabolisante
Les enzymes de dégradation (MAO / COMT) : inactivation catabolisante
MAO: monoamine-oxydase ; COMT: catéchol-O-méthyl transférase
Les récepteurs pré synaptiques 5-HT, DA et NA :
Localisation : somatodendritique et axonale
D2
D2
α2
DA
α2
NA
5-HT 1B
5-HT 1A
5-HT
Régulation des récepteurs pré et post-synaptiques:
hypo et hyper-sensibilité
Les antidépresseurs: classification
• MAOI
moclobèmide (Moclamine®)
• TCA (Tricycliques)
amitriptyline (Laroxyl®)
clomipramine (Anafranil®)
imipramine (Tofranil®)
désipramine (Pertofran®)
• SSRI
fluoxétine (Prozac®)
paroxétine (Deroxat®)
fluvoxamine (Floxyfral®)
citalopram (Seropram®)
sertraline (Zoloft®)
• Atypiques
SNRI
NaSSA
NDRI
SARI
NARI
inhibiteur recapture NA et 5-HT
antagoniste spécifique 5-HT et NA
inhibiteur recapture DA et NA
inhibiteur recapture et antagoniste 5-HT
inhibiteur recapture NA
5-HT = NA
5-HT > NA
NA > 5-HT
NA >>5-HT
SNRI
venlafaxine (Effexor®)
minalcipram (Ixel®)
NaSSA
miansérine (Athymil®)
mirtanzapine (Norset®)
NDRI
bupropione (Wellbutrin®, USA)
SARI
trazodone (Pragmarel®)
nefazodone (Serzone®, USA)
NARI
reboxetine (Vestra®, USA)
amineptine (Stablon®, France)
Hypothèse monoaminergique et dépression :
Etat normal
IMAO
IMAO et TCA
Dépression:
È neurotransmetteur
TCA
Les IMAO et les TCA entraînent une accumulation du neurotransmetteur Ö Effet antidépresseur
mais : absence de corrélation temporelle entre effets neurochimiques et cliniques
Cinétique temporelle des effets thérapeutiques
et neurochimiques des antidépresseurs
• H monoaminergique
Déplétion 5-HT et NA Ö Dépression
(mais décalage temporelle)
• H récepteurs monoaminergiques
(extension de la 1ère hypothèse)
L ’effet clinique des antidépresseurs serait dépendant
des modifications des récepteurs monaminergiques
Hypothèse des récepteurs monoaminergiques
c
La déficience en monoamines entraîne une augmentation des
récepteurs post-synaptiques
Ö Dépression
1. Etat normal
2. Dépression
È neurotransmetteur
3. Ç récepteurs post-synaptiques
d
Effet antidépresseur: È récepteurs post-synaptiques
1. Les IMAO et les TCA bloquent la dégradation des monoamines et
provoquent une augmentation du neurotransmetteur dans la synapse
IMAO
TCA
2. Le blocage chronique des MAO et de la recapture entraîne une
réduction des récepteurs post-synaptiques Ö Effet antidépresseur
IMAO
TCA
Récepteurs post-synaptiques
et traitement chronique aux antidépresseurs
Amytriptiline
Imipramine
DMI
Iprindole
Mianserine
Citalopram
Fluoxetine
Paroxetine
Zimelidine
Ciproeptadine
Ketanserine
Mianserine
↓ récepteurs β / 5-HT2
Lésion 5,7-DHT : pas inhibition de la ↓ récepteurs 5-HT2
Pas ∆ récepteurs post-synaptiques
5-HT2 antagonistes x n : ↓ récepteurs ( ≠ réponse classique)
↓ Récepteurs post-synaptiques :
en rapport avec les propriétés antagonistes des antidépresseurs
Antidépresseurs : affinité relative pour
la recapture 5-HT et les récepteurs 5-HT2
Leysen et al., 1986, Psychopharmacology 88: 434-444
ISRS, autorécepteurs 5-HT et régulation de
l’activité des neurones 5-HT
recapture
FCX
5-HT1A
5-HT1B(-)
(-)
Raphé
DRN
ISRS
ISRS
terminaisons
FCX
DRN + MRN
y stimulation 5-HT1A somatodentritique
Ö ↓ 5-HT axonale
STR
Romero et al., 1996
y effet net ISRS = (somme des effets +/ –) Ö faible ↑ 5-HT axonale
Artigas et al., TiPS, 2001
L’effet des ISRS sur la libération axonale de 5-HT est limité par un rétrocontrôle
négatif au niveau somatodendritique (5-HT1A) et axonale (5-HT1B)
Mécanismes d’action des ISRS: autorécepteurs et délais d’effet clinique
Ö Effet ISRS: corps cellulaires > terminaisons
5-HT
5-HT
5-HT
(-)
ISRS
1. Dépression: È 5-HT et Ç récepteurs
2. ISRS: blocage de la recapture et Ç 5-HT
3. Ç 5-HT: soma > axone
→ Stimulation chronique
4. È autorécepteurs: Ç 5-HT axonale
5. È récepteurs post-synaptiques
R 5-HT1A pré et post-synaptique : caractéristiques pharmacologiques différentes
R 5-HT1A post-synaptique Ö pas de désensibilisation
Autoradiograms of the specific
labeling of rat brain 5-HT1A
receptors by [3H]8-OH-DPAT
and [3H]WAY 100635.
Both radioligands bind to the
same areas.
• Raphé : prèsynaptique
• Hippocampe :
post-synaptique
soma et/ou dendrites
neurones intrinsèques
Table 1. Effects of chronic fluoxetine treatment on the specific binding of [3H]WAY
100635 in the dorsal raphe nucleus, the cerebral cortex and the hippocampusa
Fluoxetine x n: pas ∆ Bmax récepteurs 5-HT1A
Fluoxetine en chronique (8 mg/kg ip x 21 j) :
désensibilisation récepteurs 5-HT1A du RD mais pas dans l’hippocampe
• pas ∆ réponses 5-HT1A dépendantes dans l’hippocampe (CA1 cellules pyramidales)
• ↓ Effet inhibiteur 8-OH-PAT dans le RD
∆ adaptatives région dépendantes de la transmission 5-HT
en absence ∆ Bmax
Les antidépresseurs: classification
• MAOI
moclobèmide (Moclamine®)
• TCA (Tricycliques)
amitriptyline (Laroxyl®)
clomipramine (Anafranil®)
imipramine (Tofranil®)
désipramine (Pertofran®)
• SSRI
fluoxétine (Prozac®)
paroxétine (Deroxat®)
fluvoxamine (Floxyfral®)
citalopram (Seropram®)
sertraline (Zoloft®)
5-HT = NA
5-HT > NA
NA > 5-HT
NA >>5-HT
Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase : IMAO
moclobèmide (Moclamine®)
Dépression:
È neurotransmetteur
Les IMAO entraînent une accumulation
extracellulaire des monoamines
La monoamine-oxydase
2 formes : MAO-A et MAO-B
origine: gènes différents (chromosome X) ; 528 aa, 70 % identique
propriétés différentes (localisation, substrats, pharmacologie)
Distribution des MAO -A et MAO-B chez l’homme
100 %
0
plaquettes
95
cerveau
80
rein
75
foie
55
intestin
20
MAO B
MAO A
Substrats des MAO-A et MAO-B dans le cerveau
MAO A (20 %)
MAO B (80 %)
dopamine
2-phenylethylamine
tryptamine
tyramine
noradrénaline
sérotonine
dopamine
adrénaline
tyramine
Localisation neuronale des MAO A et MAO B dans le cerveau (mRNA)
MAO A (20 %)
NAdr
MAO B (80 %)
5-HT – RD (prédominant)
Histamine (hypothalamus)
(quasi exclusivement)
Ganglions sympathiques
Locus coeruleus (A6)
- MAO absents dans n. DA (donnée controversée)
- DA : affinité identique x MAO A et MAO B
- MAO-A : absents dans n. 5-HT
- 5-HT : faible affinité x MAO-B
5-HT : métabolisme extraneuronal
Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase : IMAO
nialamide
harmaline
tranylcypromine
non sélectifs, irréversibles, toxiques
pargyline
Iproniazide (marsilid)
MAO A/B irréversible
Toloxatone (humoryl)
MAO A / irréversible
Dépression
troubles panique
Iproniazide → 1950 traitement tuberculose → effet antidépresseur
Effets latéraux ++ → hépatites, HTA (cheese effect)
Interaction MAO périphériques – tyramine (amine biogène vin, fromage)
→ ↑ libération NA / Adr (terminaisons sympathiques, surrénale) → HTA
IMAO et « Cheese effect »
c
d
e
f
IMAO A/B irreversible
IMAO A reversible
Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase : IMAO
nialamide
harmaline
tranylcypromine
non sélectifs, irréversibles, toxiques
pargyline
Iproniazide (marsilid)
MAO A/B irréversible
Toloxatone (humoryl)
MAO A / irréversible
Moclobemide (moclamine)
MAO A / réversible
Sélegiline (déprenyl, otrasel)
MAO B irréversible
sélectif à faible dose
Dépression
troubles panique
Maladie Parkinson
Les
Les tricycliques
tricycliques (TCA)
(TCA)
TCA
effets secondaires
phénothiazine
Les
Les tricycliques
tricycliques (TCA)
(TCA)
amitriptyline (Laroxyl®)
5-HT = NA
clomipramine (Anafranil®)
5-HT > NA
imipramine (Tofranil®)
NA > 5-HT
désipramine (Pertofran®)
NA >>5-HT
Dépression:
È neurotransmetteur
Les TCA entraînent une accumulation du neurotransmetteur
Tricycliques: pharmacologie in vitro
Inhibitory potency and relative selectivity of TCA
on in vitro monoamine uptake*
Drug
Inhibition 5-HT
uptake (nM)
Inhibition NA
uptake (nM)
NA/5HT
ratio
Amitryptiline
87
80
0.91
Clomipramine
7.4
100
13
Imipramine
100
65
0.65
Désipramine
1200
14
0.012
Venlafaxine
39
213
5.38
*Brunello, unpublished data; Wong et al. (1997); Thomas et al. (1987);
Feighner and Boyer (1993); Leonard (1995).
Inhibition of radioligand binding in vitro (Ki, nM) by TCA*
α1
α2
β
D2
5HT1
5HT2
H1
Ach
Amitryptiline
170
540
>5000
1200
>1000
8.3
3.3
5.1
Clomipramine
38
3300
>5000
190
5200
63
31
37
Imipramine
90
3200
>5000
2400
8900
120
11
90
Désipramine
130
7200
>5000
3800
2500
160
110
198
Venlafaxine
>10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >5000 >10000 >5000
*Hall and Ogren (1981); Feighner and Boyer (1993); Wong et al. (1997)
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture sérotoninergiques: les ISRS
1. Meilleure prise en charge des patients
• È effets secondaires vs TCA : meilleure tolérance
ISRS
• efficacité thérapeutique = TCA (dépression sévère ?)
• large champ d’utilisation :
dépression
TOC
trouble panique
boulimie
2. Avancée dans la compréhension du mécanismes
d’action des antidépresseurs
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture sérotoninergiques: les ISRS
• fluoxétine (Prozac®)
• paroxétine (Deroxat®)
• fluvoxamine (Floxyfral®)
ISRS
• citalopram (Seropram®)
• sertraline (Zoloft®)
stimulation ubiquitaire des récepteurs 5-HT
5-HT 1B
5-HT 7
5-HT 6
5-HT 5
5-HT 4
5-HT 3
5-HT 2A/2C
5-HT 1A/ 1B/ 1D/ 1E
Les ISRS : stimulation ubiquitaire des récepteurs 5-HT
Effet secondaires
5-HT2
⊕
⊕
5-HT3
Nausée/vomissement
Akathisie/Agitation
Effet thérapeutiques
Troubles sexuels
⊕
troubles digestives
5-HT1A
post-synaptiques
diarrhée
anxiété
0
insomnie
céphalée
dépression
ISRS : pharmacologie in vitro
Inhibitory potency and relative selectivity of SSRI
on in vitro monoamine uptake*
Drug
Inhibition 5-HT
uptake (nM)
Inhibition NA
uptake (nM)
NA/5HT
ratio
Paroxetine
Citalopram
Fluvoxamine
Sertraline
Fluoxetine
1·1
2·6
6·2
7·3
25
350
3900
1120
1400
500
320
1500
180
190
20
Venlafaxine
39
213
5.38
*Brunello, unpublished data; Wong et al. (1997); Thomas et al. (1987);
Feighner and Boyer (1993); Leonard (1995).
Inhibition of radioligand binding in vitro (Ki, nM) by SSRI*
α1
Paroxetine
α2
β
>10000 >10000 >5000
D2
7700
5HT1
5HT2
H1
>10000 >1000 >1000
89
Citalopram
4500
>10000 >5000 >10000 >10000 >1000
Fluvoxamine
7500
>10000 >5000 >10000 >10000 >1000 >10000 24000
Sertraline
300
>5000
>5000 >10000 >1000 >10000
500
Fluoxetine
5900
>10000 >5000 >10000 >10000 >1000 >1000
1300
Venlafaxine
>5000
470
Ach
2900
>10000 >10000 >10000 >10000 >10000 >5000 >10000 >5000
*Hall and Ogren (1981); Feighner and Boyer (1993); Wong et al. (1997)
ISRS : pharmacologie in vivo
Effet des ISRS sur la libération de DA et NE corticale
200
Prefrontal cortex
Fluoxetine
Citalopram
Fluvoxamine
Paroxetine
Sertraline
#
150
% average of DA or NE baseline
#
10 mg/kg
10 mg/kg
10 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg
100
50
0
Dopamine
Norepinephrine
Values are the mean ± S.E.M. of the % of pre-drug baseline determined
from 0.5 to 4 h. # p < 0.05 vs baseline. Perry and Fuller, 2001
Inhibition de la recapture de la NA chez des
patients déprimés traités avec la paroxètine
Gilmor et al., Am J Psychiatry, 2002
Characteristic
Enrolled in the study
Completed the study
Had analizable data
Age (years)
Male
Female
Montgomery-Asberg
total score
Patients who received
Paroxetine
Patients who received
Desipramine
N
N
Mean Range SD
38
29
27
Mean Range SD
14
10
9
38.5
19-57
34.7
13
14
20-52
2
7
29.2
- paroxétine:
10 → 60 mg/j
- désipramine
50 → 300 mg/j
4.9
28.8
3.1
7 semaines
• Evaluation fonction transporteurs 5-HT et NA
sérum patients + cellules transfectées
maintien équilibre fraction libre / liée aux protéines
Recapture NA / 5-HT et concentrations sériques: effet-dose
[3H]-Norepinephrine uptake
( % of Control )
Paroxetine
NA
10
50
Desipramine
100
500
25
100
ng/ml
ng/ml ng/ml
ng/ml
ng/ml
ng/ml
10
ng/ml
50
100
ng/ml ng/ml
25
ng/ml
100
ng/ml
-9.5 -8.5 -7.57
-6.57
125
100
75
50
25
0
250
ng/ml
500
ng/ml
5-HT
[3H]-5-HT uptake
( % of Control )
125
100
75
50
25
0
-5.57
-9.0 -8.0 -7.08
-6.08
-5.08
Log serum concentration (M)
• Effet inhibiteur concentration - dépendent
• Paroxétine:
seuil effet NA →
100 ng/ml - inhibition 15%
Recapture NA / 5-HT :
Paroxétine
Paroxetine dose (mg/day)
20
40
60
Paroxetine serum
concentration ( ng/ml)
Uptake
( % of Control )
125
35
NA
100
28
5-HT
75
21
50
14
25
7
0
0
200
35
160
28
120
21
80
14
40
7
0
0
0
1
2
3
4
Week
5
6
7
Total mean score on Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
10
% inhibition recapture
NA
5-HT
• W 3: 20 mg/J
[ 34 ± 22 ]
7
64
• W 5: 40 mg/J
[ 101 ± 53 ]
32
83
• W 7: 60 mg/J
[ 183 ± 88]
42
89
Recapture NA / 5-HT :
Desipramine
Desipramine dose (mg/day)
100
200
300
Desipramine serum
concentration ( ng/ml)
Uptake
( % of Control )
125
35
5-HT
100
75
28
21
NA
50
14
25
7
0
0
350
35
280
28
210
21
140
14
70
7
0
0
0
1
2
3
4
Week
5
6
7
Total mean score on Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
50
% inhibition recapture
NA
5-HT
85
18
• W 5: 200 mg/J 93
[ 178 ± 141 ]
25
• W 7: 300 mg/J 95
[ 279 ± 215 ]
37
• W 3: 100 mg/J
[ 66 ± 61 ]
[3H]-5-HT uptake
( % of Control )
[3H]-Norepinephrine uptake
( % of Control )
Corrélation entre concentrations sériques des antidépresseurs et inhibition des transporteurs NA / 5-HT
25
100
250
ng/ml
10
ng/ml ng/ml ng/ml
50
100
200
ng/ml
ng/ml
ng/ml ng/ml
500
10
ng/ml
50 100 200
ng/ml ng/ml ng/ml
25
ng/ml
100
ng/ml
250 500
ng/ml ng/ml
125
100
75
50
25
0
125
100
75
50
25
0
-9.5 -8.5 -7.52
-6.52
Paroxetine
-5.52
-9.0 -8.0 -7.03
Log serum concentration (M)
-6.03
-5.03
Desipramine
% (-) recapture
• paroxétine
• désipramine
[ ng/ml ]sér
NA
5-HT
100
27
> 85
200
43
> 85
100
500
85
> 90
18
51
• Effet inhibiteur concentration - dépendent
• Paroxétine: dose ≥ 40 mg/j → ~[100 ng/ml] → effet 5-HT / NA
signification clinique ?
Les antidépresseurs: classification
• MAOI
moclobèmide (Moclamine®)
• TCA (Tricycliques)
amitriptyline (Laroxyl®)
clomipramine (Anafranil®)
imipramine (Tofranil®)
désipramine (Pertofran®)
• SSRI
fluoxétine (Prozac®)
paroxétine (Deroxat®)
fluvoxamine (Floxyfral®)
citalopram (Seropram®)
sertraline (Zoloft®)
• Atypiques
SNRI
NaSSA
NDRI
SARI
NARI
inhibiteur recapture NA et 5-HT
antagoniste spécifique 5-HT et NA
inhibiteur recapture DA et NA
inhibiteur recapture et antagoniste 5-HT
inhibiteur recapture NA
5-HT = NA
5-HT > NA
NA > 5-HT
NA >>5-HT
SNRI
venlafaxine (Effexor®)
minalcipram (Ixel®)
NaSSA
miansérine (Athymil®)
mirtanzapine (Norset®)
NDRI
bupropione (Wellbutrin®, USA)
SARI
trazodone (Pragmarel®)
nefazodone (Serzone®, USA)
NARI
reboxetine (Vestra®, USA)
amineptine (Stablon®, France)
Les Antidépresseurs atypiques
c
recapture
Venlafaxine
(Effexor®)
®
Minacipram (Ixel )
d
SNRI
SNRI : Inhibiteur Recapture 5-HT et NA
NA
5-HT
+
+
récepteurs
DA
+
α 1, M 1, H1
0
(forte dose)
+
+
0
NDRI : Inhibiteur Recapture DA et NA
Bupropion
(Wellbutrin®, USA)
NA
recapture
DA
+
+
NDRI
5-HT
0
pas tr. sexuels
Les antidépresseurs atypiques
e
SARI : Inhibiteur Recapture 5-HT et antagoniste 5-HT2
Trazodone
recapture
Trazodone
récepteurs (antag.)
5-HT
NA
5-HT2
α1
+
0
++ a
+
M1
++
0
sédation
(Pragmarel®)
Nefazodone
(Serzone®)
H1
+
+b
++ a
+ (in vitro)
± (in vivo)
a. 5-HT2 > 5HT recapture, pas akathisie/agitation, anxiété, troubles sexuels
(effets secondaires ISRS)
b. faible incidence hypotension orthostatique, pas priapisme (vs Trazodone)
±
0
Les antidépresseurs atypiques
f
NaSSA : Antagonistes des récepteurs NA et 5-HT
récepteurs
Mirtazapine
transmission
α1
α2
5-HT2
5-HT3
H1
NA
5-HT
Miansérine (Athymil®)
+
+
+
0
+
↑
0
Mirtazapine (Norset®)
0
+
+
+
+
↑
↑
Miansérine
Mécanisme d’action
NaSSA
⊕
Les antidépresseurs atypiques: effets secondaires
SARI : Inhibiteur Recapture 5-HT et antagoniste 5-HT2
recapture
récepteurs (antag.)
5-HT
NA
5-HT2
α1
H1
M1
+
+
++
+ (in vitro)
± (in vivo)
±
0
Nefazodone
(Serzone®)
NaSSA : Antagonistes des récepteurs NA et 5-HT
Mirtazapine
Mirtazapine
(Norset®)
α1
α2
0
+
récepteurs
5-HT2 5-HT3
+
+
H1
+
transmission
NA
5-HT
↑
↑
Interactions
Interactionspharmacocinétiques
pharmacocinétiques:: Cytochrome
CytochromeP450
P450
Pharmacocinétique : comment l’organisme agit sur les médicaments
Absorption - distribution - métabolisme - excrétion
1A2
2D6
3A3.4
2C19
Foie
> 30 enzymes différentes
CYP2D6 :
- absents 5-10% caucasien, 2% asiatique / africain
- 9 formes diff. (inactive → peu active)
- «poor metabolizers»
CYP2C19 (2C9, 2C10 …)
- poor metabolizers (18% japonais / afro-américain,
8% africain, 3-5% caucasien)
Interactions
Interactionssubstrat
substrat--cytochrome
cytochromeP450
P450
Médicament
substrat
inhibiteur
P450
inducteur
• Affinité du substrat = index de son potentiel inhibiteur
• Autres facteurs :
- Cmax
- Tmax
- AUC
- Cmin
- t½
: concentration plasmatique max.
: temps pour atteindre Cmax
: Aire sous la courbe
: concentration plasmatique min.
: temps de demi-vie
dose
durée du traitement
liaison protéique
distribution
Cytochrome
Cytochrome1A2
1A2
↑ [substrats]plasm.
y Inhibiteurs potentiels
y Substrats
- antiDEP
fluvoxamine >>> paroxetine = sertraline>
fluoxetine = norfluoxétine = nefazodone >
mirtazapine >>> venlafaxine
theophylline
clozapine
propanolol
warfarine
cafeine
haloperidol
phenothiazines
benzodiazépines
- jus de pamplemousse
-antibiotique (fluoroquinolones) :
ciprofloxacine (ciflox), norfloxacine (noroxine)
• Facteurs environnementaux
. fumée de cigarette
. chou
. aliments cuits au charbon de bois
inducteur
↓ [substrats]plasm.
• 12% population : métaboliseurs lents (↓ induction environnementale)
!
Fluvoxamine +
- diazepam (valium)
- alprazolam (xanax)
- théophylline(armophylline...)
- warfarine (coumadine)
déconseillée
↓ dose 50%
↓ dose 30 %
surveillance [ ]plasm. + TPT
Cytochrome
Cytochrome 2D6
2D6
↑ [substrats]plasm.
y Inhibiteurs potentiels
- antiDEP
paroxetine ≥ norfluoxétine ≥
fluoxetine > sertraline >
fluvoxamine > venlafaxine ≥
nefazodone> mirtazapine
y
Substrats
- antipsychotiques
risperidone (→ 9-OH-risp, métab. actif)
clozapine (→ métab. non actif)
olanzapine (→ métab. non actif)
thioridazine
halopéridol
- antag. β adrénergique : codéine…
!
- carbamazépine
- TCA, mirtazapine
- antiarythmiques :
flecaïnide (flecaïne)
- antitumuraux
:
vinblastine (velbé)
Fluoxétine (t½ long) effet inhibiteur persiste à l’arrêt du traitement (5 semaines)
SSRI +
- TCA
↑ [TCA]plasm (effets cardiotoxiques : ↓ dose, surveillance)
- antipsychotique ↑ [antipsych.]plasm
(↓ dose olanzapine, clozapine)
SSRI - antidépresseurs atypiques et Cytochrome P450
Isoenzyme cytochrome P450
Potentiel inhibiteur
1A2
2C19
2D6
3A3/4
fluvoxamine
fluoxétine
fluvoxamine
paroxétine
fluoxétine
nefazodone
fluvoxamine
Moyen
fluoxétine
sertraline
sertraline
fluoxétine
sertraline
Faible
paroxétine
venlafaxine
nefazodone
mirtazapine
venlafaxine
mirtazapine
venlafaxine
fluvoxamine
mirtazapine
venlafaxine
paroxétine
mirtazapine
Haut
y CYP2D6 et CYP3A3/4 : importants pour leur signification clinique
!
Associations: antidépresseurs à fort potentiel inhibiteur + médicaments
substrats à faible fenêtre thérapeutique
Associations médicamenteuses et interactions pharmacocinétiques
- nombreuses interactions ont un intérêt purement académique ou de marketing et bien que
statistiquement significatives ont peu de signification clinique
- peu d’associations sont contre-indiquées
- certaines nécessitent un ajustement posologique et une surveillance des taux plasmatiques