Cancers familiaux et cancers héréditaires

Cancers familiaux et cancers
héréditaires: indication
des analyses d’ADN et place de
la consultation de génétique
page 24
Vaccination thérapeutique au
moyen d’antigènes spécifiques
des tumeurs dans le mélanome
page 8
Nouveaux traitements
contre les cancers:
quelles sont les cibles? page 3
L’étude HERA: une expérience
passionnante et sans précédent
dans l’histoire des essais
adjuvants pour le cancer du sein
page 14
Échoendoscopie: une technique
maîtrisée, un standard reconnu
et de nouvelles applications
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LE JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE
L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES
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N° 3TRIMESTRIEL – SEPTEMBRE-OCTOBRE-NOVEMBRE 2005
BELGIQUE/BELGIË
PP/PB
B-714
Bureau de dépôt Bruxelles X Brussel
Éditeur responsable: Harry Bleiberg, 1 rue Héger-Bordet, 1000 Bruxelles – N° d’agréation: P501016 – Autorisation de fermeture B-714 – Ne paraît pas en juillet-août

Roche soutient la recherche contre le cancer
et s’associe à la publication de ce nouveau journal en cancérologie
de l’Université Libre de Bruxelles

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ÉDITORIAL
2 Remboursement des nouveaux médicaments anticancéreux:
nous devrons changer de modèle!
Ahmad Awada
INFORMATION SCIENTIFIQUE
4 ÉCHOENDOSCOPIE: une technique maîtrisée, un standard reconnu
et de nouvelles applications
Échoendoscopie bronchique
Vincent Ninane
5 Échoendoscopie digestive
Pierre Eisendrath, Alain Hendlisz, Jean-Luc Van Laethem
8 Vaccination thérapeutique au moyen d’antigènes spécifiques des tumeurs
dans le mélanome
Benoît Van den Eynde, Nicolas van Baren
14 L’étude HERA: une expérience passionnante et sans précédent
dans l’histoire des essais adjuvants pour le cancer du sein
Martine Piccart
20 Le cancer du pancréas: va-t-on vers de nouveaux standards
au-delà de la Gemcitabine?
Jean-Luc Van Laethem
24 Cancers familiaux et cancers héréditaires: indication des analyses d’ADN
et place de la consultation de génétique (hérédo-oncologie)
Marc Abramowicz
26 Highlights of the 2005 ASCO Annual Meeting
Gilberto de Castro Jr., Ahmad Awada
RECHERCHE
3 Nouveaux traitements contre les cancers: quelles sont les cibles?
Arsène Burny
18 Biology of bronchial precancerous lesions
Céline Mascaux, Benoît Martin, Anne Pascale Meert, Francesco Feoli,
Vincent Ninane and Jean-Paul Sculier
22 Gene expression profiling of histological grade in breast cancer challenges
the existence and clinical relevance of an intermediate grade
Christos Sotiriou
SERVICE D’ONCOLOGIE MÉDICALE
7 Le nouvel hôpital de jour de l’hôpital Erasme
Claire Nouwynck
POLITIQUE ET SANTÉ
16 Nouveaux traitements ciblés dans le cancer du côlon. On peut s’attendre
à un gain de survie significatif… Mais quel en sera le prix?
Harry Bleiberg
INFORMATION GÉNÉRALE
19 Cycle for life: une belle réussite!
Alain Hendlisz, Jean-Luc Van Laethem
19 Le Fonds Heuson: si chacun donne un peu, c’est la vie qui gagne!
28 Des vacances pour les jeunes patients: l’expérience de la Fondation contre le Cancer
Didier Vander Steichel
28 Les nouvelles du réseau cancer
RÉGLEMENTATION
13 Clinical Study Methodology: why clinical studies lead to inconclusive data
Geneviève Decoster
ÉTUDES EN COURS
11 Protocoles de vaccination dans le mélanome à l’hôpital Erasme
LES BRÈVES
21 Traitement des cancers bronchiques non à petites cellules résécables:
un nouveau standard
Thierry Berghmans
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Dans chaque numéro du Journal
du Réseau Cancer de l’Université
Libre de Bruxelles sera publiée
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RÉDACTEURS EN CHEF
Harry BLEIBERG
Ahmad AWADA
ASSISTANTE À LA RÉDACTION
Yaël ROUACH – Tél. [phone]
[e-mail]
Recherche Clinique
Ahmad AWADA
Recherche Translationnelle
Fatima CARDOSO
Recherche Fondamentale
Christos SOTIRIOU
Gilbert VASSART
Hémato-oncologie
Willy FERREMANS
Philippe MARTIAT
Psycho-oncologie
Nicole DELVAUX
Darius RAZAVI
Spécialistes en oncologie
Vincent NINANE
Jean-Luc VAN LAETHEM
Bordet-IRIS
Jean-Pierre KAINS
Martine PICCART
Wallonie
Vincent RICHARD
Erasme
Thierry VELU
COMITÉ DE RÉDACTION
Ahmad AWADA
Harry BLEIBERG
Arsène BURNY
Jean KLASTERSKY
Vincent NINANE
Yaël ROUACH
Jean-Luc VAN LAETHEM
CONSEILLERS SCIENTIFIQUES
Marc ABRAMOWICZ
Guy ANDRY
Michel AOUN
Jean-Jacques BODY
Dominique BRON
Dominique DE VALERIOLA
Olivier DEWITT
André EFFIRA
Patricia EWALENKO
Patrick FLAMEN
Thierry GIL
Michel GOLDMAN
André GRIVEGNEE
Alain HENDLISZ
Jean KLASTERSKY
Denis LARSIMONT
Marc LEMORT
Dominique LOSSIGNOL
Thi Hiyen N’GUYEN
Jean-Claude PECTOR
Eric SARIBAN
Jean-Paul SCULIER
Philippe SIMON
Alexandre ZLOTA
www.jcancerulb.be
Le contenu des articles publiés dans ce journal
n’engage que la responsabilité de leur(s) auteur(s)
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SOMMAIRE
JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005

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Remboursement des nouveaux
médicaments anticancéreux:
nous devrons changer de modèle!
L’amélioration des connaissances en biologie a ouvert la voie à de nouveaux traite-
ments utilisant des médicaments biologiques ciblés. Citons comme exemples,
l’Herceptine® dans le cancer du sein (voir l’article du Dr Martine Piccart), l’Erbi-
tux® et l’Avastin® dans le cancer du côlon et du rectum (voir l’article du Dr Harry Blei-
berg), le Glivec® dans la leucémie myéloide chronique et les tumeurs stromales de l’in-
testin (GIST), l’Iressa® et Tarceva® dans les cancers du poumon non à petites cellules et,
finalement, les médicaments BAY43-9006 et SU11248 qui se sont avérés actifs dans le
cancer du rein très peu sensible à la chimiothérapie.
La découverte de ces médicaments est une bonne nouvelle pour nos patients et l’avenir
proche va nous amener encore d’autres nouveautés thérapeutiques actives contre le
cancer.
Apparues sur une courte période de temps, ces découvertes très encourageantes nous
posent le problème de faire accéder rapidement nos patients à ces nouveautés.
Il est urgent que tous les partenaires impliqués dans ce domaine, à savoir les autorités
de la santé, l’industrie pharmaceutique et les oncologues cliniciens, discutent clairement
d’une politique de santé pour le remboursement des nouveaux médicaments. Les auto-
rités de santé doivent proposer une politique pour le court terme mais aussi pour le long
terme, car on peut s’attendre à ce que les nouveautés thérapeu-
tiques se succèdent rapidement. De son côté, l’industrie pharma-
ceutique devrait proposer des solutions de façon à réduire les coûts
à l’utilisation (par exemple s’assurer qu’une dose moindre ne serait
pas aussi efficace ou à mieux cibler les malades qui bénéficieront
du traitement). Les oncologues sont aussi invités à plus rationaliser
leur prescription, aidés par des marqueurs prédictifs bien validés et
à ne prescrire les traitements que s’ils jugent qu’ils offrent à leurs
malades une augmentation significative de la survie et/ou de la
qualité de vie.
Ahmad Awada
Rédacteur en chef
ÉDITORIAL
JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005

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JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES N°3 – SEPTEMBRE 2005
La cancérologie a pour thème l’étude des
déviations de la vie d’une cellule et la
mise au point de méthodes permettant de
l’éliminer.
Tous les cancers sont des maladies du maté-
riel génétique. Dans la majorité des cas,il ne
s’agit pas de maladies héritables. En général,
il s’agit d’accidents du matériel génétique
apparus par hasard dans une cellule non
reproductrice, dite cellule somatique.
L’accident cancérigène peut avoir une origine
soit interne soit externe à la cellule. Celui-ci
peut frapper une cellule très jeune, on par-
lera alors de cellule souche cancéreuse. Ces
dernières évoluent vite dans leur malignité
et les tumeurs qu’elles forment deviennent
rapidement résistantes au traitement appli-
qué. Quand l’événement cancérigène affecte
une cellule plus mature, la descendance de
celle-ci est plus stable. Ces considérations
sont cependant des généralités souffrant
des exceptions.
L’apparition de cellules résistantes au traite-
ment atteste de la grande plasticité des cel-
lules cancéreuses. Leur caryotype est souvent
profondément modifié, l’aneuploïdie est très
fréquente. Il y a, cependant, beaucoup de cas
où le nombre et la structure des chromoso-
mes sont normaux. La modification est dis-
crète. Ici, la cancérologie moléculaire four-
mille d’exemples découverts récemment et
faisant l’objet d’une recherche intense visant
à la maîtrise du défaut. Citons, par exemple,
la mutation du gène B-raf présente dans 66%
des mélanomes. Cette mutation rend la pro-
téine B-RAF constamment active,ce qui oblige
la cellule à se multiplier sans arrêt. La muta-
tion est connue, la structure tertiaire de la
molécule B-RAF (son mode de reploiement
dans l’espace) aussi; l’effort se porte donc du
côté de la modélisation moléculaire et de la
synthèse chimique de molécules organiques
susceptibles de reconnaître l’enzyme mutée
et de la bloquer. Quand ce blocage réussit, il
ne dure, en général, pas éternellement. Le
gène codant pour l’enzyme à bloquer pré-
sente de nouvelles mutations qui rendent
l’enzyme résistante à l’inhibiteur. Il faut donc
mettre au point un nouvel inhibiteur.
Cette démarche est en train d’être réalisée
dans le cas de la leucémie myéloïde chroni-
que où la molécule à bloquer est la protéine
ABL (pour Abelson, chercheur américain
découvreur de cet oncogène). ABL est une
tyrosine kinase, activée par mutation et
responsable de cette leucémie.
Le médicament Glivec® (Gleevec) ou Imatinib
fait merveille, non seulement contre la tyro-
sine kinase ABL, mais aussi contre plusieurs
autres tyrosines kinases impliquées dans
l’induction et la prolifération de toute une
gamme de tumeurs malignes. Des résistan-
ces au Glivec® apparaissent. Le traitement
par le Glivec® est alors suivi par le traitement
à l’aide d’une molécule apparentée mais
moins encombrante, ce qui lui permet de
s’insérer dans la gouttière de la kinase mutée
où le Glivec® n’a plus accès.
Ce second médicament, aujourd’hui en essais
cliniques, porte le nom de code AMN-107. Il
manifeste de très bons niveaux de réponse
contre une série de kinases ABL mutées (une
trentaine de mutations causant la résistance
au Glivec® sont connues aujourd’hui).
On estime que AMN-107 est 20 fois plus
actif que le Glivec®.
“Tous les cancers sont des
maladies du matériel génétique”
D’autres modes d’attaque des tumeurs sont
soit déjà en usage, soit en essais précliniques.
Citons-en quatre:
– le Velcade® est un inhibiteur du protéasome
actif dans le myélome. Le protéasome est
un assemblage multi-moléculaire dont la
fonction est d’hydrolyser les protéines
mal repliées. La cellule tumorale est sou-
vent soumise au stress du réticulum endo-
plasmique. Ce stress aurait pour consé-
quence une accumulation anormale de pro-
téines dans ce compartiment cellulaire.
Les protéines accumulées y sont alors diri-
gées vers le protéasome. Si celui-ci est blo-
qué, la mort cellulaire est facilitée. Le Vel-
cade® aura des effets synergiques avec de
nombreux traitements anti-cancéreux.
– les inhibiteurs de BCL-2. Cette recherche est
au stade préclinique. BCL-2 (pour B-cell leu-
kemia/lymphoma) exerce des effets anti-
apoptotiques puissants et est fortement
exprimé dans des tumeurs cancéreuses.
L’inhibiteur ABT-737 tue des lignées de
lymphomes et de carcinomes pulmonaire
à petites cellules. Il induit la régression
de tumeurs établies chez la souris à par-
tir de tumeurs humaines.
– les inhibiteurs d’histones désacétylases et
les inhibiteurs de DNA méthyle transféra-
ses. De nombreuses molécules de ce groupe
sont en essais cliniques. Elles ont manifes-
tement des effets pleiotropes et synergi-
sent avec des traitements plus classiques
pour induire la mort spécifique des cellu-
les tumorales.
– les inhibiteurs de la voie de signalisation
NOTCH. Cette voie est d’importance dans
le développement embryonnaire et dans
l’ontogenèse des cellules T. L’activation de
la voie NOTCH dépend d’une enzyme pro-
téolytique, la g-sécrétase. Un essai clinique
de phase 1 utilisant un inhibiteur de g-
sécrétase vient de démarrer au Dana-Far-
ber Cancer Institute à Boston. Cet essai
vise les malades atteints de LLA à cellules
T et en rechute ou réfractaires. Une inhi-
bition efficace de la g-sécrétase pourrait
avoir un impact positif chez les patients
atteints de maladie d’Alzheimer.
Un cas extrême de mutations ponctuelles
vient d’être décrit dans deux cas de LLC.
Celles-ci affectent deux microRNAs diffé-
rents. Elles rendent le microRNA non-fonc-
tionnel. Les techniques actuelles de biolo-
gie moléculaire et de bioinformatique vont
permettre d’identifier rapidement le RNA-
messager, cible du RNA interférant, dérivé
du microRNA. Il reste donc à identifier la
cascade de réactions impliquées dans ce
nouveau mode de cancérogenèse.
Cet aperçu illustre combien la cancérolo-
gie est une discipline intégrative alliant
beaucoup de ressources du savoir. Cytolo-
gie, biologie moléculaire, bioinformatique,
modélisation moléculaire, synthèse orga-
nique constituent avec la recherche cli-
nique l’ossature du progrès à accomplir
pour soigner et guérir.
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Nouveaux traitements contre les cancers:
quelles sont les cibles?
Arsène Burny, Faculté Universitaire de Gembloux et ULB,
burny[email protected].be
RECHERCHE
Le cancer est une maladie hétérogène et changeante. Avec quelques exemples, Arsène
Burny nous permet d’accéder à cette complexité et nous dit: “La cancérologie est une
discipline intégrative alliant beaucoup de ressources du savoir. Biologie et modélisation
moléculaire constituent, avec la recherche clinique, l’ossature du progrès à accomplir.”