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Quand la surrénale s’affole… De la compréhension au traitement de l’hyperaldostéronisme primaire Les tumeurs du cortex surrénalien peuvent produire des hormones1 en excès tels que l’aldostérone. Dans ce cas, elles sont à l’origine d’un syndrome de Conn qui est la première cause d’hypertension artérielle secondaire qui est résistante aux anti-­hypertenseurs. Une meilleure compréhension des causes moléculaires du développement de ces tumeurs devrait permettre de proposer une alternative thérapeutique efCicace pour le patient, en complément du traitement actuel. La pression monte. Cinq à dix pourcents des patients atteints d’hypertension artérielle souffrent d’un hyperaldostéronisme primaire. Ce dernier correspond à la production et la libération excessive d’une hormone1, appelée : aldostérone, par le cortex surrénalien. Cette hormone est utilisée par les reins pour contrôler les quantités d’eau dans le sang. Si l’hormone est produite en excès, il y a une augmentation du volume sanguin ce qui provoque une surpression artérielle. Cet excès de pression entraîne alors des crampes, une fatigue intense et peut provoquer des accidents cardiovasculaires. Cet excès d’aldostérone est majoritairement causé par des tumeurs affectant le cortex (zone externe) de la glande surrénale (située juste au dessus du rein) (Encadré 1). Surrénale Cortex Aldostérone Medulla Rein 1-­De la surrénale à l’aldostérone Dur de faire tomber la pression. Alors que chez les patients souffrant d’autres causes d’hypertension, les anti-­‐
hypertenseurs sont le traitement de référence, l’hypertension découlant d’un excès d’aldostérone est quant à elle insensible à ce type de traitement. La meilleure approche thérapeutique est alors l’ablation chirurgicale de la surrénale tumorale, même si c’est une approche lourde. Toutefois, dans 60% des cas, les deux surrénales sont responsables de la production excessive d’aldostérone. Les patients doivent alors être placés sous traitement avec des anti-­‐
minéralocorticoïdes2 qui sont des molécules qui bloquent l’effet de l’aldostérone. Ils entrainent toutefois de nombreux effets secondaires néfastes et il semble donc nécessaire de développer de nouveaux traitements de ces tumeurs. Au lieu d’empêcher l’action de l’aldostérone, une des stratégies thérapeutiques pourrait être de bloquer sa production par les tumeurs cortico-­‐surrénaliennes. Et la ßcaténine dans tout ça ? La ßcaténine est une molécule qui stimule la multiplication et la survie des cellules. La dérégulation de la ßcaténine conduit donc à une stimulation excessive de la multiplication cellulaire qui induit développement de tumeurs. Au laboratoire, nous nous avons développé un modèle de souris transgéniques qui présentent une dérégulation de la ßcaténine dans la surrénale. L’étude de ces souris transgéniques nous a permis de démontrer que la dérégulation de la ßcaténine induit le développement de tumeurs cortico-­‐
surrénaliennes bénignes3 qui progressent vers la malignité4. Les dosages sanguins des hormones surrénaliennes a également permis de démontrer que les tumeurs induites par la ßcaténine produisent trop l’aldostérone (Encadré 2). Ces résultats suggèrent donc que la dérégulation de la ßcaténine pourrait être à l’origine de l’hyperaldostéronisme chez l’Homme. Multiplication ßcaténine ßcaténine ßcaténine ßcaténine ßcaténine ßcaténine Survie cellulaire Aldostérone Multiplication Survie cellulaire Tumeur Aldostérone 2-­Effet de la dérégulation de la ßcaténine La dérégulation de la ßcaténine schématisée par une augmentation de la quantité de ßcaténine (souris violet) induit le développement de tumeurs productrices d’aldostérone. Et chez l’Homme… En effet, la dérégulation de la ßcaténine est retrouvée dans 77% tumeurs productrices d’aldostérone que nous avons analysées. Nous avons également montré que la dérégulation de la ßcaténine est directement responsable de la production excessive d’aldostérone chez les patients. Nos travaux montrent donc que la dérégulation de la ßcaténine est l’altération la plus fréquente les tumeurs de la surrénale productrices d’aldostérone. Cette molécule est donc une bonne cible thérapeutique pour le traitement de cette maladie. La dérégulation de la ßcaténine est donc la principale cause du développement de tumeurs productrices d’aldostérone chez l’Homme. Une piste intéressante! A]in de tester la possibilité de cibler la ßcaténine pour le traitement de l’hyperaldostéronisme primaire, nous avons nourri nos souris transgéniques avec un régime enrichi en quercétine une molécule naturelle présente dans la pomme. Cette molécule est connue pour sa capacité à empêcher l’action de la ßcaténine. Nous avons démontré que ce régime induisait une diminution des taux d’aldostérone sanguins chez les souris transgéniques. Ceci démontre donc que la ßcaténine contrôle la sécrétion d’aldostérone et ouvre une nouvelle piste thérapeutique reposant sur la quercétine. La suite… Nous essayons maintenant de comprendre ce qui explique la dérégulation de la ßcaténine chez les patients qui présentent un hyperaldostéronisme primaire. Nous avons pu associer la dérégulation de la ßcaténine avec la perte d’expression de SFRP2 qui est une protéine chargée de bloquer son accumulation. Nous voulons démontrer qu’il existe bien un lien direct entre la perte de SFRP2, l’accumulation de la ßcaténine et le développement de tumeurs productrices d’aldostérone (Encadré 3). Pour cela, nous allons étudier les taux d’aldostérone dans le sang des souris chez lesquelles SFRP2 n’est plus produit. SFRP2 ßcaténine ßcaténine ßcaténine Aldostérone SFRP2 ßcaténine ßcaténine ßcaténine Aldostérone 3-­Hypothèse de travail Infos pratiques 1. Hormones : substance chimique produite par les cellules endocrines qui est sécrétée dans le sang a]in d’agir à distance sur sa cellule cible. 2. Anti-­‐minéralocorticoïdes : molécule qui ont la capacité à se lier sur les mêmes récepteurs que l’aldostérone. Leur liaison empêche donc la liaison et l’action de l’aldostérone. 3. Tumeur bénigne ou adénome : est une tumeur qui peut présentée des symptômes gênants mais non mortels. Ces tumeurs ne présentent pas de métastases. 4. Tumeur maligne ou carcinome : est capable d’envahir et de détruire les tissus adjacents ou même distants par le biais de ces métastases. Annabel BERTHON UMR CNRS6297 INSERM U1103, GReD, Clermont Ferrand Etude du développement d’un hyperaldostéronisme primaire