II. Effets de la sérotonine - Cours de PCEM2 2009/2010 à Amiens
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Pharmacologie. Lionel Hary. SEROTONINE I. Généralités Synthèse - - Le tryptophane est hydroxylé en 5-hydroxy-tryptophane (étape limitante). Puis ce 5-hydroxy-tryptophane est transformé en 5-hydroxy-tryptamine (5HT). Transformation en mélatonine (épiphyse). Dégradation : oxydation par la MAO (Monoamine-oxydase). Synthèse dans le SNC dépend de la quantité de tryptophane entrant. Le tryptophane se fixe avec l’albumine (compétition avec d’autres acides-aminés). C’est la forme libre du tryptophane qui peut entrer dans le SNC. Cortisol (augmenté chez les déprimés) diminue la concentration plasmatique de tryptophane. L’insuline abaisse la concentration des autres acides aminés. Distribution - Neurones sérotoninergiques centraux : anxiété, sommeil, dépression, température, etc. Cellules entérochromaffines gastro-intestinales. On estime que 95% de la sérotonine de l’organisme est présente dans ces cellules du tube digestif. Stockage dans les plaquettes et libération dans les phénomènes d’agrégation plaquettaire et de coagulation. Récepteurs - Il en existe 7 types : 5-HT1 à 5-HT7. Et des sous types, exemple : 5-HT1A. Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires (R7TM) couplés aux protéines G. Sauf le 5-HT3 qui est un récepteur canal. II. Effets de la sérotonine - - Effet triphasique : o Rapidement effet immédiat : diminution de fréquence cardiaque. o Après augmentation de pression artérielle avec des phénomènes de vasoconstriction sur certains troncs vasculaires. o Pui une hypotension durable sans que le rythme cardiaque soit modifié (effet vasodilatateur). La prescription de sérotonine devra prendre en compte l’état cardiovasculaire du patient. Effet cardiovasculaires variés et complexes : (à ne pas apprendre par cœur, juste savoir que selon les cibles les effets peuvent être vasodilatateur ou vasoconstricteur) o Vasoconstriction du rein 5-HT2. o Vasodilatation au niveau des muscles et sous cutané (5-HT1 ?). o Vasodilatation coronaire et vasoconstriction si lésion. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie. Lionel Hary. - - - - o Vasoconstriction veineuse. o Hypotension réflexe (bradycardie). o Pro-agrégante (5HT2). o Augmentation de perméabilité capillaire (comme l’histamine). o Inotrope et chronotrope positif (5-HT4). Effets sur les muscles lisses : o Contraction du tube digestif (5-HT4) : motilité augmentée. o Contraction des bronches et de l’utérus. Effet émétisant (5-HT3) : o Présent au niveau du tube digestif aux terminaisons vagales. o Présent au niveau de l’area postrema (centre de vomissement). Libération importante de sérotonine en cas de: o Syndrome carcinoïdien. o Libération de 5-HT. o Diarrhée, poussée vasodilatation, dyspnée asthmatiforme. o Manifestations allergiques et inflammatoires. o Migraine : o Phénomène vasomoteurs. o Rôle de 5-HT. o Vasoconstriction puis vasodilatation (à l’origine de la douleur). Les effets au niveau du SNC : o Action antidépressive. o Effet anorexigène. o Stimulation de récepteur (5-HT2 ?) : schizophrénie. o Modulation d’action d’autres neuromédiateurs. o Polypnée (stimulation chémorécepteurs). III. Les Sérotoninomimétiques 1. Sérotoninomimétiques directs - - Ces médicaments sont reconnaissables par leur nom commun qui a pour suffixe « triptan ». Agonistes 5-HT1. Sumatriptant qui existe sous deux noms : o Imiject® sous-cutané 6mg. o Imigrane® sous-cutané 6mg, per-os 100mg. o Traitement de la migraine (pour les deux médicaments). o Traitement de l’algie vasculaire de la face (pour l’Imigrane®). Migraine : o Zomig®. o Naramig®. o Relpax®. o Almogran®. o Déconseillés voire contre-indication chez les coronariens et les personnes ayant eu un infarctus. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie. Lionel Hary. o Pas d’associations avec d’autres vasoconstricteurs. 2. Sérotoninommimétiques indirects - - - - - Inhibiteurs de recapture. Spécifiques (5-HT). Non-spécifiques (5-HT et Nad). Inhibiteurs de MAO (IMAO). a. Inhibiteurs de recapture spécifiques (5-HT) : ISRS Prozac®, fluoxétine. o Métabolite actif. o Utilise pour sa dégradation le même cytochrome P450 que pour la dégradation d’antidépresseur tricycliques (ADT) et certains neuroleptiques. o Il y a donc des effets d’inhibitions réciproques sur ces enzymes. La coprésence de sérotonine et ADT ou neuroleptique, fait qu’il y aura des inhibitions de la dégradation de ces autres molécules également. A prendre en comptes dans les effets secondaires et effets indésirables. Floxyfral®, fluvoxamine. Deroxat®, paroxétine. Seropram®, citalopram. Zoloft®, sertraline. b. Inhibiteurs de recapture spécifiques (5-HT et noradrénaline) Tofranil®, imipramine (C3 structure). Famille des imipraminique. Pertofran®, désipramine (C3). Anafranil®, clomipramine (C3)(met). Elavil® et Laroxyl®, amitriptyline (C3). Quitaxon®, doxépine (C3). Ludiomil®, maprotiline(C4). Défanyl®, amoxapine (C3). Surmontil®, trimipramine (C3). Prothiaden®, dosulépine (C3). Vivalan®, viloxazine. Athymil®, miansérine. o Favorise la libération de 5-HT (inhibition récepteurs α2 pré-synaptiques) anti-H1. Antidépresseurs tricycliques (ADT) car structures à 3carbones (3C). Ces inhibiteurs de recapture jouent aussi sur la recapture de noradrénaline : o Noradrénaline impliquée aussi dans la dépression. o Prédominance variable (noradrénaline/5-HT). Métabolite actif possible (avec profil possiblement différent). Effet sur la dopamine plus ou moins cité. Les antidépresseurs tricycliques (ADT) ont des propriétés atropiniques. Attention tests de dépistages d’ADT. Effets indésirables de ces ADT imipraminique : o Sympathomimétiques (cf. empêche recapture de la noradrénaline) avec des effets cardiovasculaires (HTA). Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010. Pharmacologie. Lionel Hary. - - o Anti-cholinergiques. o Tremblements. o Etat confusionnel. o Somnolence. Remarque Buspar® (buspirone) : o Agoniste partiel 5-HT1A (récepteurs pré-synaptiques limbiques). o Anxiolytique et antidépresseur. c. IMAO Type B : cf. antiparkinsonnien (plus spécifique de la dopamine). Type A : antidépresseur (plus spécifique de la noradrénaline et de 5-HT). o Moclamine®. o Contre-indication : association de sympathomimétiques, fromage (tyramine). IV. Antagonistes sérotoninergiques 1. Anti-5-HT2 - Risperdal®. Antipsychotique. Egalement anti-D2. Blocage partiel des α-adrénergiques et H1. 2. Anti-5-HT3 - - Ces molécules ont leur nom commun ayant pour suffixe « sétrons ». Noms propres : o Zophren®. o Kytril®. o Novaban®. o Anzemet®. Inhibition aux niveaux terminaisons vagales et area postrema. S’opposent très efficacement aux vomissements. Notamment utilisés dans les traitements anticancéreux pour s’opposer aux vomissements induits par antinéoplasiques. 3. Antimigraineux - Antagonistes non spécifiques. Sanmigran®, pizotifène. Nocertone®, oxétorone. Vidora®, inodramine. Sibelium®, flunarizine. Ce sont plutôt des antagonistes anti-5HT2. Et aussi anti-H (anti-histaminiques). Sédatifs. Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.
