Cancers familiaux et cancers héréditaires

N° 3
TR IMESTR I EL – SEPTEMB R E-OCTOB R E-NOVEMB R E 2005
BELGIQUE/BELGIË
PP/PB
B-714
Bureau de dépôt Bruxelles X Brussel
Nouveaux traitements
contre les cancers :
quelles sont les cibles ?
page 3
L’étude HERA : une expérience
passionnante et sans précédent
dans l’histoire des essais
adjuvants pour le cancer du sein
page 14
Échoendoscopie : une technique
maîtrisée, un standard reconnu
et de nouvelles applications
page 4
OB RDET-IRI
WALLONIE — R
Vaccination thérapeutique au
moyen d’antigènes spécifiques
des tumeurs dans le mélanome
page 8
C
A
U
N
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SE
Cancers familiaux et cancers
héréditaires : indication
des analyses d’ADN et place de
la consultation de génétique
page 24
ASM
S — ER E —
Éditeur responsable: Harry Bleiberg, 1 rue Héger-Bordet, 1000 Bruxelles – N° d’agréation: P501016 – Autorisation de fermeture B-714 – Ne paraît pas en juillet-août
LE JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE
L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES
Roche soutient la recherche contre le cancer
et s’associe à la publication de ce nouveau journal en cancérologie
de l’Université Libre de Bruxelles
SOMMAIRE
ÉDITORIAL
COMITÉ DE RÉDACTION
Ahmad AWADA
Harry BLEIBERG
Arsène BURNY
Jean KLASTERSKY
Vincent NINANE
Yaël ROUACH
Jean-Luc VAN LAETHEM
CONSEILLERS SCIENTIFIQUES
Marc ABRAMOWICZ
Guy ANDRY
Michel AOUN
Jean-Jacques BODY
Dominique BRON
Dominique DE VALERIOLA
Olivier DEWITT
André EFFIRA
Patricia EWALENKO
Patrick FLAMEN
Thierry GIL
Michel GOLDMAN
André GRIVEGNEE
Alain HENDLISZ
Jean KLASTERSKY
Denis LARSIMONT
Marc LEMORT
Dominique LOSSIGNOL
Thi Hiyen N’GUYEN
Jean-Claude PECTOR
Eric SARIBAN
Jean-Paul SCULIER
Philippe SIMON
Alexandre ZLOTA
www.jcancerulb.be
Le contenu des articles publiés dans ce journal
n’engage que la responsabilité de leur(s) auteur(s)
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
4 ÉCHOENDOSCOPIE : une technique maîtrisée, un standard reconnu
et de nouvelles applications
Échoendoscopie bronchique
Vincent Ninane
5 Échoendoscopie digestive
Pierre Eisendrath, Alain Hendlisz, Jean-Luc Van Laethem
8 Vaccination thérapeutique au moyen d’antigènes spécifiques des tumeurs
dans le mélanome
Benoît Van den Eynde, Nicolas van Baren
14 L’étude HERA : une expérience passionnante et sans précédent
dans l’histoire des essais adjuvants pour le cancer du sein
Martine Piccart
20 Le cancer du pancréas : va-t-on vers de nouveaux standards
au-delà de la Gemcitabine ?
Jean-Luc Van Laethem
24 Cancers familiaux et cancers héréditaires : indication des analyses d’ADN
et place de la consultation de génétique (hérédo-oncologie)
Marc Abramowicz
26 Highlights of the 2005 ASCO Annual Meeting
Gilberto de Castro Jr., Ahmad Awada
RECHERCHE
3 Nouveaux traitements contre les cancers : quelles sont les cibles ?
Arsène Burny
18 Biology of bronchial precancerous lesions
Céline Mascaux, Benoît Martin, Anne Pascale Meert, Francesco Feoli,
Vincent Ninane and Jean-Paul Sculier
22 Gene expression profiling of histological grade in breast cancer challenges
the existence and clinical relevance of an intermediate grade
Christos Sotiriou
SERVICE D’ONCOLOGIE MÉDICALE
7 Le nouvel hôpital de jour de l’hôpital Erasme
Claire Nouwynck
POLITIQUE ET SANTÉ
16 Nouveaux traitements ciblés dans le cancer du côlon. On peut s’attendre
à un gain de survie significatif… Mais quel en sera le prix ?
Harry Bleiberg
INFORMATION GÉNÉRALE
19 Cycle for life: une belle réussite !
Alain Hendlisz, Jean-Luc Van Laethem
19 Le Fonds Heuson : si chacun donne un peu, c’est la vie qui gagne !
28 Des vacances pour les jeunes patients: l’expérience de la Fondation contre le Cancer
Didier Vander Steichel
28 Les nouvelles du réseau cancer
RÉGLEMENTATION
13 Clinical Study Methodology: why clinical studies lead to inconclusive data
Geneviève Decoster
ÉTUDES EN COURS
11 Protocoles de vaccination dans le mélanome à l’hôpital Erasme
LES BRÈVES
21 Traitement des cancers bronchiques non à petites cellules résécables :
un nouveau standard
Thierry Berghmans
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DET
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ESEAU CANCE
ASSISTANTE À LA RÉDACTION
Yaël ROUACH – Tél. 02/541 37 65
[email protected]
Recherche Clinique
Ahmad AWADA
Recherche Translationnelle
Fatima CARDOSO
Recherche Fondamentale
Christos SOTIRIOU
Gilbert VASSART
Hémato-oncologie
Willy FERREMANS
Philippe MARTIAT
Psycho-oncologie
Nicole DELVAUX
Darius RAZAVI
Spécialistes en oncologie
Vincent NINANE
Jean-Luc VAN LAETHEM
Bordet-IRIS
Jean-Pierre KAINS
Martine PICCART
Wallonie
Vincent RICHARD
Erasme
Thierry VELU
2 Remboursement des nouveaux médicaments anticancéreux :
nous devrons changer de modèle !
Ahmad Awada
WALLONIE — R
RÉDACTEURS EN CHEF
Harry BLEIBERG
Ahmad AWADA
ÉDITORIAL
Remboursement des nouveaux
médicaments anticancéreux :
nous devrons changer de modèle !
L’
amélioration des connaissances en biologie a ouvert la voie à de nouveaux traitements utilisant des médicaments biologiques ciblés. Citons comme exemples,
l’Herceptine® dans le cancer du sein (voir l’article du Dr Martine Piccart), l’Erbitux® et l’Avastin® dans le cancer du côlon et du rectum (voir l’article du Dr Harry Bleiberg), le Glivec® dans la leucémie myéloide chronique et les tumeurs stromales de l’intestin (GIST), l’Iressa® et Tarceva® dans les cancers du poumon non à petites cellules et,
finalement, les médicaments BAY43-9006 et SU11248 qui se sont avérés actifs dans le
cancer du rein très peu sensible à la chimiothérapie.
La découverte de ces médicaments est une bonne nouvelle pour nos patients et l’avenir
proche va nous amener encore d’autres nouveautés thérapeutiques actives contre le
cancer.
Apparues sur une courte période de temps, ces découvertes très encourageantes nous
posent le problème de faire accéder rapidement nos patients à ces nouveautés.
Il est urgent que tous les partenaires impliqués dans ce domaine, à savoir les autorités
de la santé, l’industrie pharmaceutique et les oncologues cliniciens, discutent clairement
d’une politique de santé pour le remboursement des nouveaux médicaments. Les autorités de santé doivent proposer une politique pour le court terme mais aussi pour le long
terme, car on peut s’attendre à ce que les nouveautés thérapeutiques se succèdent rapidement. De son côté, l’industrie pharmaceutique devrait proposer des solutions de façon à réduire les coûts
à l’utilisation (par exemple s’assurer qu’une dose moindre ne serait
pas aussi efficace ou à mieux cibler les malades qui bénéficieront
du traitement). Les oncologues sont aussi invités à plus rationaliser
leur prescription, aidés par des marqueurs prédictifs bien validés et
à ne prescrire les traitements que s’ils jugent qu’ils offrent à leurs
malades une augmentation significative de la survie et/ou de la
qualité de vie.
Ahmad Awada
Rédacteur en chef
ESEAU CANCE
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WALLONIE — R
RECHERCHE
Nouveaux traitements contre les cancers:
quelles sont les cibles ?
Arsène Burny, Faculté Universitaire de Gembloux et ULB,
[email protected]
Le cancer est une maladie hétérogène et changeante. Avec quelques exemples, Arsène
Burny nous permet d’accéder à cette complexité et nous dit : “La cancérologie est une
discipline intégrative alliant beaucoup de ressources du savoir. Biologie et modélisation
moléculaire constituent, avec la recherche clinique, l’ossature du progrès à accomplir.”
L’apparition de cellules résistantes au traitement atteste de la grande plasticité des cellules cancéreuses. Leur caryotype est souvent
profondément modifié, l’aneuploïdie est très
fréquente. Il y a, cependant, beaucoup de cas
où le nombre et la structure des chromosomes sont normaux. La modification est discrète. Ici, la cancérologie moléculaire fourmille d’exemples découverts récemment et
faisant l’objet d’une recherche intense visant
à la maîtrise du défaut. Citons, par exemple,
la mutation du gène B-raf présente dans 66%
des mélanomes. Cette mutation rend la protéine B-RAF constamment active,ce qui oblige
la cellule à se multiplier sans arrêt. La mutation est connue, la structure tertiaire de la
molécule B-RAF (son mode de reploiement
dans l’espace) aussi; l’effort se porte donc du
côté de la modélisation moléculaire et de la
synthèse chimique de molécules organiques
susceptibles de reconnaître l’enzyme mutée
et de la bloquer. Quand ce blocage réussit, il
ne dure, en général, pas éternellement. Le
gène codant pour l’enzyme à bloquer présente de nouvelles mutations qui rendent
“Tous les cancers sont des
maladies du matériel génétique”
D’autres modes d’attaque des tumeurs sont
soit déjà en usage, soit en essais précliniques.
Citons-en quatre :
– le Velcade® est un inhibiteur du protéasome
actif dans le myélome. Le protéasome est
un assemblage multi-moléculaire dont la
fonction est d’hydrolyser les protéines
mal repliées. La cellule tumorale est souvent soumise au stress du réticulum endoplasmique. Ce stress aurait pour conséquence une accumulation anormale de protéines dans ce compartiment cellulaire.
Les protéines accumulées y sont alors dirigées vers le protéasome. Si celui-ci est bloqué, la mort cellulaire est facilitée. Le Vel-
Un cas extrême de mutations ponctuelles
vient d’être décrit dans deux cas de LLC.
Celles-ci affectent deux microRNAs différents. Elles rendent le microRNA non-fonctionnel. Les techniques actuelles de biologie moléculaire et de bioinformatique vont
permettre d’identifier rapidement le RNAmessager, cible du RNA interférant, dérivé
du microRNA. Il reste donc à identifier la
cascade de réactions impliquées dans ce
nouveau mode de cancérogenèse.
Cet aperçu illustre combien la cancérologie est une discipline intégrative alliant
beaucoup de ressources du savoir. Cytologie, biologie moléculaire, bioinformatique,
modélisation moléculaire, synthèse organique constituent avec la recherche clinique l’ossature du progrès à accomplir
pour soigner et guérir.
■
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ESEAU CANCE
Tous les cancers sont des maladies du matériel génétique. Dans la majorité des cas, il ne
s’agit pas de maladies héritables. En général,
il s’agit d’accidents du matériel génétique
apparus par hasard dans une cellule non
reproductrice, dite cellule somatique.
L’accident cancérigène peut avoir une origine
soit interne soit externe à la cellule. Celui-ci
peut frapper une cellule très jeune, on parlera alors de cellule souche cancéreuse. Ces
dernières évoluent vite dans leur malignité
et les tumeurs qu’elles forment deviennent
rapidement résistantes au traitement appliqué. Quand l’événement cancérigène affecte
une cellule plus mature, la descendance de
celle-ci est plus stable. Ces considérations
sont cependant des généralités souffrant
des exceptions.
l’enzyme résistante à l’inhibiteur. Il faut donc
mettre au point un nouvel inhibiteur.
Cette démarche est en train d’être réalisée
dans le cas de la leucémie myéloïde chronique où la molécule à bloquer est la protéine
ABL (pour Abelson, chercheur américain
découvreur de cet oncogène). ABL est une
tyrosine kinase, activée par mutation et
responsable de cette leucémie.
Le médicament Glivec® (Gleevec) ou Imatinib
fait merveille, non seulement contre la tyrosine kinase ABL, mais aussi contre plusieurs
autres tyrosines kinases impliquées dans
l’induction et la prolifération de toute une
gamme de tumeurs malignes. Des résistances au Glivec® apparaissent. Le traitement
par le Glivec® est alors suivi par le traitement
à l’aide d’une molécule apparentée mais
moins encombrante, ce qui lui permet de
s’insérer dans la gouttière de la kinase mutée
où le Glivec® n’a plus accès.
Ce second médicament, aujourd’hui en essais
cliniques, porte le nom de code AMN-107. Il
manifeste de très bons niveaux de réponse
contre une série de kinases ABL mutées (une
trentaine de mutations causant la résistance
au Glivec® sont connues aujourd’hui).
On estime que AMN-107 est 20 fois plus
actif que le Glivec®.
WALLONIE — R
a cancérologie a pour thème l’étude des
déviations de la vie d’une cellule et la
mise au point de méthodes permettant de
l’éliminer.
L
cade® aura des effets synergiques avec de
nombreux traitements anti-cancéreux.
– les inhibiteurs de BCL-2. Cette recherche est
au stade préclinique. BCL-2 (pour B-cell leukemia/lymphoma) exerce des effets antiapoptotiques puissants et est fortement
exprimé dans des tumeurs cancéreuses.
L’inhibiteur ABT-737 tue des lignées de
lymphomes et de carcinomes pulmonaire
à petites cellules. Il induit la régression
de tumeurs établies chez la souris à partir de tumeurs humaines.
– les inhibiteurs d’histones désacétylases et
les inhibiteurs de DNA méthyle transférases. De nombreuses molécules de ce groupe
sont en essais cliniques. Elles ont manifestement des effets pleiotropes et synergisent avec des traitements plus classiques
pour induire la mort spécifique des cellules tumorales.
– les inhibiteurs de la voie de signalisation
NOTCH. Cette voie est d’importance dans
le développement embryonnaire et dans
l’ontogenèse des cellules T. L’activation de
la voie NOTCH dépend d’une enzyme protéolytique, la g-sécrétase. Un essai clinique
de phase 1 utilisant un inhibiteur de gsécrétase vient de démarrer au Dana-Farber Cancer Institute à Boston. Cet essai
vise les malades atteints de LLA à cellules
T et en rechute ou réfractaires. Une inhibition efficace de la g-sécrétase pourrait
avoir un impact positif chez les patients
atteints de maladie d’Alzheimer.
INFORMATION SCIENTIFIQUE
ÉCHOENDOSCOPIE : une technique maîtrisée,
un standard reconnu et de nouvelles applications
Le traitement des cancers nécessite une mise au point aussi précise que possible de l’extension de la maladie. La découverte d’un ganglion cancéreux péritumoral peut changer la stratégie thérapeutique. Les techniques d’échoendoscopie digestives et bronchiques
avec ponction des ganglions suspects permettent de mieux définir le statut ganglionnaire et de mieux traiter les patients.
Échoendoscopie bronchique
Vincent Ninane
Service de Pneumologie, Hôpital Saint-Pierre
[email protected]
e diagnostic histologique d’adénopathies
médiastinales est principalement requis
chez le patient atteint ou suspect de cancer
broncho-pulmonaire, pour préciser le stade
de la maladie tout en apportant,dans l’hypothèse d’une suspicion seulement, la confirmation diagnostique et le type histologique.
Néanmoins, il existe d’autres circonstances
cliniques où l’exploration diagnostique histologique des ganglions médiastinaux est parfois requise : il s’agit essentiellement de la
sarcoïdose, de maladies infectieuses dont
la tuberculose, du lymphome ou de pathologies ganglionnaires métastatiques de
cancers extrathoraciques. L’étalon-or de
l’exploration du médiastin est l’abord chirurgical, la médiastinoscopie axiale cervicale et ses variantes (médiastinoscopie
antérieure, cervicale étendue, …) ou la thoracoscopie. Il s’agit toutefois d’explorations
invasives nécessitant un chirurgien thoracique expérimenté, une hospitalisation et
qui sont grevées d’une morbidité certaine
(et même d’une mortalité) (1).
L
Une alternative récente consiste à ponctionner les ganglions (hilaires ou médiastinaux)
à l’aide d’une aiguille, par voie transbron-
Fig. 1: Vue de l’extrémité du nouveau bronchoscope
à tête échographique qui permet, sous contrôle
en temps réel, la ponction transbronchique
des ganglions du médiastin.
chique, sous contrôle échographique. Il
s’agit d’un examen réalisé sous anesthésie locale, en ambulatoire. Nous disposions
depuis plus de deux ans de mini-sondes
échographiques que l’on introduisait par
le canal opératoire du bronchoscope afin de
repérer les ganglions. La mini-sonde était
ensuite retirée et l’aiguille à ponction introduite pour obtenir le prélèvement.
Depuis quelques mois, un bronchoscope
linéaire possédant à son extrémité une tête
échographique (figure 1) permet, en plus de
la vision classique en lumière blanche à l’intérieur des bronches, une vision échographique des ganglions au-delà de la paroi
bronchique, puis leur ponction sous contrôle
échographique en temps réel, par une aiguille introduite dans le canal opératoire.
Tous les ganglions qui siègent autour de
l’arbre trachéobronchique peuvent être détectés et ponctionnés, sans complication (2).
“… en plus de la vision classique
en lumière blanche à l’intérieur
des bronches, une vision échographique des ganglions au-delà
de la paroi bronchique…”
Nous avons évalué l’apport de l’échographie
endobronchique avec ponction ganglionnaire médiastinale dans le contexte particulier d’une captation accrue des ganglions lors
de la tomographie à émission de positrons
au FDG-F18 (fluoro-déoxyglucose-F18). Cette
captation accrue suggère une entreprise néoplasique des ganglions mais une évaluation
histologique est requise pour exclure de faux
résultats positifs. Les résultats, chez 33 patients investigués prospectivement (3), montrent pour l’échographie endobronchique
avec ponction transbronchique une sensibilité, une spécificité, une valeur prédictive
ESEAU CANCE
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DET
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Fig. 2: Résultats de prélèvements ganglionnaires
médiastinaux obtenus avec une aiguille transbronchique après repérage échographique. La présence
de granulomes (ellipses) a permis de confirmer
un diagnostic de sarcoïdose.
positive et négative respectivement de 93%,
100%, 100% et 71%. Un diagnostic exact
était obtenu chez 94% des patients. Par cette
stratégie initiale peu invasive nous avons
calculé qu’un examen plus invasif (médiastinoscopie ou autre procédure d’évaluation
histologique des ganglions) était évité dans
25 cas (76% des patients).
Sur la base des résultats actuels, il faut considérer l’échographie endobronchique avec
ponction transbronchique comme une
méthode d’évaluation primaire des ganglions du médiastin, moins coûteuse et
grevée d’une morbidité moins élevée que
les explorations plus invasives. En dehors
des évaluations dans le cadre du diagnostic et/ou du staging du cancer bronchopulmonaire, cette technique convient
également pour objectiver des atteintes
métastatiques ganglionnaires de cancers
extrathoraciques (côlon, sein, …) ou lymphomateuses ou pour confirmer des pathologies non cancéreuses (sarcoïdose, tuberculose) (figure 2).
■
Références
1. Ninane V, et al., Rev Mal Respir 2003; 20: 25-7.
2. Yasufuku K, et al., Chest 2004; 126: 122-128.
3. Gavin Plat, et al., Eur Respir J, provisionally
accepted.
WALLONIE — R
Vincent Ninane
Pierre Eisendrath
Échoendoscopie digestive
Pierre Eisendrath 1, 2, Alain Hendlisz 2, Jean-Luc Van Laethem 1
Service de Gastroentérologie, Hôpital Erasme 1 et Service de Médecine, Institut Jules Bordet 2
[email protected]
L’obtention d’une information sur l’extension d’une lésion tumorale n’est cependant
pas toujours suffisante et la confirmation de
sa nature néoplasique est souvent cruciale
pour sa prise en charge. Depuis le développement, dans les années 90, de sondes dites
linéaires (figure 1), l’introduction d’aiguilles
de ponction dans le tissu suspect peut
être suivie en temps réel sous contrôle
échographique afin d’obtenir une cytologie ou une histologie. L’avantage de cette
ponction à l’aiguille fine (PAF) par rapport
aux techniques transcutanées est la proximité de la lésion par rapport à la sonde
d’échographie. L’aiguille de ponction est
Sonde radiale
Sonde linéaire
Fig. 2
Aiguille de ponction au travers du canal
opérateur d’un échoendoscope linéaire
Image échoendoscopique de la ponction
d’une ADP médiastinale au travers de la
paroi œsophagienne
5
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ESEAU CANCE
Les premières indications de l’échoendoscopie (EE) reposaient sur la nécessité de préciser le stade d’infiltration tumorale (T) et
la présence de ganglions (N) dans le bilan
des tumeurs digestives.
Aujourd’hui encore, pour les cancers de l’œsophage, de l’estomac, du rectum et du pancréas, l’EE demeure un élément clef du bilan.
Dans le contexte d’adénocarcinome rectal
non-métastatique, l’EE permet d’orienter la
stratégie thérapeutique vers la réalisation
soit d’une chirurgie d’emblée, soit vers une
radio (chimio) thérapie. De même dans le cas
de cancer de l’œsophage, le choix entre traitement chirurgical, endoscopique ou multimodal s’appuie systématiquement sur le
résultat de l’EE.
Fig. 1
WALLONIE — R
utilisation d’ultrasons associés aux
techniques endoscopiques existe en
gastroentérologie depuis plus de 20 ans.
Constituées initialement d’un cristal en
rotation autour de l’axe de l’endoscope à
son extrémité, les sondes sont actuellement
devenues électroniques et la multiplication
des cristaux permet de disposer de l’ensemble des techniques modernes disponibles
en échographie transcutanée.
L’
Enfin l’apparition des sondes linéaires a favorisé le développement toujours croissant
des indications de l’EE thérapeutique. La
réalisation d’une neurolyse coeliaque à visée
antalgique est une indication bien reconnue
et pourrait être supérieure à la voie transcutanée sous contrôle CT (3). L’EE permet
également un repérage aisé des structures
canalaires dilatées comme les voies biliaires
ou le canal pancréatique. Leur proximité avec
la cavité gastrique permet la mise en place
de système de drainage par ponction transéchoendoscopique, quand l’accès par la voie
transpapillaire est impossible. Enfin, des
techniques d’injection locorégionale de
substances antitumorales (cytotoxique,
adénovirus) et de mise en place de sondes
de radiofréquence ou de photothérapies
par EE sont en cours d’évaluation (4).
Fig. 3 :
Application de l’élastographie dans le cadre d’un bilan de masse pancréatique;
les zones bleues correspondent à du tissu plus rigide faisant suspecter le diagnostic
d’adénocarcinome.
insérée via un canal opérateur et ressort
de l’endoscope juste à côté de la sonde d’écho. Bénéficiant de cette proximité, la PAF
via l’échoendoscope permet le ciblage de
lésions ≥ à 5 mm de diamètre, situées à
proximité et jusqu’à 6 à 7 cm des parois du
tube digestif supérieur ou du rectum. Par
exemple, la réalisation de PAF et d’EE dans
le cadre de masse pancréatique permet de
réorienter le diagnostic et le traitement dans
plus de 2/3 des cas. On considère actuellement que l’EE associée à la PAF est la technique la plus sensible et la plus spécifique (1)
pour le diagnostic des adénocarcinomes pancréatiques. Outre son intérêt dans le bilan
de tumeurs œsophagiennes, l’EE trans-œsophagienne, associée à la PAF, permet également, de manière relativement peu invasive, d’explorer le médiastin et de préciser la
nature de masses ou d’adénopathies (ADP)
médiastinales afin de différencier une
maladie inflammatoire d’une maladie métastatique (2). La PAF ne comportant que très
peu de complications (≤ à 1%), il est actuellement reconnu que la découverte d’une
lésion métastatique hépatique lors d’un
examen endoscopique de bilan justifie la
réalisation de sa ponction par voie échoendoscopique.
Dans le domaine diagnostique, l’application
de techniques développées en échographie
standard à l’EE fait entrevoir de nouvelles
possibilités pour affiner son rendement.
Ainsi l’élastographie, qui permet d’évaluer
par ultrason la rigidité d’un tissu, et l’utilisation de micro-bulles comme produit de
contraste, pourraient permettre d’augmenter les valeurs prédictives de l’EE.
Des premiers résultats encourageants ont
été obtenus dans le contexte de masses pancréatiques et d’ADP suspectes.
ESEAU CANCE
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“Il est également possible,
de manière relativement peu
invasive, d’explorer le médiastin
et de préciser la nature de
masses ou d’adénopathies
médiastinales”
En résumé, l’EE a acquis ses lettres de noblesse ces 20 dernières années. Elle reste un
standard de bilan indispensable en oncologie digestive et thoracique et offre des
perspectives prometteuses de thérapie
locorégionale.
■
Références
1. Agarwal et al. Am J Gastroenterol.
2004 May; 99(5):844-50.
2. Larsen SS et al., Thorax. 2002 Feb; 57(2):
98-103.
3. Gress F et al., Am J Gastroenterol.
1999 Apr; 94(4): 900-5.
4. Fritscher-Ravens A & Swain P.,
Gastrointest Endosc Clin N Am. 2005 Jan;
15(1):1 89-208.
WALLONIE — R
SERVICE D’ONCOLOGIE MÉDICALE
Le nouvel hôpital de jour de l’hôpital Erasme
Claire Nouwynck, Clinique d’Oncologie Médicale, Hôpital Erasme
[email protected]
n novembre 2004 s’ouvrait à Erasme
un Hôpital de jour où se trouvent rassemblées diverses activités tant chirurgicales que médicales, précédemment éparses dans le bâtiment principal, s’adressant
à des patients en ambulatoire. C’est à l’occasion du transfert de l’Unité de Chimiothérapie Ambulatoire dans cette structure que
de nouveaux progrès dans la prise en charge
des patients cancéreux ont pu être réalisés.
L’originalité du secteur d’Oncologie du nouvel hôpital de jour réside dans le regroupement des consultations d’oncologues des
divers services, d’hématologues, de plusieurs
disciplines paramédicales (psychologie, diététique, …), d’un centre de prélèvement, d’une
unité de préparation de médicaments cytotoxiques, de l’unité de traitement et du
CMETD (Centre Médical d’Évaluation et de
Traitement de la Douleur).
Cette unité de lieu favorise l’approche pluridisciplinaire en épargnant aux patients
de nombreux déplacements, et en favorisant les interactions entre les membres
des diverses équipes.
L’unité de chimiothérapie ambulatoire,
ouverte en 1992 comptait 11 fauteuils, son
activité avait triplé en 10 ans. Actuellement
les patients sont accueillis dans une unité de
traitement comprenant 16 fauteuils et 16
lits. La multiplication par trois de la capacité
d’accueil devrait permettre de faire face à
l’accroissement d’activité consécutif à l’augmentation de l’incidence globale du cancer.
Les 16 lits, équipés de monitorings répartis
dans des chambres de 1 à 4 lits permettent
d’accueillir des patients qui doivent y recevoir un traitement plus lourd ou plus prolongé ou pour lesquels un acte technique
de brève durée doit être réalisé.
Grâce aux progrès liés au développement
des nouvelles thérapies ciblées, plus de
malades atteints d’un cancer localisé pourront être guéris et ceux atteints d’une maladie métastatique auront une survie prolongée. Par le coût des médicaments et la
durée des traitements, la prise en charge du
cancer deviendra de plus en plus coûteuse.
L’intérêt des hôpitaux de jour cancérologiques est de réduire les coûts en évitant
les hospitalisations classiques tout en
améliorant la qualité de vie des patients.
L’équipe de l’hôpital de jour
avec le Dr Claire Nouwynck.
L’hôpital de jour, Erasme.
CONCOURS PHOTO “HÔPITAL INSOLITE”
“Aliens” © Delhalle Pascal & Rousseau Christian
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
Vaccination thérapeutique au moyen
d’antigènes spécifiques des tumeurs
dans le mélanome
Benoît Van den Eynde, Nicolas van Baren, Institut Ludwig pour la Recherche sur le
Cancer, Institut de Pathologie Cellulaire Christian de Duve (ICP), Faculté de Médecine,
Université Catholique de Louvain
[email protected]
Le professeur Michel Goldman nous présente Benoît Van den Eynde, médecin-chercheur
exemplaire, lauréat d’une chaire Francqui à l’ULB.
Âgé de 43 ans, Benoît Van den Eynde a été proclamé Docteur en Médecine en 1986 avec la
plus grande distinction et les félicitations du jury et est Agrégé de l’Enseignement Supérieur
depuis 1995. Il a réalisé l’entièreté de son parcours académique à l’Université Catholique
de Louvain. Il est actuellement membre du Directoire de l’Institut Christian de Duve (ICP),
membre de l’Institut Ludwig et chargé de cours à l’UCL. Ses travaux de recherche, menés au
sein de l’équipe du professeur Thierry Boon, ont conduit à plusieurs découvertes majeures
dans le domaine de l’immunité antitumorale. Après avoir contribué à la caractérisation
d’antigènes exprimés par les cellules cancéreuses, Benoît Van den Eynde a démontré un
nouveau mécanisme majeur de résistance des cellules tumorales aux défenses immunitaires et un nouveau mode de génération de peptides antigéniques au sein du protéasome. Ces découvertes ont fait l’objet de publications dans les revues les plus prestigieuses
(Nature Medicine, Science, Journal of Experimental Medicine). Elles ont été couronnées en
2001 par le Prix du 165e anniversaire de l’Académie Royale Belge de Médecine. En 2005,
Benoît Van den Eynde a été titulaire de la chaire Francqui à l’ULB qui souhaitait mettre
ainsi en valeur une vision remarquablement intégrée de la recherche à finalité médicale
et des talents pédagogiques hors du commun. L’article qui suit synthétise l’exposé que
Benoît Van den Eynde a donné dans ce cadre à l’Institut Jules Bordet le 24 mai 2005.
ertains types de tumeurs solides expriment des antigènes susceptibles d’être
la cible d’une attaque par le système immunitaire. Beaucoup de ces antigènes sont
constitués d’un peptide qui résulte de la
dégradation intracellulaire d’une protéine
cytoplasmique et est exporté et présenté
à la surface cellulaire par une molécule
HLA de classe I. Ce complexe antigénique
peut être reconnu par des lymphocytes T
cytolytiques (CTL), qui sont alors capables
de lyser la cellule portant cet antigène.
C
Une catégorie importante d’antigènes tumoraux inclut les antigènes codés par des gènes
exprimés spécifiquement dans les cellules
germinales et les cellules cancéreuses, tels
certains membres des familles de gènes
MAGE, BAGE, GAGE et LAGE-1/NY-ESO-1. Ces
antigènes sont exprimés principalement
par de nombreux mélanomes, par des cancers de la vessie, du poumon, de l’œsophage
et de la sphère ORL et par des myélomes
multiples. Les cellules germinales, qui sont
dépourvues de molécules HLA, ne peuvent
présenter les antigènes de type MAGE aux
CTL (Figure 1). On peut donc en conclure
que ces antigènes sont strictement spécifiques des tumeurs et que leur utilisation en
immunothérapie active n’entraîne en théorie
pas de risque d’auto-immunité (6).
Dans le mélanome, d’autres antigènes proviennent de protéines exprimées sélectivement dans les mélanocytes normaux. Il
s’agit en particulier d’enzymes impliquées
dans la biosynthèse des mélanines, comme
tyrosinase, gp100, TRP-1 et TRP-2. Ces antigènes se retrouvent aussi bien sur les cellules de mélanome que sur les mélanocytes
normaux (6). Leur utilisation dans des vaccins
contre le mélanome est susceptible d’induire des réactions auto-immunes contre
les tissus pigmentés, en particulier du vitiligo. Cet effet secondaire s’est toutefois révélé
très rare dans l’expérience actuelle de vaccination par ces antigènes de différenciation
mélanocytaire.
Depuis une dizaine d’années, nous avons
développé, en collaboration avec divers
centres en Belgique et en Europe, un programme clinique de vaccination antitumorale essentiellement ciblé sur le méla-
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Benoît Van den Eynde
nome, dans lequel ont été testés divers types
de vaccins contenant des antigènes définis,
surtout des antigènes MAGE. Les essais
cliniques s’adressent principalement à des
malades atteints de mélanome métastatique. L’expression par la tumeur de l’antigène
utilisé dans le vaccin doit être confirmée
avant l’inclusion. Ceci se fait par un typage
HLA et par une analyse RT-PCR du gène
codant à partir d’une biopsie tumorale
fraîche, non fixée, qui doit parvenir à notre
laboratoire. Après inclusion, le patient reçoit
des vaccinations répétées en milieu hospitalier ambulatoire. Les administrations se
font principalement par voies intradermique
et sous-cutanée car la peau est l’un des
tissus les plus riches en cellules présentatrices d’antigène, qui jouent un rôle crucial dans
l’induction d’une réponse immunitaire. Les
injections sont intramusculaires lorsque le
vaccin contient un adjuvant trop irritant.
Chaque patient subit un bilan tumoral et une
collecte de lymphocytes sanguins avant puis
après traitement, pour suivre l’évolution
de la maladie et de la réponse immune au
vaccin (Figure 2).
“Notre effort se porte sur la
compréhension des mécanismes
immunologiques de la régression
de certaines tumeurs”
Les vaccins testés jusqu’à présent comprenaient soit un peptide synthétique, soit une
protéine recombinante, avec ou sans adjuvant immunologique, soit un virus recombinant appelé ALVAC, capable d’induire l’expression de deux antigènes MAGE dans les
cellules qu’il infecte. Nous avons également
collaboré avec plusieurs équipes investiguant des vaccins cellulaires, comprenant
des cellules dendritiques autologues présentant un ou plusieurs antigènes tumoraux.
Tous ces vaccins ont été dans l’ensemble
très bien tolérés. Les effets secondaires les
plus fréquents sont des réactions inflammatoires aux sites d’injection, bénignes et
transitoires. Ils sont associés aux vaccins
protéique ou viral ou à certains adjuvants.
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Fig. 1
Fig. 2
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Fig. 3
Dans l’ensemble, ces vaccins ont montré une
activité antitumorale certaine, mais limitée.
Des régressions de lésions métastatiques ont
été observées chez 10-20% des malades
vaccinés. Ce chiffre est significatif, la fréquence de régressions spontanées dans le
mélanome métastatique étant estimée à
moins de 0,5%. Ces régressions impliquent
le plus souvent des métastases cutanées ou
ganglionnaires. Elles s’observent surtout chez
des malades pas trop avancés dans leur
maladie métastatique. Elles peuvent apparaître tardivement après le début des vaccinations, parfois après des mois de traitement,
et peuvent être lentes à se dérouler. Les
régressions de nodules cutanés ne s’accompagnent quasi pas de signes inflammatoires.
Il peut y avoir une réponse mixte ou dissociée : certaines lésions régressent tandis que
d’autres augmentent en taille (Figure 3). Le
taux de réponses objectives (complètes ou
partielles) selon les critères officiels WHO ou
RECIST avoisine les 5% des malades vaccinés
seulement (4, 5).
Un effort important de notre laboratoire a
consisté à développer des méthodes performantes permettant de détecter et de quantifier les réponses immunitaires dirigées
contre les antigènes vaccinaux. Une méthode
récente, basée sur la technique des tétramères HLA,a permis de mettre en évidence, dans
le sang, d’un petit nombre de patients vacci-
nés, une réponse CTL dirigée contre certains
antigènes vaccinaux. Ces réponses CTL se
détectent plus souvent chez les patients qui
ont montré des régressions tumorales. La
plupart des réponses CTL observées sont faibles,ce qui indique que les vaccins testés sont
peu immunogéniques. Des réponses plus fortes ont été observées avec les vaccins basés
sur les cellules dendritiques et, plus récemment, avec des peptides mélangés à l’adjuvant Montanide ISA51. L’efficacité antitumorale de ces deux types de vaccin reste à
investiguer sur un plus grand nombre de
patients. Une autre approche qui fait l’objet
d’essais en cours est la combinaison, dans un
même vaccin, de plusieurs peptides antigéniques, dans le but d’induire des réponses
CTL contre de multiples antigènes présents
sur la tumeur. Nous testons également un
nouvel adjuvant immunologique prometteur, CpG7909. Il s’agit d’un oligonucléotide
comprenant des dinucléotides CG non méthylés, qui activent le système immunitaire
inné et sont capables secondairement de
potentialiser une réponse immunitaire
spécifique.
Outre le développement de vaccins plus
immunogéniques, notre effort se porte sur
la compréhension des mécanismes immunologiques de la régression de certaines
tumeurs. Les progrès récents indiquent
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que la plupart des patients atteints de
mélanome métastatique, si pas tous, présentent des réponses CTL spontanées, dirigées contre certains antigènes présents sur
leur tumeur. Des CTL antitumoraux sont
présents dans leur sang, mais aussi dans
leur tumeur, avant toute vaccination. Ils sont
toutefois incapables d’enrayer la progression des métastases. In vitro, ces CTL récupèrent leur capacité de lyse tumorale, indiquant que leur inaction in vivo est induite
par l’environnement tumoral (1). Une meilleure connaissance de ces phénomènes
d’inhibition par la tumeur, de son rejet par
les CTL et la mise au point de méthodes
permettant de les contrer devraient permettre d’améliorer les résultats de la vaccination antitumorale.
■
Références
1. Germeau, C., et al., J Exp Med, 2005, 201(2) :
241-248.
2. Kruit, W. H., et al., Int J Cancer, 2005, in press
3. Lurquin, C., et al., J Exp Med, 2005, 201(2) :
249-257.
4. Marchand, et al., Eur J Cancer, 2003, 39(1): 70-77
5. Marchand, et al., Int J Cancer, 1999, 80(2) :
219-230.
6. Van den Eynde, et al., Curr Opin Immunol,
1997, 9(5): 684-93.
7. Van Baren, N., et al., J Clin Oncol, 2005, in press.
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ÉTUDES EN COURS
Photo de couverture…
Protocoles de vaccination
dans le mélanome
à l’hôpital Erasme
Pour tout renseignement :
Unité de Recherche Clinique :
02/555 41 93
1. EORTC 18961 :
vaccination adjuvante gangliosides
Étude prospective, multicentrique randomisée de
phase III évaluant l’efficacité et la toxicité d’une vaccination adjuvante ciblant l’antigène tumoral ganglioside
GM2-KLH/ QS-21, par voie SC, chez les patients atteints
d’un mélanome de mauvais pronostic (plus de 1,5 mm)
après chirurgie adéquate.
Fig. 1a
2. EORTC GSK 16032-18031 :
vaccination protéine rec MAGE-3
Étude randomisée ouverte de phase II évaluant la toxicité et l’efficacité d’une vaccination sous-cutanée par
protéine Mage 3 recombinante, associée à l’adjuvant
AS02B ou AS15 chez les patients atteints d’un mélanome métastatique évolutif, exprimant l’antigène
tumoral Mage 3.
Fig. 1b
3. BRUCELLS 04-002 DC :
vaccination par cellules dendritiques
Étude séquentielle phase IB/II évaluant une vaccination
sous-cutanée par cellules dendritiques autologues pulsées avec une dizaine d’antigènes tumoraux sous forme
de peptides chez des patients HLA-A2 atteints d’un
mélanome cutané métastatique.
4. PPD MDX 010-20 :
vaccination et anti-T régulateur
Fig. 1c
Étude randomisée, en double aveugle, multicentrique,
comparant une monothérapie par MDX-010 (anticorps monoclonal anti-CTLA4), le MDX-010 combiné ou
non à un vaccin ciblant un antigène tumoral peptidique
de différenciation mélanocytaire, chez des patients
HLA-A2, atteints d’un mélanome non résécable de stade
III ou IV précédemment traités.
Fig. 1a, 1 b, 1c
Invasive ductal carcinoma of the breast. The cover figure
(1a) shows a volume rendering (VR) view of a breast
tumour together with feeding vessels and lymph node
(arrow) reconstructed from the first image of a time series
from a dynamic contrast enhanced MRI (DCE-MRI)
of the breast. The early contrast enhancement followed
by washout on DCE-MRI is one of the main characteristics
of malignant tumours. Signal enhancement is quantified
for each time point (first point colour coded on figure 1 b)
and the resulting curve is plotted against time (figure 1c).
Note the 25% washout during the 4 last minutes after
injection.
Source : Marc Lemort, Service d’Imagerie Médicale, Institut Jules Bordet.
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Du progrès dans la prise en charge du cancer de la prostate
hormono-résistant en situation métastatique
U
n homme sur six sera diagnostiqué
au cours de sa vie d’un cancer de la
prostate. Près d’un tiers des patients
traités initialement à visée curative récidiveront sous forme d’une maladie systémique, essentiellement à localisation osseuse. Dans un premier temps, le cancer de la
prostate métastatique est sensible à la privation androgénique. Cette thérapeutique
permet généralement de contrôler la maladie pendant plusieurs années (médiane : 1
an et demi), mais la plupart de ces patients
échapperont un jour au traitement hormonal.
Les métastases osseuses sont la principale source de douleur et de morbidité. Les
options thérapeutiques pour un patient
atteint de cancer de la prostate hormonorésistant sont limitées.
L’hormonothérapie dite de seconde ligne, le
kétoconazole, l’hydrocortisone, … produisent
une amélioration des symptômes chez
approximativement 25% des patients.
Cependant, celles-ci ne dépassent pas
quelques mois (médiane 4 mois) et la survie de ces patients n’est pas augmentée.
La chimiothérapie, quant à elle, est également une option. Le schéma classique associant la mitoxantrone et la prednisone permet de diminuer les douleurs associées aux
localisations secondaires osseuses mais il
n’améliore pas la survie globale de ces
patients. Récemment, deux larges études
randomisées ont démontré que le docetaxel était supérieur en terme d’efficacité
à l’association mitoxantrone/prednisone.
En particulier, l’étude TAX327 (1) a randomisé
1006 patients en 3 groupes : (1) docetaxel
75mg/m2 donné toutes les 3 semaines avec
de la prednisone (5 mgr, 2 fois par jour), (2)
docetaxel 30 mg/m2 toutes les semaines
(5 semaines sur 6) en association également
avec une faible dose de prednisone et (3) le traitement
standard de l’époque combinant mitoxantrone (12
mg/m2, toutes les 3 semaines) et la prednisone.
Le docetaxel administré
toutes les 3 semaines a
permis d’augmenter la
survie médiane de 2,4 mois
comparé au groupe mitoxantrone, ce qui signifie
pour ce groupe une réduction relative du risque de
décès de 24% (p=0.009).
La réponse PSA, la qualité de vie et le contrôle antalgique étaient également meilleurs
pour les patients recevant du docetaxel.
La deuxième étude (SWOG 9916) (2) a aussi
montré un avantage en survie pour l’association docetaxel/estramustine comparé à
la mitoxantrone/prednisone. L’intérêt d’associer l’estramustine au docetaxel est controversé car il pourrait augmenter la toxicité.
Néanmoins, certaines études de phase II
suggèrent un synergisme thérapeutique
entre ces deux molécules par action sur les
microtubules. Une étude multicentrique,
conduite dans une vingtaine de centres belges, compare une association classique de
docetaxel/prednisone versus docetaxel/
estramustine/prednisone. La seule différence
entre les deux bras de l’étude est la prise
d’estramustine. Cette étude permettra donc
de répondre définitivement à la question
de l’intérêt de l’estramustine ajouté au docetaxel dans cette indication.
Pratiquement, nous considérons les patients
hormono-résistants pour une chimiothérapie à base de docetaxel lorqu’ils présentent des métastases, qu’elles soient symptomatiques ou non, en accord avec les deux
études pré-citées. Dans notre expérience,
nous observons les meilleures réponses chez
des patients hormono-résistants avec un
bon état général et qui n’ont pas reçu plus
de deux lignes d’hormonothérapie d’après
les recommandations classiques (castration
et anti-androgènes). En dehors de protocoles de recherche clinique, une élévation
seule du PSA sans métastase à distance ne
constitue pas une indication de chimiothérapie, puisque seulement un tiers de ces
patients développeront des métastases
osseuses dans les deux ans, signant une
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évolution relativement lente de la maladie
à ce stade.
Le temps de doublement du PSA est un
des moyens qui peut être utilisé pour identifier les patients présentant une maladie
plus agressive.
Le docetaxel constitue donc la pierre angulaire des avancées dans ce domaine sur
laquelle il faut bâtir des stratégies innovantes visant à améliorer le pronostic de
ces patients. Différentes nouvelles approches sont aussi testées.
Elles incluent l’étude de nouveaux agents
cytostatiques, d’inhibiteurs de tyrosine kinase ou de facteurs de croissance ou de nouvelles approches d’immunothérapie. Les inhibiteurs du récepteur à l’endothéline ou les
anti-sens contre l’oncogène bcl-2 sont également des thérapeutiques prometteuses.
Le cancer de la prostate hormono-résistant
métastatique porte un pronostic réservé.
Ces patients sont souvent âgés et peuvent
présenter des co-morbidités importantes.
L’administration de chimiothérapie doit donc
se faire de façon prudente, en pesant rigoureusement les avantages et les inconvénients
d’une telle médication.
Vu qu’il s’agit d’une maladie incurable, une
attention toute particulière doit également
être accordée au traitement symptomatique (radiothérapie, antalgie, thérapie
métabolique…).
Professeur Jean-Pascal Machiels,
Unité d’Oncologie Médicale,
Cliniques Universitaires Saint-Luc
[email protected]
DOC 050801
Références
1. Tannock et al, N Engl J Med 351, 15,
Oct 7 2004.
2. Petrylak et al, N Eng J Med 351, 15,
Oct 7 2004.
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RÉGLEMENTATION
Clinical Study Methodology:
Why Clinical studies lead to
inconclusive data
Genevieve Decoster, Director, IT & GCP Consulting sprl
[email protected]
Unreliable data sources:
– Unreliable data are those that cannot be
trusted or are inaccurate. Common sources
of unreliable data are the failure to recruit
the required number of patients to achieve
reliable results (e.g. insufficient power, too
few patients), inappropriate statistical methods and misinterpretation of the study.
– Poor study design, confusing protocols,
use of too many assessment methods or
invalidated methods also induce a high
proportion of unreliable data.
– Case report forms with overcrowded pages
or inadequate instructions for completing
the data fields lead to many inconsistencies.
– In multicenter studies, lack of coordination
between investigators, the sponsor, or any
third party involved in clinical trial process
yields to misinterpretation of the study
requirements.
What to do:
– A biostatistician must always be involved
in the development of a protocol and can
support:
1. the determination of the number
of patients
2. the study design
3. the identification of the data
to be collected
4. the definition of the population
to be in the intent-to-treat or per protocol analysis
5. the statistical analysis plan
– The clinical study protocol must always be
simple and consistent. Redundancies must
be avoided.The study protocol must also be
realistic and fall within the current standards of medical practice. Eligibility criteria must target existing patient populations, and methods of disease assessments must be validated and available
in all participating investigational sites.
– It is recommended that the following
expertise be involved in the development
of a protocol: (1) a disease specialist, (2) a
product expert, (3) a clinical study methodologist, (4) a drug safety specialist, and
(5) a biostatistician as well as a study coordinator in multi-center studies.
La survie et la qualité de vie de votre malade atteint d’un cancer
peuvent dépendre de traitements disponibles
dans les programmes de recherche:
Contacts:
Hôpital Erasme: Dr Thierry Velu: 02/555 41 93 – [email protected]
Bordet-Iris: Dr Tatiana Besse-Hammer: 02/541 31 48 – [email protected]
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
L’étude HERA : une expérience
passionnante et sans précédent
dans l’histoire des essais adjuvants
pour le cancer du sein
Martine Piccart, Service de Médecine, Institut Jules Bordet
[email protected]
Martine Piccart a créé le Breast International Group (BIG) qui, de ses bureaux localisés à
l’institut Jules Bordet planifie, organise et gère de grandes études adjuvantes dans le
cancer du sein. L’étude HERA montre qu’un traitement à base d’Herceptine® réduit de 8%
le risque de voir se développer une récidive dans les deux ans. Avec près de 6000 patientes recrutées dans le monde entier (sauf États-Unis), en trois ans, elle a développé un
modèle efficace pour tester l’activité des médicaments et permettre à ces patientes
d’accéder rapidement à de nouveaux traitements.
our les superstitieux, l’acronyme HERA
(HERceptine® Adjuvant) ne pouvait que
porter bonheur à la plus grande étude adjuvante cancer du sein jamais réalisée avec
un agent “biologique” ciblé !
P
Fille de Cronos et de Rhea, sœur et épouse de
Zeus, Hera est devenue par son mariage la
plus grande déesse olympienne. Elle est la
protectrice des femmes, du mariage légitime et de la fécondité. Elle est représentée
sous les traits d’une belle jeune femme aux
traits sévères, aux cheveux longs retenus par
un diadème, vêtue d’une tunique et enveloppée d’un long voile.
Elle est devenue en 2005 un symbole d’espoir
pour la communauté oncologique et plus
particulièrement pour les femmes atteintes
d’un cancer du sein surexprimant HER-2/neu.
Elle est devenue également l’emblème de la
force que représente la collaboration à travers le monde. En effet, l’étude HERA est un
modèle d’accélération du développement de
médicaments innovateurs qui sont susceptibles d’améliorer sensiblement le pronostic de cancers biologiquement agressifs.
Il faut espérer que les procédures bureaucratiques d’enregistrement de la molécule
par la Food and Drug Administration (FDA)
et l’European Agency for the Evaluation of
Medicinal Products (EMEA) et les instances
nationales seront, elles aussi, accélérées, permettant à toutes les femmes susceptibles
de bénéficier du traitement d’y accéder.
Quelle est l’originalité
de l’étude HERA ?
L’Herceptine® est remboursée en Belgique
depuis 2002, mais uniquement dans le cadre
d’une récidive d’un cancer du sein HER-2 positif. Si elle montre dans ce contexte une activité déjà remarquable,avec de longues rémissions et peu d’effets secondaires (on parle
d’une perfusion de 90 minutes toutes les
trois semaines sans nausées, sans perte de
cheveux et sans fatigue), elle n’offre à ce
stade de la maladie que des chances minimes de guérison.
“L’étude HERA pose la question
de l’efficacité du médicament
en situation dite adjuvante”
L’étude HERA pose la question de l’efficacité
du médicament à un stade beaucoup plus
précoce de la maladie – en situation dite adjuvante. Elle compare le traitement classique
(chirurgie – chimiothérapie – radiothérapie et
éventuelle hormonothérapie), sans Herceptine® au même traitement suivi d’une année
ou de deux années d’Herceptine® sous forme
de perfusions toutes les trois semaines.
Elle complète de manière élégante trois études américaines au design quelque peu différent. Ces études ont choisi d’administrer
l’Herceptine® plus précocement et en combinaison avec des régimes de chimiothérapie populaires aux États-Unis.
L’étude HERA, réalisée grâce à la participation
de 478 centres répartis dans 39 pays (en-
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dehors des USA), se révèle d’application beaucoup plus large puisqu’elle autorisait toute
une liste de régimes de chimiothérapie d’usage courant dans les pays concernés. Elle
est aussi la seule étude qui investigue un
traitement de deux années d’Herceptine®:
il faudra toutefois attendre deux à trois ans
pour connaître l’efficacité comparative de
deux versus une année de traitement.
En quoi les résultats de l’étude HERA
sont-ils impressionnants ?
C’est la première fois,dans l’histoire des essais
cliniques adjuvants du cancer du sein, qu’un
médicament nouveau montre, au travers de
trois essais randomisés (HERA et deux des
trois essais américains du tableau 1 présentés
simultanément, un impact profond et précoce sur le cours naturel de la maladie : à
savoir une réduction de moitié des rechutes
tout venant et plus particulièrement une
réduction de moitié des rechutes à distance du sein, réputées non guérissables
(tableau 1).
Une amélioration de survie est déjà décelée dans les deux études américaines qui
ont été “poolées” pour augmenter la puissance statistique et qui ont un suivi médian
plus long que l’étude HERA (deux ans au
lieu d’une année).
Dans un langage plus accessible à nos
patientes, on peut dire que le traitement à
base d’Herceptine® augmente de 8% les
chances de ne pas avoir de rechute à deux
ans de la maladie (étude HERA), ce chiffre
étant de 17% à 4 ans dans les études américaines un peu plus “matures”.
Le prix à payer pour ce progrès thérapeutique marquant est un risque d’insuffisance
cardiaque sévère, chiffré aux alentours de
0.5% dans l’étude HERA et 3.3 à 4% dans les
études américaines.
Le rapport bénéfice/risque est favorable au
vu du risque vital que représente une rechute
“à distance” du sein et il faut espérer qu’il
ne s’altèrera guère avec un plus long suivi.
L’émotion, en tout cas, était à son comble
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dans la salle de congrès à Orlando (meeting
de l’ASCO 2005) lorsque ces résultats furent
communiqués aux participants !
En quoi l’étude HERA est-elle
un “modèle” de collaboration ?
HERA est la plus vaste étude adjuvante
jamais réalisée dans le cancer du sein avec
un agent biologique.
À son rythme de croisière, elle enrôlait chaque
mois 200 femmes “éligibles” et ce malgré la
relative rareté des cancers du sein HER-2 positifs (environ 15 à 20% des cancers du sein).
Bien que débutée plus tardivement que les
études américaines, elle a accompli l’enrôlement de ses 5982 patientes en 3 années !
HERA, c’est aussi la mise en place, difficile
mais pleinement réussie, d’un nouveau
modèle de collaboration avec l’Industrie phar-
maceutique : ce “modèle” garantit l’indépendance académique, la qualité des données en vue de l’enregistrement et l’efficience
dans la prise des décisions. Cette dernière
fut illustrée par un parcours olympique, hors
du commun: révélation des résultats positifs
par le Comité indépendant de Surveillance
de l’Étude fin avril, présentation à l’ASCO le
16 mai, soumission du manuscrit au New
England Journal of Medicine le 16 juin, acceptation du manuscrit par le New England le
19 juillet !
En tant qu’investigateur principal de cette
étude, j’aimerais exprimer à tous ceux et
celles qui ont contribué à son succès ma plus
vive reconnaissance; aux femmes courageuses qui ont accepté de participer, j’aimerais exprimer mon profond respect.
Quelles sont les conséquences
de l’étude HERA pour la Belgique ?
Un programme “compassionnel” de mise à
disposition de l’Herceptine® devrait être initié
par la firme ROCHE dans un avenir proche.
Il serait souhaitable que notre Ministère de
la Santé se penche sur un mécanisme accéléré d’accès au médicament, tel celui imaginé
par l’Institut National du Cancer en France :
ce dernier mettra le produit à disposition des
oncologues français dans des conditions précises et ceci en attendant la fin de la procédure d’enregistrement au niveau européen.
L’Herceptine® va représenter un coût important pour les soins de santé : il est peut-être
temps pour les oncologues belges de repenser leurs modalités de prescription des
agents anticancéreux et de rencontrer le
Ministre de la Santé.
■
Tableau 1 : Rapports préliminaires des études Herceptine® adjuvantes (H)
présentées à l’ASCO 2005
Études américaines
(NSABP-B31/NCCTG N9831)
Études HERA
• Bras de contrôle
AC
P (toutes les 3 semaines
ou par semaine)
Tout régime de chimiothérapie
acceptable (principalement à base d’A)
• Bras de recherche inclus dans l’analyse
AC
P+H (concomitant)
1 an de H après chimio
• Bras de recherche non inclus
AC
P
Deux ans de H après chimio
Bras de traitement
H (en séquence)
Nombre de patientes incluses
3551
3387
Status HER-2
Centralement confirmé (N9831)
Approuvé par lab de réf. (B31)
Centralement confirmé
Status ganglionnaire
Principalement ganglions positifs Ganglions positifs et négatifs
(mais taille de la tumeur > 1cm)
Fraction d’éjection ventriculaire gauche
Normale après chirurgie
et 4 cycles d’AC
Normale après chirurgie,
chimiothérapie et radiothérapie
Statuts récepteurs d’oestrogènes négatifs
~48%
~58%
Début de la prise d’H
En moyenne, 4 mois après
le diagnostic
En moyenne 8 mois après
le diagnostic
Follow up moyen
2 ans
1 an
Décompensation cardiaque congestive
NYHA classe 3-4
Bras H
(3.3 à 4%)
Bras contrôle (0 à 0.6%)
Bras H
0.5%
Bras contrôle 0
DFS hasard ratio (HR)
0.48
0.54
Bénéfice absolu en DFS
17% après 4 ans
8% après 2 ans
Temps jusqu’à la rechute à distance HR
0.47
0.49
Survie globale HR
0.67
0.76
AC = Adryamycine Cyclophosphamide
P = Paclitaxel
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POLITIQUE ET SANTÉ
Nouveaux traitements ciblés dans
le cancer du côlon. On peut s’attendre
à un gain de survie significatif…
Mais quel en sera le prix ?
Harry Bleiberg, Service de Médecine, Institut Jules Bordet
[email protected]
Dans cet article, Harry Bleiberg résume l’extraordinaire progrès réalisé dans l’approche
l’un après l’échec de l’autre. Pour les groupes
de patients qui peuvent recevoir la séquence,
la survie dépasse 20 mois (6,7). Peut-on
faire mieux ?
Une meilleure connaissance de la biologie
moléculaire a permis le développement de
deux médicaments touchant une cible cellulaire directement impliquée dans le processus cancéreux. Il s’agit d’un anticorps
monoclonal (mAB ciblant le ’Vascular
Endothelial Growth Factor’ (VEGF), le bévacizumab (Avastin®; Genentech, Inc, South
San Francisco, CA) et un mAB ciblant le
’human Epidermal Growth Factor Receptor’
(EGFR), le cétuximab (Erbitux®; Imclone
Systems, Inc, New York, NY). Ces deux médicaments ont été approuvés par la Food and
Drug Administration (FDA) et sont disponibles aux USA. Ils pourraient être bientôt
disponibles en Europe si leur coût ne rend
thérapeutique du cancer du côlon. Il soulève également un point très important concernant l’accessibilité rapide et le remboursement de ces médicaments actifs et propose
des pistes intéressantes à étudier pour faciliter ce remboursement auprès des autorités de la santé.
a plupart des patients atteints d’un
cancer disséminé du côlon mourront de
leur maladie. Seuls ceux qui présentent des
métastases hépatiques limitées en nombre
et situées loin du hile pourront être soumis
à une résection à visée curative et envisager la guérison.
La survie médiane (valeur de la survie en
deçà de laquelle la moitié des patients sont
décédés) des patients a évolué d’une manière spectaculaire en dix ans. Non traité, la
survie médiane d’un patient atteint d’un
L
cancer du côlon métastatique est de 6
mois (1). L’administration de 5-Fluoruracile
(F, FU) et de leucovorin (FOL) selon des
schémas différents a permis d’augmenter
la survie médiane à 12-14 mois (2,3).
Deux médicaments cytotoxiques, l’irinotécan (IRI) et l’oxaliplatine (OX) combinés
au FUFOL ont permis d’augmenter la survie à 16-18 mois (4,5). La stratégie couramment utilisée consiste à administrer ces
deux combinaisons de médicaments,
FUFOLIRI et FUFOLOX, séquentiellement,
Survie médiane des patients atteints d’un cancer colo-rectal (1995-2005)
5
Soins supportifs (Scheitauer 1993) 1
12,6
FUFOL b (Poon 1995) 2
13,6
FUFOL c (de Gramont 1997) 3
14,8
FUFOL IRI b (Saltz 2000) 4
16,2
FUFOL OX c (de Gramont 2000) 5
19,5
FUFOL OX c (Goldberg 2004) 6
21,5
FUFOL IRI + FUFOL OX c* (Tournigand 2004) 7
20,3
FUFOL IRI b + AVASTIN® (Hurwitz 2004) 8
29
**FUFOL IRI c + FUFOL OX c
+ AVASTIN® + ERBITUX®
0
5
10
15
b 5FU bolus
c 5FU continu
* Dans cette étude, les 2 combinaisons sont systématiquement administrées séquentiellement
** Traitement hypothétique optimal
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25
30
mois
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pas les négociations avec les autorités de
santé difficiles.
Quel est le bénéfice attendu de ces traitements en terme de survie ? En première
ligne, l’addition du bévacizumab à un schéma de FUFOLIRI résulte en une augmentation de la survie médiane de près de 5 mois
(20.3 mois versus 15.6 mois; p<.001) (8). En
deuxième ligne, après échec du FUFOLIRI,
l’addition du bévacizumab à un schéma
FUFOLOX résulte en une augmentation de
la survie médiane de deux mois (12.5 mois
versus 10.7 mois; p=.0024) (9). Le cétuximab a
été administré en 2e voire en 3e ligne après
échec du FUFOLIRI, soit en combinaison avec
l’irinotecan (le cétuximab semble rendre
la cellule tumorale à nouveau sensible à la
chimiothérapie), soit seul. Bien que cette
étude n’ait pas été conçue pour comparer
les 2 groupes, le taux de réponse (22% vs
10.8%; p=.007) et le temps jusqu’à la progression (4.1 mois vs 1.5 mois; p<.001) sont
significativement supérieurs dans le bras
combiné irinotécan/cétuximab. La survie
médiane est également en faveur du bras
combiné (8.6 mois vs 6.9 mois; p=.48, non
significatif) (10). Notons que, dans notre expérience, les malades qui n’étaient pas éligibles dans cette étude et ne recevaient pas
de traitement ont évolué en moins de 2 mois.
Ces données indiquent que le bénéfice,
exprimé en terme de survie médiane, si
les deux médicaments (bévacizumab et
cétuximab) étaient administrés, serait de
7 mois, amenant la survie médiane de 21
mois (7) à 29 mois.
Ceci n’est qu’une hypothèse, mais même
s’il faut revoir ces gains à la baisse, ils resteront substantiels.
Le coût de ces médicaments issus de technologies nouvelles et développés selon les
nouvelles réglementations, pourrait atteindre 12000 euros par cure et un patient
pourrait recevoir plus d’une cure. Ces montants devront être additionnés au coût des
chimiothérapies traditionnelles qui sont
toujours administrées en même temps.
“En première ligne, l’addition
du bévacizumab à un schéma
de FUFOLIRI résulte en
une augmentation de la survie
médiane de près de 5 mois”
La sécurité sociale et les malades pourrontils assumer ces coûts ? C’est peu probable.
Il est impératif de réfléchir aux solutions
qui s’offrent à nous pour tenter de les réduire.
Dans les études susmentionnées, les médicaments ont été administrés à tous les
malades, sans tenir compte de l’expression
du VEGF, pour le bévacizumab et chez ceux
exprimant l’EGFR ≥ à 1% pour le cétuximab.
Pour ce dernier, on s’est rendu compte que
des patients EGFR négatifs pouvaient aussi
répondre, suggérant que le cétuximab
touche une autre cible que l’EGFR ou bien
qu’il s’agisse d’EGFR “faussement” négatifs.
Il est urgent de développer des programmes de recherche permettant d’identifier
les patients porteurs de la cible réellement
sensibles au médicament. Ceci permettrait
de mieux identifier les patients qui ont le
plus de chance de tirer bénéfice du traitement et ne pas traiter les autres. D’autres
questions relatives à la dose et au schéma
optimal pourraient encore influer sur l’activité et le coût. L’industrie pharmaceutique
ne réalisera pas spontanément les études
destinées à réduire les coûts. C’est aux autorités de santé à explorer ces questions soit
en imposant, dès le début du développement, par le biais de leurs agences d’enregistrement, des études qui y apportent des
réponses, soit en organisant, elles-mêmes,
les études nécessaires. Dans l’avenir, il ne
leur suffira plus de refuser un médicament
parce qu’il est trop cher, elles devront faire
preuve d’imagination et prendre des
initiatives.
Les médecins prescripteurs doivent savoir
que traiter un malade, c’est mettre en place
une stratégie gérant à la fois activité et coût.
La planification des traitements va nécessiter une collaboration effective, étroite,
entre oncologue, médecin généraliste et
spécialiste, de façon à offrir aux patients
la meilleure chance de survie.
■
Références
1. Scheithauer W et al. British medical Journal
1993; 306:752.
2. Poon MA et al. J Clin Oncol 1991; 9: 1967.
3. de Gramont A et al J Clin Oncol 1997.
4. Saltz LB et al. NEMJ 2000; 343: 905; 15: 808.
5. de Gramont A et al J Clin Oncol 2000; 18: 2938.
6. Goldberg RM et al. J Clin Oncol 2004; 22: 23.
7. Tournigand C et al. J Clin Oncol. 2004; 22; 229.
8. Hurwitz HI et al. J Clin Oncol 2005; 23: 3502.
9. Giantonio BJ et al. Proc ASCO 2005; 23: abstr 2.
10. Cunningham D et al. N Engl J Med 2004; 351 337.
Meet the Oncology Expert
Institut Jules Bordet
October till December 2005
Friday October 7, 2005
Functional approaches to the molecular understanding of breast cancer
DR. R. BERNARDS, PhD
Head of Molecular Carcinogenesis Division, The Netherland Cancer Institute, Amsterdam
Friday November 4, 2005
The therapeutic landscape in pancreatic cancer
DR. M. TEMPERO, MD
Deputy Director, UCSF Comprehensive Cancer Center, Medical Oncology, San Francisco
Friday December 2, 2005
New developments in melanoma: the facts rather than the fiction
Prof. M. GORE, MD, PhD
Prof. of Cancer of Medicine, Royal Marsden Hospital, London
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RECHERCHE
Biology of bronchial precancerous lesions
Céline Mascaux 1, 4, Benoît Martin 1, Anne Pascale Meert 1,
Francesco Feoli 2, Vincent Ninane 1, 3, and Jean-Paul Sculier 1
Department of Oncologic Intensive Care and Thoracic Oncology 1 and
Department of Pathology, Institut Jules Bordet 2, Chest Department, CHU Saint-Pierre 3
Research Fellow FNRS (Fonds National de la Recherche Scientifique) 4
[email protected]
La plupart des cancers du poumon sont diagnostiqués à un stade avancé. Les auteurs
tentent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires conduisant au cancer du
poumon. Ils montrent que l’expression de la protéine p53 (un gène suppresseur de tumeur)
de l’antigène Ki 67 (un marqueur de la prolifération) et l’EGFR (le récepteur du facteur
de croissance épidermique) augmentent en fonction de la sévérité de la dysplasie sur
les biopsies des lésions prénéoplasiques détectées par photodétection.
ung cancer remains an important public
health problem with less than 10% of
patients being cured. Despite progress in
diagnosis and treatment during the last 20
years, only patients with early-stage disease
achieve long-term survival (80% and 95%
5 year survival for stages IA and radio-occult
lung cancers, respectively). Unfortunately
the large majority of cases are diagnosed at
advanced stages. The bad prognosis of lung
cancer could be improved by early detection
and by new specific targeted treatments.
A better knowledge of the molecular basis
of bronchial carcinogenesis is necessary in
order to achieve the above objectives.
At the Jules Bordet Institute, we use fluorescent bronchoscopy, a recent technique
also called photodetection (1), which allows
the detection of preneoplastic lesions with
higher sensitivity than classic white light
bronchoscopy (2, 3). This test is indicated in
cases of patients at high risk for lung cancer,
such as heavy smokers or patients with synchronous or prior history of lung, head and
neck tumours.
Knowledge of the molecular events asso-
ciated with malignant transformation of
lung epithelial cells is still limited. Tumour
development results from sequential and/or
additive genetic and molecular alterations,
including proto-oncogenes, tumour suppressor genes, proliferation factors, angiogenesis and apoptosis. These biological abnormalities are early events and are already
present in preneoplastic lesions (hyperplasia, metaplasia, mild, moderate and severe
dysplasia and in situ carcinoma [CIS]) as
well as in the normal appearing bronchial
epithelium of smokers, before the appearance of any morphological abnormality.
Using a tissue bank obtained by photodetection oriented biopsies and immunohistochemistry, we investigated the expression
of different factors in preinvasive lung lesions.
We first showed that overexpression of the
protein p53 (a tumour suppressor gene)
appears at early stages and increases with
the severity of the lesions (4). The expression
of Ki-67 (a proliferation factor) (5) and EGFR
(the Epithelial Growth Factor Receptor) (6)
also progressively increases from low to
higher grade lesions. A statistically significant difference in the expression of
these markers is observed between
the groups of low, moderate, severe
dysplasia and CIS. Another marker,
COX-2, which is a potential target
for chemoprevention, was only
expressed from the stage of severe
dysplasia and never before (7). The
above data suggest that severe dysSevere dysplasia plasia is a key step in lung carcinogenesis, separating preneoplastic
L
Comment: Expression of Ki-67 in bronchial
preneoplastic lesions. Ki-67 expression
is increased at the stage of severe dysplasia and CIS as compared with mild
dysplasia helping us to discriminate
high grade lesions from low grade ones.
Mild dysplasia
In situ carcinoma (CIS)
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Céline Mascaux
lesions into two grades (low and high).
This finding offers possible practical consequences for clinicians. We are now
assessing the expression of different factors related to angiogenesis and apoptosis
in the pre-invasive lesions of the bronchial
mucosa in order to better characterize the
implication of these pathways in lung carcinogenesis.
“The above data suggest
that severe dysplasia is a key
step in lung carcinogenesis,
separating preneoplastic lesions
into low and high grades”
We are also trying to improve our understanding of lung tumour development
through molecular biology and, particularly,
with microarrays. Indeed, this promising
technology allows us to screen the expression of thousands of genes with one single
test. The application of microarray technology to the study of the molecular alterations
of lung preneoplasia is thus very promising
because very small lesions generate scanty
tissue samples that allow only two or three
immunohistochemical analyses.
Microarrays should also enable us to identify
the chronology of gene expression changes
during lung carcinogenesis.
In conclusion, the study of the biology of
preneoplastic lung lesions through immunohistochemistry and molecular biology tools
such as microarrays should improve our
understanding of the molecular mechanisms leading to lung cancer. This is necessary in order for us to be able to develop
early detection strategies and new preventive and therapeutic approaches.
■
Références
1.Lam S, et al., J Thorac Cardiovasc Surg,
1993:105(6):1035-1040.
2.Vermylen P, et al., Lung Cancer, 1999:25(3):161-168.
3. Pierard P, et al., Chest, 2000:117(3):779-785.
4. Martin B, et al., Oncol Rep, 2002:9(2):223-229.
5. Meert AP et al., Histopathology; 2004:44(1):47-53.
6. Meert AP, et al., Eur Respir J 2003: 21(4):611-615.
7. Mascaux CM, et al., Eur Respir J, 2005: 26(2):
198-203.
WALLONIE — R
INFORMATION GÉNÉRALE
Cycle for life : une belle réussite !
Alain Hendlisz, Jean-Luc Van Laethem, Clinique de Gastro-entérologie,
Institut Jules Bordet et Hôpital Erasme
[email protected]
e dimanche 26 juin 2005, une agitation
inhabituelle et atypique régnait sur et
autour du Campus Erasme.
L
Et pour cause, près de 500 cyclistes s’étaient
donnés rendez-vous pour cette 2e édition du
Cycle for Life organisée conjointement par la
firme Roche et les différents sites universitaires, au bénéfice de la recherche contre le
cancer. Le projet présenté cette année par
l’ULB visait à améliorer la prise en charge du
cancer colo-rectal qui touche annuellement
environ 6200 nouveaux patients en Belgique.
Ce projet, proposé par les 2 cliniques d’Oncologie Digestive de l’Hôpital Erasme et
de l’Institut Jules Bordet, va permettre de
détecter ou suivre des cellules tumorales
circulantes dans le sang des patients porteurs de métastases (avant et après résection chirurgicale et pendant la chimiothérapie) et améliorer ainsi leur approche et
suivi thérapeutique.
Cette journée fut un grand succès sur tous
les plans, chaque participant a contribué (5
euros versés comme don au projet) à obtenir
une bourse totale de 17500 euros. Ce jourlà, près de 5000 personnes auront roulé
pour la lutte contre le cancer autour des différents sites universitaires du pays. L’événement fut largement couvert par les différents médias radiotélévisés.
Il est vraiment réconfortant d’avoir constaté
une mobilisation aussi sympathique que généreuse associant des membres du personnel d’Erasme et Bordet, des amis, des familles, des patients, des vrais mordus du vélo,
des cyclotouristes… le tout dans une ambiance amicale et bon enfant et sous un
soleil lui aussi très généreux.
Les parcours de 25 et 50 km passaient par
des coins charmants et retirés du Pajottenland et ont offert un moment de détente
très apprécié.
Grâce à la mobilisation du public et des médias, ce genre d’événement est important
pour sensibiliser la population et les pouvoirs
publics à la nécessité de mieux financer la
De gauche à droite : Jean-Luc Van Laethem,
Martine Piccart, Pierre Eisendrath et Alain Hendlisz.
recherche contre le cancer. Sa réussite montre aussi qu’une collaboration inter-sites
autour d’un projet commun est possible et
en appelle à d’autres initiatives...
Nous fixons donc rendez-vous l’année prochaine, encore plus nombreux pour pédaler
pour la lutte contre le cancer.
Le Fonds Heuson : si chacun donne un peu, c’est la vie qui gagne !
[email protected]
Aussi la récolte de ces moyens financiers constitue-t-elle le souci permanent et l’action des
collaborateurs bénévoles du Fonds Heuson.
Ceux-ci se dévouent pour recueillir des dons
et pour organiser de nombreux événements
philanthropiques, culturels et sportifs (voir
photo : course pour la lutte contre le cancer
du sein, mai 2005).
Le Fonds Heuson se préoccupe également
de l’encadrement psychologique des patients
et de leur famille par la diffusion gratuite
de deux ouvrages :“La voix de la sérénité en
réponse à celle des inquiétudes” de E.L.
Gevenois et “Ce que vous aimeriez savoir à
propos du cancer du sein” de E.L. Gevenois
et M.J. Piccart-Gebhart.
Prochaines activités
5/10/2005 à 20 heures
Conférence de Paule Salomon
“Faire de sa blessure une perle”
Salle Dupréel, 44 avenue Jeanne
1050 Bruxelles
7/10/2005 à 20 heures
Soirée jazz
Théâtre de la Valette, Ittre
8/10/2005 à 17 heures
Récital de piano, Elzbieta Dedek
Chapelle des Carmes,
rue de la sucrerie, Brugelette
15/10/2005 à 20 heures
Festival van Vlaanderen
Sint Martinuskerk,
Zaventem
Pour toute info :
02/541 30 89
19
— ERASME —
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J O U R N A L D U R É S E A U C A N C E R D E L’ U N I V E R S I T É L I B R E D E B R U X E L LE S N ° 3 – S E P T E M B R E 2 0 0 5
ESEAU CANCE
En 1993, le Fonds Jean-Claude Heuson devient
une asbl dont le but est de soutenir la recherche clinique, translationnelle et fondamentale sur le cancer du sein. La recherche fondamentale se concentre sur les récepteurs
d’œstrogène et les facteurs génétiques dans
le cancer du sein. La recherche translationnelle
se focalise sur les marqueurs biologiques qui
pourront prédire une sensibilité spécifique
d’une tumeur à un traitement donné. Son but
est de parvenir à mettre au point un traitement individualisé au patient cancéreux.
L’Unité de Recherche Translationnelle collabore étroitement avec le laboratoire de Microarray dirigé par le Dr Sotiriou. Créé en 2001, ce
laboratoire est à la pointe de la recherche et
de l’identification des marqueurs de l’ADN et de
la définition du profil génétique des tumeurs.
Chaque année, le Fonds Heuson apporte
une contribution de 125.000 à 150.000 euros
pour aider ces recherches. Cet appui permet
notamment l’octroi de bourses à de jeunes
chercheurs cancérologues.
WALLONIE — R
e professeur Jean-Claude Heuson créa en
1960 un laboratoire de recherche sur le
cancer du sein à l’Institut Jules Bordet. Son
décès inopiné en 1986 amena sa famille et
ses amis à créer une association pour soutenir
financièrement la recherche sur le cancer du
sein à l’Institut Jules Bordet.
L
INFORMATION SCIENTIFIQUE
Le cancer du pancréas :
va-t-on vers de nouveaux standards
au-delà de la Gemcitabine ?
Jean-Luc Van Laethem, Clinique d’Oncologie Digestive,
Gastro-entérologie, Hôpital Erasme
[email protected]
La survie globale à 5 ans des cancers du pancréas est inférieure à 5%. De nouveaux
cytostatiques et des médicaments biologiques ciblés sont à l’étude. Jean Luc Vanlaethem
nous montre des voies de recherche prometteuses.
Introduction
L’incidence du cancer du pancréas est croissante et son pronostic demeure gravissime.
La survie globale à 5 ans est inférieure à
5% et, même après résection curative, celle-ci
reste décevante, aux environs de 10-15%.
La survie médiane aux stades de maladie
localement avancée et métastatique est,
respectivement, de 10 et 6 mois.
“On évolue progressivement
vers l’idée d’administrer
une chimiothérapie adjuvante
de manière standardisée”
Depuis 1997 et la publication de Burris, la
gemcitabine est le traitement de choix,
offrant un taux de réponse de 10-15% et une
survie médiane de 6 mois. Le mérite principal de cette étude fut d’introduire le bénéfice clinique comme un des paramètres-clés
pour évaluer de nouveaux traitements.
Traitement adjuvant
après la chirurgie, la gemcitabine seule à
l’abstention thérapeutique. Trois cent soixante huit patients ont été randomisés. La
survie sans progression est passée de 7 à
14 mois (2). Les résultats définitifs, notamment en terme de survie sont attendus pour
2006, mais d’ores et déjà, on évolue progressivement vers l’idée d’administrer une
chimiothérapie adjuvante de manière
standardisée.
La place et le bénéfice réel d’adjoindre encore
une radiothérapie adjuvante demeurent incertains et l’étude EORTC 40013 (www.eortc.be)
devrait y répondre puisqu’elle compare la
chimiothérapie standard (gemcitabine)
seule à une radiochimiothérapie continue
à base de gemcitabine.
Traitement du stade métastatique
La gemcitabine seule a été comparée à de
nombreux médicaments utilisés seuls ou
en combinaison dans des études phase III.
Ces dernières se sont révélées négatives
en terme de bénéfice de survie.
Ce fut encore le cas cette année à l’ASCO,
où 2 études de phase III évaluant la gem-
Jusqu’à récemment, la chirurgie était le seul
traitement de référence. Aucune
étude n’avait montré un bénéfice en
survie d’un traitement adjuvant
par chimiothérapie, radiothérapie
ou radiochimiothérapie. Malgré
des faiblesses méthodologiques
Protocole
indéniables, l’étude ESPAC-1 a monEORTC 40013
tré un bénéfice de la chimiothérapie
(phase II-III)
(5FU + ac. folinique) sur la survie à 5
(1)
ans qui est passée de 10 à 20% .
Renforçant ces données, l’étude
allemande CONKO 001 a comparé,
CERTAIN
(phase I-II)
citabine seule versus la gemcitabine plus
du 5FU infusionnel (3) et versus la capecitabine plus la gemcitabine (4) se sont révélées négatives.
Deux autres études apportent des données susceptibles de faire évoluer le traitement standard du cancer du pancréas. À
l’heure actuelle, l’oxaliplatine semble le seul
agent chimiothérapique pouvant renforcer l’effet de la gemcitabine (5).
“Il est encore trop tôt pour
défendre dans ce cas un nouveau
standard thérapeutique”
Le régime GEMOX a montré une supériorité
par rapport à la gemcitabine seule en terme
de taux de réponse clinique objective, bénéfice clinique et survie sans progression mais
n’a pu démontrer un bénéfice en survie. Ceci
pourrait être dû à des problèmes dans la
conception et le suivi de l’étude. On devra
aussi attendre les résultats de l’étude US
(protocole ECOG 6201) pour connaître la
place réelle de l’oxaliplatine dans le cancer du pancréas. Les régimes GEMOX et
5FU-oxali après échec de la gemcitabine
standard sont également étudiés (6).
M. Moore, au nom du NCI-Canada, a présenté les résultats de l’association de
Protocoles en cours Erasme – Bordet
AVITA-Roche
(phase III)
Indication
adjuvant
résection R0
Traitement
Gemcitabine x 4 cycles
R
Gemcitabine x 2 cycles
puis Gem + RT (50.4 Gy)
loc. avancé
non résécable
RT (36
45
50.4 Gy) +
Gemcitabine + cetuximab hebdomadaire
métastatique
Gemcitabine + Tarceva® + placebo
R
Gemcitabine + Tarceva® + bevacizumab
ESEAU CANCE
20
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R BOR -IRIS
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WALLONIE — R
l’erlotinib (Tarceva®, inhibiteur oral de la
tyrosine-kinase du récepteur à EGF) à la
gemcitabine (7). Cette étude a montré un
gain statistiquement significatif en survie
médiane et à 1 an en faveur de l’association (5.9 vs 6.4 mois et 17 vs 24%, respectivement). On se rend compte que le bénéfice est plus que modeste et on peut se
poser la question de sa réelle signification
clinique.
Il est encore trop tôt pour défendre dans ce
cas un nouveau standard thérapeutique,
mais cette étude donne certainement un
signal positif sur l’usage des thérapies ciblées
dans le cancer du pancréas. Une large étude
de phase III va évaluer cette combinaison
avec ou sans le bevacizumab (Avastin®) qui,
par la voie de l’inhibition de l’angiogenèse,
est susceptible d’améliorer la survie du
cancer du pancréas.
Traitement du stade localement avancé
Dans cette situation, on en est encore au
stade des hypothèses. Un traitement par
chimiothérapie seule peut se justifier mais
pourrait être complété, après un traitement
initial, par une radiochimiothérapie, notamment chez les patients répondeurs à la chimiothérapie et en bon état général (8).
De nombreux essais sont en cours évaluant
des combinaisons entre radiothérapie +
cytotoxiques + agents biologiques (Protocole CERTAIN, A. Demols).
Conclusions
La gemcitabine reste le traitement standard
de base dans les formes avancées et pourrait être confirmée comme bénéfique en
adjuvant. Les autres voies de recherche sont
prometteuses mais rien encore ne nous permet d’utiliser l’oxaliplatine et les agents biologiques en dehors des études cliniques. ■
Contacts:
J.-L. Van Laethem
[email protected]
A. Demols
[email protected]
A. Hendlisz
[email protected]
Références
1. Neoptolemos, NEJM 2004.
2. Neuhaus, Proc ASCO 2005, abs 4013,
www.asco.org).
3. Riess, Proc ASCO 2005, abs 4009).
4. Hermann, Proc ASCO 2005, abs 4010.
5. Louvet, JCO 2005).
6. Van Laethem and Oettle, respectively,
Proc ASCO 2005.
7. Proc ASCO 2005, abs 1.
8. Huguet, Proc ASCO 2005.
Traitement des cancers bronchiques
non à petites cellules résécables : un nouveau standard
Thierry Berghmans
Département des Soins Intensifs et Oncologie Thoracique
Institut Jules Bordet
[email protected]
e nouvelles avancées dans la prise en charge thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules
résécables (stades I-III) ont été réalisées ces dernières années.
La chimiothérapie préopératoire ou en adjuvant à la chirurgie
a permis d’améliorer le pronostic des patients traités. Plusieurs
essais multicentriques récents (1-5) ont montré l’intérêt de la
chimiothérapie adjuvante à base de dérivés du platine, essentiellement dans les stades IB et II.
D
“L’approche multidisciplinaire par chimiothérapie et chirurgie du traitement du cancer
bronchique non à petites cellules résécables,
du moins pour les stades IB et II, est devenue
un nouveau standard thérapeutique”
Une seule étude
suggère un effet similaire
pour la chimiothérapie préopératoire. Cet effet favorable
n’est pas clairement démontré dans les stades III pour lesquels se pose la question de l’efficacité de la chirurgie
Références
1. Mineo TC, et al., Eur J Cardiothorac Surg., 2001:20:378-384.
2. Arriagada R, et al., N Engl J Med., 2004:350:351-360.
3. T.L.Winton, et al., J Clin Oncol., 2004:22.
4. Strauss GM, et al., J Clin Oncol., 2004:22.
5. Berghmans T, et al., Lung Cancer, 2005:49:13-23.
6. Depierre A, et al., J Clin Oncol., 2002:20:247-253.
ESEAU CANCE
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J O U R N A L D U R É S E A U C A N C E R D E L’ U N I V E R S I T É L I B R E D E B R U X E L LE S N ° 3 – S E P T E M B R E 2 0 0 5
WALLONIE — R
française (6)
dans le contexte des nouvelles approches combinées de
radiothérapie et de chimiothérapie, ni dans les stades IA,
par manque de données disponibles sur le sujet. Peu d’études ont utilisé dans leurs schémas thérapeutiques des
agents de seconde génération (gemcitabine, vinorelbine,
taxanes) dont l’intérêt reste à déterminer. L’approche multidisciplinaire par chimiothérapie et chirurgie du traitement du cancer bronchique non à petites cellules résécables, du moins pour les stades IB et II, est devenue un nouveau standard thérapeutique.
■
RECHERCHE
Gene expression profiling of
histological grade in breast cancer
challenges the existence and clinical
relevance of an intermediate grade
Christos Sotiriou, Micro Array Unit, Institut Jules Bordet
[email protected]
Dans ce travail, Christos Sotiriou identifie 97 gènes associés à des différences entre les
tumeurs histologiquement gradées 1 ou 3. Il démontre que le grade 2 histologique se
divise, d’une manière tout à fait claire, en grade génomique 1 ou 3 qui ont le même pronostic vital que les grades histologiques correspondant 1 et 3. Le grade 2 histologique
n’est pas une entité distincte. Cette découverte aidera probablement à traiter plus
efficacement les patients sur base de leur grade génomique.
istological grading (HG) of breast carcinomas has long been recognized to
provide prognostic information. However,
despite recommendations by the College
of American Pathologists for use of tumor
grade as a prognostic factor, the latest Breast
Task Force serving the American Joint Committee on Cancer (AJCC) did not include it
in its staging criteria, citing inconsistencies
between institutions and lack of data. For
clinicians, knowledge of histological grade
(HG) may significantly influence treatment
decision-making, especially for small invasive
tumors. Nevertheless, whilst grade 1 (low risk)
and 3 (high risk) are clearly associated with
diametric clinical outcomes, the prognosis
of tumors classified as intermediate grade
(or grade 2) is less clear. Furthermore, their
proportion is the largest (40%-60%), despite
the advent of standardized methods and
even when grading has been performed in
a central laboratory by a single pathologist.
H
Our recent study explored the possible contribution of gene expression profiling to the
improvement of the subtyping of tumors
according to biological grade. We showed
that the expression of a panel of genes can
be used to define a “gene-expression grade
index” (GGi). Specifically, we were able to
define a two class “genomic grade”(GG) that
improves the association between grade
and outcome, in particular by effectively
recognizing tumors with very different
risks of relapse among the HG2 population,
while strongly agreeing with HG in the
HG1 and HG3 populations. This improved
the overall association between grade and
survival significantly.
Using Affymetrix U133A Genechips, we
generated expression profiles for 193 primary
operable invasive breast cancer patients. A
subset of 64 was used exclusively for selecting genes significantly associated with differences between the 33 tumors that had
been classified by the local pathologist as
histological grade 1 and the 31 as grade 3.
Statistical analysis revealed a group of genes
the expression of which was very strongly
associated with grade. We obtained 128
Affymetrix probe sets corresponding to 97
unique genes using a conservative selection
threshold, so likely none was a false positive.
The expression of these genes is fairly
homogenous, as can be seen in Figure 1.
The majority of these genes are overexpressed in grade 3 and in many cases their
function has been previously associated
with cell cycle progression and proliferation (in the top 20 there are, for example
UBE2C, KPNA2 TPX2, FOXM1, STK6, CCNA2,
BIRC5 and MYBL2). We also applied the
same gene selection algorithm to contrast
HG2 with HG1 with HG3 or the pool of HG1
and HG3 tumors, respectively. We found
no evidence that the HG2 population as a
whole has unique characteristics of its own
that were independent of the described
gradient of expression existing between
HG1 and HG3. (Fig. 1)
This observation above led us to test, whether
histological grade 2 could be replaced by
low and high grade based on gene expression. For this purpose, we used breast cancer samples derived from a pool of our own
patients and additional published datasets
totaling over 650 tumor samples. Using the
GGi, patients were classified as GG1 (low
grade) if their GGi values were negative or
as GG3 (high grade) otherwise. In figure 2,
we then examined the association between
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histological grade, genomic grade and
relapse-free survival (RFS). As expected,
HG3 tumors had significantly worse RFS
than HG1 while HG2 tumors had an intermediate risk and constituted 38% of the
population (fig. 2a). To examine how this
discordance between GG and HG was
related to prognosis, we looked in detail at
how GG splits each of the histological categories. The most striking result was that
GG split HG2 into two groups with expression patterns similar to either HG1 or HG3
tumors, called HG2/GG1 and HG2/ GG3
respectively, and for which the RFS were also
similar to those of HG1 and HG3 respectively (fig. 2b). This lends support to the
remarkable possibility of a two-category
grading system in which all tumors are
classified as either low or high grade, but
without any “contamination” of the risk
levels of the traditional HG1 and HG3
classes (fig. 2).
“We found no evidence that
the HG2 population as a whole
has unique characteristics of
its own that were independent
of the described gradient of
expression existing between
HG1 and HG3”
In summary, our study has investigated
gene expression profiles and their association with HG. The two category grading
system proposed in this study may have
important clinical applications in the future
for the prognostic assessment of breast
cancer.
■
Références
Sotiriou et al., Proc Am Soc Clin Oncol,
Vol. 23:5s, 2005, abstract 506, paper submitted
for publication.
WALLONIE — R
Grade 3
GG3
0
2
1
0
-1
-2
0
5
10
15
GGI
GG1
1
0.5
0
-0.5
-1
Figure 1: Heatmap showing the pattern of
gene expression. The horizontal axis corresponds to the tumors sorted first by HG and
then by GGi as the secondary criterion. The
vertical axis corresponds to the genes. The
GGi value of each tumor and the relapse free
survival are indicated underneath (grey: censored, red: relapsed). There are two distinct
groups of genes are found: those that are
highly expressed in HG1 (16 probe sets) and,
reciprocally, those highly expressed in HG3
(112 probe sets). High expression is in red, low
in green. The GGi values for HG2 tumors
cover the range of values for HG1 and HG3,
and those with high GGi tend to relapse
earlier (red dots).
follow-up
(year)
Grade 2
Grade 1
• relapse • censored
fig. 2 b)
100
100
80
80
release free survival (%)
release free survival (%)
fig. 2 a)
60
40
20
HG3 vs HG1:
HR = 3.48 [CI 2.26 – 5.36]
p < 0.0001 (logrank)
5-year survival: 53% {CI 46-60%} 89 {CI 84-95%}
0
60
40
20
HG3 vs HG1:
HR = 3.49 [CI 2.14 – 5.69]
p < 0.0001 (logrank)
5-year survival: 55% {CI 45-60%} 66 {CI 80-93%}
0
0
number at risk
HG1
135
HG2
217
HG3
220
total 572
2.5
5
123
175
137
435
107
137
100
344
7.5
10
59
80
66
205
22
41
36
99
12.5
15
8
16
20
44
4
6
6
16
17.5
1
2
3
0
2.5
number at risk
GG1
125
109
GG3
92
66
total
217
175
5
7.5
10
12.5
15
17.5
92
45
137
55
25
80
29
12
41
13
3
16
5
1
6
1
1
Figure 2: Kaplan-Meier analysis of relapse free survival for data pooled from several validation series, grade and survival information was available for 572 tumors.
Panel a): survival curves by histological grade group (HG1, HG2 and HG3) with statistical analysis of the differences between HG1 and HG3 and a table with the
number of surviving patients at 2.5 years intervals. Figure 2b shows the 217 HG2
cases (38%) split into low and high risk subsets by GG. The HG2/GG1 and HG2/GG3
survival curves look remarkably similar to the HG1 and HG3 curves in Fig. 2a.
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
Cancers familiaux et cancers héréditaires:
indication des analyses d’ADN
et place de la consultation de génétique
(hérédo-oncologie)
Marc Abramowicz, Génétique, Hôpital Erasme et Institut Jules Bordet
[email protected]
Si un patient présente un cancer héréditaire, comme la polypose adénomateuse par
exemple, il y a 50% de risques que les enfants portent la même mutation. Le test génétique présymptomatique peut être pratiqué chez chacun d’eux à condition que la mutation
familiale soit préalablement identifiée chez le sujet malade. Marc Abramovitz nous explique
comment approcher ces situations.
es analyses d’ADN permettent de déterminer, chez des sujets asymptomatiques,
le risque de développer au cours de sa vie
certains cancers. De tels tests génétiques
présymptomatiques, i.e. avant l’apparition
des symptômes, ne se pratiquent pas
(encore) d’emblée dans le cadre d’un dépistage général. Il faut au préalable évaluer,
sur base clinique, la probabilité d’une forme
héréditaire de cancer en se basant sur l’histoire familiale étendue et la nature des tumeurs chez les malades de la famille du
consultant et identifier la mutation responsable chez un apparenté malade.
L
Voici quelques données générales relatives
aux prédispositions génétiques aux cancers. Il faut distinguer les cancers familiaux
des cancers héréditaires. Ces derniers sont
une minorité. On estime que 5-10% des
cancers du sein, comme 5-10% des cancers
colo-rectaux et probablement une fraction
similaire de n’importe quel type de cancer,
résultent d’une prédisposition héréditaire,
monogénique, c’est-à-dire causée par la mutation d’un seul gène. L’hérédité de cette
prédisposition sera donc simple, typiquement dominante autosomique.
Les exemples classiques du rétinoblastome
ou de la polypose adénomateuse illustrent
bien ce concept. Un sujet porteur d’une
mutation responsable de polypose adénomateuse (mutation héréditaire du gène
APC) présentera un risque de cancer colorectal >99%, avec un âge médian de début
des symptômes d’environ 40 ans. Les enfants
d’un tel patient auront chacun 50% de ris-
que de porter la même mutation. Le test
génétique présymptomatique peut être
pratiqué chez chacun d’eux à condition que
la mutation familiale soit préalablement
identifiée chez le sujet malade. La moitié
des apparentés non porteurs de la mutation pourront ainsi éviter des colonoscopies de surveillance itératives. L’autre moitié pourra bénéficier d’une chirurgie prophylactique. Sans que des études aient été
menées sur ce sujet dans notre population,
il semble que des sujets dont le risque est
a priori de 50% pourraient être réticents à
se soumettre à une surveillance colonoscopique, alors qu’ils l’accepteraient pleinement s’ils se savaient à risque >99% de
cancer colo-rectal précoce.
“Il faut au préalable évaluer,
sur base clinique, la probabilité
d’une forme héréditaire de
cancer en se basant sur l’histoire
familiale étendue et la nature
des tumeurs chez les malades
de la famille”
La polypose colique héréditaire (présence
de plus de 100 polypes adénomateux synchrones) est assez facile à reconnaître et
l’immense majorité des cas résulte de la
mutation d’un même gène, APC (Adenomatous Polyposis Coli). Cependant, chaque
famille portera une mutation différente de
ce gène et la mise en évidence de cette mu-
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tation demande une étude systématique
du gène, qui est longue et coûteuse. Une
fraction encore importante des mutations
(20-30%) échappe aux techniques d’analyse
de l’ADN : ceci explique pourquoi la mutation familiale doit d’abord être recherchée
et identifiée chez le malade, avant de pouvoir proposer un conseil génétique avec test
génétique présymptomatique à ses enfants
et neveux, sous peine de résultats faussement négatifs.
Toujours dans l’exemple du cancer colo-rectal, la polypose n’en représente que 1% des
cas. La forme dite non-polyposique de cancer
colo-rectal héréditaire, HNPCC (Hereditary
Non-Polyposis Colorectal Cancer), en représente 5-10%.La difficulté sera de reconnaître de tels cas. En effet, l’anatomie du côlon
et l’histologie des tumeurs y sont banales.
Contrairement à la polypose qui est presque
toujours causée par le même gène APC, trois
gènes différents peuvent causer l’HNPCC.
De plus, la pénétrance en est incomplète,
c’est-à-dire qu’une fraction des sujets porteurs de la mutation ne développera pas le
cancer, ce qui peut masquer l’histoire familiale. Certains porteurs de la mutation
familiale développeront au contraire des
cancers d’autres sites (endomètre, ovaire,
bassinet rénal, cerveau)…
Vu le coût et la durée des analyses génétiques, qui sont encore alourdis ici par le
fait que n’importe lequel des 3 gènes peut
causer cette prédisposition (donc trois analyses génétiques indépendantes à pratiquer),
il est impossible de proposer l’analyse
d’emblée à tout nouveau cas de cancer
colo-rectal.
En pratique, deux types de critères, cliniques et biochimiques, peuvent guider l’indication de l’analyse génétique. Les critères
cliniques, dits d’Amsterdam, évaluent la
probabilité d’une forme héréditaire dans la
famille : au moins trois apparentés atteints,
sur au moins deux générations, dont au
WALLONIE — R
moins 1 âgé de moins de 50 ans au moment
du diagnostic de cancer invasif. D’autres
critères cliniques ont étés proposés. Une
fois ces critères présents, il sera justifié de
pratiquer une prise de sang pour recherche de la mutation chez un sujet atteint
de la famille considérée.
Le critère biochimique se recherche dans
la tumeur elle-même. Il se caractérise par
un type particulier d’instabilité globale du
génome qui représente la voie de tumorigenèse typique des tumeurs résultant de
la prédisposition HNPCC : l’instabilité des
microsatellites*. Cette analyse consiste à
extraire l’ADN de la tumeur (prélèvement
frais !) et à le comparer à l’ADN leucocytaire du patient. Une approche immunohistochimique est également disponible
mais est un peu moins sensible.
De nombreux autres types de prédispositions héréditaires, monogéniques, du cancer sont reconnaissables : cancer héréditaire du sein et de l’ovaire (Breast Cancer
Gene; BRCA), syndrome de néoplasies
héréditaires multiples (Multiple Endocrine
Neoplasia; MEN), syndromes de Li-Fraumeni, de Cowden, de Peutz-Jeghers, …
En pratique, la consultation d’hérédo-oncologie permettra de poser ou confirmer
le diagnostic de tels syndromes héréditaires et de lancer l’analyse d’ADN adéquate
chez les malades.
Dans un second temps, la même unité
d’hérédo-oncologie pratiquera le conseil
génétique chez les apparentés asymptomatiques à risque, selon la procédure résumée dans l’encadré ci-dessous.
De nombreux cas de cancers sont familiaux
(plus d’un cas dans une même famille) sans
être héréditaires. Ils résultent d’une prédisposition génétique réelle mais plus discrète,
complexe et multigénique. Dans de tels cas,
les risques pour la descendance des malades
sont moindres que dans les formes véritablement héréditaires et seront abordés de
façon empirique car les causes multigéniques ne sont pas encore accessibles aux
analyses génétiques de routine.
La consultation de génétique (hérédooncologie) pourra bien entendu aider à distinguer ces formes familiales des formes
héréditaires.
■
Patient asymptomatique avec antécédents familiaux de cancers :
étapes de l’approche génétique
1. Évaluer la probabilité de cancer héréditaire (histoire familiale, histologie des tumeurs, …) en consultation de
génétique – hérédo-oncologie
2. Si le cancer parait héréditaire : recherche de la mutation causale chez un apparenté malade, si possible
après conseil génétique chez ce dernier.
3. Quand une mutation est identifiée : revoir le consultant asymptomatique en consultation de génétique.
Proposer un test génétique. Confirmer sa demande et recueillir son consentement éclairé. Prélèvement
sanguin (double). Suivi psychologique adéquat.
4. Revoir le patient en consultation de génétique pour l’annonce du résultat. Suivi psychologique. Si la mutation est présente, référer le patient aux consultations adéquates pour mettre en place une stratégie de
surveillance du cancer.
Glossaire
*Instabilité microsatellite
diques, altérations acquises et touchant l’ensemble du génome. Il est dû
à un défaut du système de détection
et de réparation des mésappariements
(système MMR pour MisMatch Repair)
qui corrige les erreurs survenues lors
de la replication de l’ADN.
Ce phénotype MSI est observé dans
les syndromes HNPCC (Hereditary Non
Polyposis Colon Cancer) mais également dans les cancers colo-rectaux
sporadiques.
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WALLONIE — R
Environ 15% des cancers colo-rectaux
présentent une instabilité des séquences microsatellites. Ce phénotype MSI
(autrefois appelé RER pour Replication
ERror) est caractérisé par des altérations
de longueur des répétitions nucléoti-
ASCO 2005
HIGHLIGHTS OF THE 2005 ASCO ANNUAL MEETING
Gilberto de Castro Jr., Ahmad Awada,
Clinique d’Oncologie Médicale, Institut Jules Bordet
Among the more than 9500 abstracts published in the Proceedings of the 2005
Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, we present those who
represent a new standard of care of solid tumors. The first author and the number of
each abstract are mentioned. The reader is invited to consult the original abstracts
published in J Clin Oncol 23 (16S).
Breast Cancer
Leach (520): Magnetic resonance imaging (MRI)
was found to be more sensitive than conventional mammography in breast cancer (BC) detection
in high-risk patients (pts) and specifically in the
subgroup of BRCA1 carriers, suggesting that MRI
must be added to the screening of BC in this
group of pts.
Baxter (516):The rate of invasive ipsilateral BC at
8 years in 10,034 women diagnosed with ductal
carcinoma in situ (DCIS) submitted to lumpectomy only was 6.2% versus (vs.) 2.7% in those
treated also by radiation therapy (RT, HR 0.43),
supporting the routine use of RT after lumpectomy for DCIS.
Paik (510): Using the 21-gene recurrence score
(RS) assay Oncotype DX, it was showed that the
benefit of adjuvant treatment with tamoxifen
in terms of better 10-year distant-recurrence
free survival in the study NSABP B-14 was confined to the pts with low (RS<18) and intermediate risk (RS 18-30).
Brufsky (533): The Z-FAST trial investigated the
effect of upfront zoledronic acid (ZA, 4 mg every
6 months), vs. delayed ZA (when either postbaseline T-score< -2 or bone fracture developed)
in 602 postmenopausal women with early BC
treated by adjuvant letrozole. The authors concluded that upfront ZA can prevent cancertreatment induced bone loss in these pts.
Miller: The addition of bevacizumab 10 mg/kg
days 1 and 15, to paclitaxel 90 mg/m2 days 1, 8
and 15, in a 28-day cycle, in previously untreated
metastatic breast cancer (MBC), showed a statistically significant benefit in terms of overall
response rate (28.5 vs. 14.2%), progression-free
survival (PFS) and overall survival (OS), in favor
of the combination arm. This strategy opens a
new and interesting alternative for MBC patients
due to the favorable outcome and toxic profile
of the new combination.
Budd (503): The monitoring of circulating tumor
cells (CTC) in blood samples in non-measurable
MBC pts by the CellSearch Kit, at the first follow-up using 5 CTC/sample as a cut-off was shown
to be a good surrogate marker for PFS and OS.
Cancer prevention
Price (1003): Toremifene was studied as a chemopreventive agent in men with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: 514 pts were randomized to oral toremifene (20 to 60 mg/day) or
placebo for 12 months and rebiopsied at 6 and 12
months. Toremifene 20 mg/d was shown to be effective in reducing the incidence of prostate cancer.
Central Nervous System tumors
Attiyeg (6): Using a panel of microsatellite markers and with a median follow-up of 2.7 years, loss
of heterozigozity (LOH) at chromosome arm 11q
and unbalanced 11q LOH were present in neuroblastomas with no MYCN amplification and were
associated to shorter event-free survival and OS,
independently of other known prognostic factors.
It is especially useful for those patients without
MYCN amplification, as they can benefit from
more intensive systemic treatments.
Buckner (1502): 1p and 19 q deletions were associated with better OS and PFS in pts with low-grade
gliomas. Probably those pts with absence of these
deletions can benefit from adjuvant treatments.
Gastrointestinal cancers
Wollmark (3500): The addition of oxaliplatin to
weekly 5-FU/LV significantly improved 3-year disease-free survival (DFS) in pts with stage II and III
colon cancer, in comparison with 5-FU/LV alone
(76.5% vs. 71.6%, p=0.004).
Giantonio (2): 829 pts with advanced colorectal
cancer (CRC), previously treated with a fluorpyrimidine and an irinotecan-containing regimen, were randomized between bevacizumab
(10 mg/kg biweekly), either alone or in combination with FOLFOX-4, compared to FOLFOX-4
alone. In the median follow-up of 18.7 months,
better OS (12.5 vs. 10.7 months, p=0.0024) and
PFS (7.4 vs. 5.5 months, p=0.0003) were seen in
the bevacizumab-containing arm.
Arkenau (3507): The CAPOX regimen (capecitabine/oxaliplatin) was compared to the FUFOX
(5-fluoruracil/folinic acid/oxaliplatin) in 476 pts
with metastatic CRC. PFS of 30 and 35 weeks
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were observed in these pts, respectively, with also
comparable toxicity profiles and response rates.
Nehaus (4013): 368 pts were included in a phase
III trial comparing surgery alone vs. 6 months of
adjuvant chemotherapy with gemcitabine. A
better median DFS was shown in pts treated
with adjuvant chemotherapy (14.2 vs. 7.5 months,
p<0.05). Longer follow-up is needed to detect a
difference in OS between these groups. A second confirmatory trial is needed.
Moore (1): The NCIC-CTG group presented the
phase III trial in which erlotinib plus gemcitabine
was compared to gemcitabine alone in 569 pts
with advanced pancreatic carcinoma, no previously treated by systemic chemotherapy. There
was a difference in OS between the two arms
(6.37 vs. 5.91 months, HR 0.81, p=0.025) in favor
of the erlotinib-containing arm. The 1-year survival rates were 24% versus 17%. Rash, diarrhea
and hematological toxicity were more common
in the erlotinib-containing arm. Despite these
promising results, the absolute difference in OS
between the two arms (14 days) cannot be considered as clinically relevant.
Cunningham (4001): 503 pts with operable adenocarcinoma of the stomach, œsophagogastric
junction or lower esophagus were randomized to
perioperative chemotherapy (3 preoperative and 3
postoperative cycles of epirubicin 50 mg/m2 day 1,
cisplatin 60 mg/m2 d1 and 5-FU 200 mg/m2/day
continuous, every 3 weeks) and surgery, versus surgery alone. In a median follow-up of more than 3
years, the survival hazard ratio was 0.75 (95%CI
0.60-0.93, p=0.009) and the 5-year survival rates
were 36% and 23% respectively. These data when
added to previous presentations of this trial show
improved resecability,better PFS and OS for those
pts treated with preoperative chemotherapy.
Moiseyenko (4002): The study TAX 325 evaluated
the combination docetaxel/5-fluoruracil/cisplatin (TCF) versus cisplatin/fluoruracil (CF) in 457
pts with metastatic gastric adenocarcinoma.
Response rate to TCF was superior to CF (37% vs.
25%, p=0.0106) and better OS was found in pts
treated with TCF (risk reduction of death 23%,
p=0.0201). Grade 3/4 adverse events occurred in
81% (TCF) and 75% (CF) of pts, and the most common were diarrhea and stomatitis. TCF represents
a new option in pts with metastatic gastric adenocarcinoma, but as stated by the authors, tolerance was limited in this group of pts.
Dank (4003): In this randomized phase III study,
the irinotecan/5-fluoruracil/folinic acid (IF)
combination was compared to cisplatin/5-fluoruracil (CF) in 337 pts. A better time to failure was
found in the IF group (4.0 vs. 3.4 months, HR 1.43,
p=0.018), but IF was not superior to CF in terms
of OS. The toxic profile favored the IF group.
WALLONIE — R
Motzer (4508): In 169 patients with metastatic
renal cell carcinoma, SU11248, an oral multi-targeted tyrosine kinase inhibitor of VEGFR and
PDGFR, was studied at 50 mg daily dosing, continuously for 4 out of 6 weeks, as a second-line
therapy. In the first trial (that enrolled 69 pts),
40% of pts presented partial response to the
treatment, 33% presented stable disease, the
median time to progression was 8.3 months
and the OS, 16 months. The anti-tumor activity
and their good tolerance make BAY 43-9006
and SU11248 new options for these pts with
advanced renal cell carcinoma.
Wiegel (4513): In this study, 385 men diagnosed
with pT3 R0 or R1 prostate cancer were randomized to postoperative 60 Gy RT or “wait and see”
policy before achieving an undetectable serum
PSA. In the median follow-up of 40 months, a better biochemical disease control was achieved in
pts treated with adjuvant RT (81%) vs. 60% in
those pts randomized to the “wait and see” policy (HR 0.4, p<0.0001). In conclusion, adjuvant
RT reduced the risk of biochemical progression
after radical prostatectomy for pT3 pts.
Head and neck cancer
Vermorken (5505): The results of 3 phase II studies, in which 330 pts were treated with cetuximab as monotherapy, or combined with platinum compounds, indicated that cetuximab
was well tolerated and the median OS time of
around 6 months observed favorably compared
with that of platinum-refractory historic control pts (around 3.5 months). Cetuximab seems
to be a good option in this setting.
Lung cancer
Douillard (7013): The results of the ANITA study, in
which 4 cycles of adjuvant cisplatin-vinorelbine
were administered for pts with resected NSCLC
stages I (T2N0) to IIIA, also confirmed the value
Van Meerbeeck (7015): In the EORTC 08491 study,
333 pts with NSCLC staged IIIA N2 responding to
platinum-based induction chemotherapy, were
randomized between radical surgery or thoracic RT and no difference was shown between
these two arms in terms of PFS and OS. The
standard of care for the Lung Cancer Group in the
EORTC is radiotherapy,in case of response to induction chemotherapy in these pts.
Sandler (4):The results of the E4599 trial represent
one step forward in the care of advanced non-small
cell lung cancer (NSCLC). In this study, 878 pts with
stage IV or IIIB (pleural effusion) non-squamous
NSCLC were randomized to receive carboplatin
AUC=6 and paclitaxel 200 mg/m2 (day 1, every 3
weeks), or the same chemotherapy plus bevacizumab (a monoclonal antibody anti-VEGF) 15
mg/kg (day 1, every 3 weeks). Better response rate
(27% vs. 10%, p<0.0001), PFS (6.4 vs. 4.5 months,
p<0.0001) and OS (12.5 vs. 10.2 months, p=0.0075)
were observed among the patients treated
with the antiangiogenic agent.
Melanoma
Morton (7500): 2001 pts with primary melanoma
were randomized to wide excision followed by
observation or to wide excision plus lymphatic
mapping and sentinel node biopsy (SNB) followed
by complete lymph node dissection (CLND) only in
case of positive SNB, by conventional histology or
immunostaining.5-year DFS rate was 78% (SNB) vs.
73% (excision only, HR 0.74, p=0.01). 5-year OS was
significantly higher after immediate CLND for SNB
+ than delayed CLND for clinical nodal recurrence
(71% vs. 55%, p=0.0033) and the SNB tumor status
was the most powerful factor for 5-year OS in
SNB pts: 88% for SNB negative vs. 71% for SNB+
(p<0.001). It emphasizes the importance of routine lymphatic mapping and SNB followed by
CLND only in case of SNB + in the staging and
assessment of prognosis in primary melanoma,
and also for identifying those who may benefit
from immediate CLND.
Sarcomas
6 months) have enrolled on a continuation protocol and were treated with SU11248 50 mg daily
for 4 weeks,in a 6-week cycle.The treatment is well
tolerated. Remarkably, with a median time treatment over 1 year, 26 pts remain on study, and for
the 22 pts with RECIST evaluable disease, neither median time to progression, nor the median OS were reached. In a fraction of pts with
GIST, pretreated with imatinib, SU11248 can be
effective and predictive factors of response to
this agent must be identified.
Patient care
Chlebowski (10):The dietary fat influence on breast
cancer outcomes was evaluated. 2,437 postmenopausal women with resected early stage breast
cancer were randomized between an intensive
dietary intervention designed to reduce dietary
fat intake, or control. The strategy was effective
in reducing the dietary fat intake in these pts
and after a 60-month follow-up, relapse-free
survival rate was greater in pts submitted to
the dietary intervention (HR 0.76, p=0.034).
Bairati (3017):540 stage I or II head and neck cancer
treated by RT were randomized between supplementation with alpha-tocopherol (400 IU/day) and
beta carotene (30 mg/day) or placebo during RT
and 3 years thereafter. Pts in the supplement arm
had less severe acute side effects related to the RT,
without impact on quality of life, but the rate of
local recurrence tended to be higher in the supplement arm (HR 1.37, 95%CI 0.93-2.02), compromising the efficacy of the anticancer treatment.
Young (8004): In the WARP trial, 1589 pts receiving
chemotherapy via central venous catheters (CVC)
were randomized between control and warfarin,
either 1 mg daily or dose adjusted to maintain INR
between 1.5 and 2.0. No apparent benefit in using
low dose warfarin for prophylaxis of symptomatic
CVC-related thrombosis was seen in these pts.
Dose-adjusted warfarin seem superior but at a
cost of an increased bleeding diathesis.
Aapro (8007): In pts submitted to cisplatin-containing chemotherapy, an aprepitant combination
antiemetic regimen was compared to 4-day
ondansetron + dexamethasone for prevention of
acute and delayed nausea/vomiting. The aprepitant regimen was superior in terms of no vomiting
and no use of rescue therapy for the 0-120 hours
■
after chemotherapy.
Maki (9011) and Demetri, (4000): As resistance
to imatinib emerges in most pts with metastatic
GIST (gastrointestinal stromal tumors), SU11248
– an oral multi-targeted tyrosine kinase inhibitor –
was studied in 97 pts resistant to or intolerant of
imatinib in a phase I/II trial. 32 pts with continued benefit (partial response or stable disease >
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ESEAU CANCE
Escudier (4510): BAY 43-9006 is an oral inhibitor of
Raf-kinase and also has important antiangiogenic activity, inhibiting VEGFR-2, PDGFR, Flt-3 and
c-kit receptors. 769 pts with renal cell carcinoma
(MSKCC low or intermediate risk groups) with one
previous treatment were enrolled in a phase III
randomized, placebo-controlled trial evaluating
BAY 43-9006 400 mg twice a day, continuously.
Median PFS was 24 weeks for BAY vs. 12 weeks for
placebo (p<0.00001). The main side effects related to BAY were diarrhea, hand and foot syndrome
and cutaneous rash, mostly well tolerated.
of adjuvant chemotherapy in these pts. Median
overall survival was 65.8 months in the group
treated with chemotherapy vs. 43.7 months in pts
submitted to observation only (HR 1.264, p=0.0131).
WALLONIE — R
Genitourinary cancer
INFORMATION GÉNÉRALE
Des vacances pour les jeunes patients :
l’expérience de la Fondation contre le Cancer
Didier Vander Steichel, Directeur Scientifique
[email protected]
es cancers sont heureusement relativement rares chez l’enfant. Globalement, les chances de guérison sont
meilleures que chez l’adulte mais au prix
de traitements souvent longs et intenses.
Pendant cette période, les petits malades
sont particulièrement fragiles et nécessitent une surveillance médicale et psychologique rigoureuse. D’où l’idée d’organiser pour eux un camp de vacances
annuel, avec toute l’infrastructure requise
pour leur permettre de quitter l’hôpital
en toute sécurité…
Depuis 1989, la Fondation contre le Cancer offre chaque année, gratuitement,
une semaine de joie au grand air à ces
enfants. En 2005, le camp s’est déroulé
à Spa, du 25 juin au 1er juillet.
L
Une étroite collaboration
avec les centres de traitement :
Héberger une cinquantaine d’enfants en
cours de traitement, âgés de 4 à 18 ans,
cela ne s’improvise pas ! Il faut s’assurer
qu’ils sont médicalement aptes à participer au camp, faire en sorte que leurs
traitements puissent se poursuivre sans
perturber leur séjour, tenir compte des
particularités de chaque petit pension-
naire (régime, types d’activités
autorisées…).
Une étroite collaboration avec
les centres de traitement (Citadelle, HUDE, Montegnée et Verviers) rend possible le respect de
toutes ces conditions. D’ailleurs,
médecins et infirmières en provenance de ces centres de traitement participent bénévolement
aux camps. C’est pour eux l’occasion de vivre des moments heureux
avec les petits patients, ils leurs donnent Des enfants comme les autres :
des souvenirs qui leur seront bien utiles Équitation, bricolage, sports, excursions,
spectacles, soirées, surprises, fous rires…
une fois rentrés à l’hôpital.
Pour les enfants, un camp est avant tout
l’occasion de reprendre goût à la vie, de
La confiance des parents :
Laisser partir pendant une semaine un refaire le plein d’énergie, bref, de redeenfant malade suppose, pour les parents, venir des enfants comme tous les autres.
une totale confiance dans l’organisation À les voir, on ne croirait jamais avoir
du camp. Cette confiance est fondée sur à faire à des malades. Pourtant, d’année
la présence constante des soignants en année, le camp accueille des enfants
auxquels ils confient le traitement de de plus en plus gravement atteints.
leur enfant.
Pour les parents, un camp c’est aussi l’oc- L’objectif est donc pleinement atteint et
casion de se retrouver, de “souffler” pen- ce succès s’explique par une organisation
dant quelques jours, ou de s’occuper un rigoureuse, la présence vigilante des
peu plus des frères et sœurs qui,eux aussi, soignants,l’attention des nombreux bénévoles et le dévouement du personnel
en ont parfois bien besoin.
des centres qui nous hébergent.
LES NOUVELLES DU RÉSEAU CANCER
• Retrouvez le journal sur le net :
www.jcancerulb.be
• Des séminaires de haut niveau “Meet
the Oncology Expert” sont prévus à
l’institut Jules Bordet, à partir d’octobre
2005. L’objectif est de réunir, les premiers vendredis de chaque mois (entre
8 et 9 heures), un grand nombre de
médecins et chercheurs du réseau
cancer de l’ULB autour d’un cancérologue de renommée internationale
(clinicien ou chercheur).Voir programme
en page 17.
• Nomination du Dr Christos Sotiriou • Le Dr Martine Piccart recevra égale(institut Jules Bordet) comme chercheur ment, le 1er décembre prochain, à Tel
qualifié depuis le 1er octobre 2005.
Aviv, un Grant de la Jaqueline Seroussi
Memorial Foundation for Cancer
• Le Dr Martine Piccart (Chef de service Research, pour ses avancées en recherde Médecine, Institut Jules Bordet) et che clinique et translationnelle sur le
son équipe ont été récompensés pour cancer du sein.
leurs travaux de recherche en cancérologie par l’Institut de la Recherche
Pharmaceutique de la Compagnie Faites-nous part des nouvelles qui
Bristol-Myers Squibb. Ils bénéficieront témoignent de la vie de notre réseau
du grant “Freedom to Discover” pour (nominations, grants, thèses,
une durée de 5 ans.
publications, etc.) à
[email protected]
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WALLONIE — R
P.P.
P.P.
P.P.
P.P.
10.000IU
10.000IU
40.000IU
40.000IU
107,45a
106,26a
382,10a
380,33a
Ahf
Ahf
Ahf
Ahf
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT • NOM DU MÉDICAMENT: EPREX, 1.000 UI/0,5 ml, solution injectable en
seringues préremplies EPREX, 2.000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringues préremplies EPREX, 3.000 UI/0,3 ml,
solution injectable en seringues préremplies EPREX, 4.000 UI/0,4 ml, solution injectable en seringues préremplies EPREX,
5.000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringues préremplies EPREX, 6.000 UI/0,6 ml, solution injectable en seringues préremplies
EPREX, 8.000 UI/0,8 ml, solution injectable en seringues préremplies EPREX, 10.000 UI/1,0 ml, solution injectable en seringues préremplies
• COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Époétine alfa : 2.000, 4.000 ou 10.000 UI (16,8 ; 33,6 ou 84 microgrammes) par ml Chaque seringue préremplie EPREX de 1.000 UI/0,5 ml contient 1.000 UI ou 8,4 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 2.000 UI/0,5 ml contient 2.000 UI
ou 16,8 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 3.000 UI/0,3 ml contient 3.000 UI ou 25,2 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 4.000 UI/0,4 ml contient 4.000 UI ou 33,6 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 5.000 UI/0,5 ml contient 5.000 UI ou 42 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 6.000 UI/0,6 ml contient 6.000 UI ou 50,4 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX
de 8.000 UI/0,8 ml contient 8.000 UI ou 67,2 microgrammes d'époétine alfa Chaque seringue préremplie EPREX de 10.000 UI/1,0 ml contient 10.000 UI ou 84 microgrammes d'époétine alfa Liste des excipients : Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté Hydrogénophosphate de sodium dihydraté Chlorure de sodium Polysorbate 80
Glycine Eau pour injections • FORME PHARMACEUTIQUE: Solution injectable en seringues préremplies Solution injectable Solution limpide, incolore • Indications Thérapeutiques: Traitement de l'anémie consécutive à une insuffisance rénale chronique chez les patients pédiatriques et adultes hémodialysés et les patients adultes traités par dialyse
péritonéale. - Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore traités par dialyse.
- Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes recevant de la chimiothérapie pour une tumeur solide, un lymphome malin ou un
myélome multiple, et présentant un risque de transfusion selon l'évaluation de leur état général (p.ex. situation cardio-vasculaire ou anémie préexistante au début de la chimiothérapie). - EPREX peut être utilisé pour augmenter le rendement du don de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées.
L'utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque signalé d'accidents thrombo emboliques. Le traitement doit seulement être administré aux malades présentant
une anémie modérée (Hb 10-13g/dl soit 6,2-8,1 mmol/l et sans carence martiale) si on ne dispose pas de méthodes d'épargne du sang ou si celles-ci sont insuffisantes
lorsqu'une intervention chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez
les hommes). - EPREX peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez des patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients
ayant une anémie modérée (par exemple Hb 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez qui l'on s'attend à des pertes de sang
modérées (900 à 1800 ml). Les bonnes pratiques de gestion du sang (Good Blood Management Practices) doivent toujours être appliquées dans le cadre d'interventions
chirurgicales programmées. • Posologie et mode d'administration: Mode d'administration: Comme c'est le cas pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, il
convient d'inspecter visuellement la solution injectable avant l'administration pour vérifier qu'il n'y a ni particules en suspension ni changement de coloration. a) injection intraveineuse : cette injection doit être administrée pendant au moins 1 à 5 minutes, en fonction de la dose totale. Chez les patients en hémodialyse, une injection bolus peut être
pratiquée pendant la session de dialyse par un port veineux approprié dans la ligne de dialyse. L'injection peut aussi se faire après la dialyse dans l'aiguille à fistule, et sera alors
suivie de l'injection de 10 ml de solution salée isotonique pour rincer la ligne de dialyse et assurer le passage correct du produit dans la circulation. Une injection plus lente est
préférable chez les patients qui réagissent au traitement par des symptômes pseudo grippaux. Ne pas administrer en perfusion intraveineuse ou combiné à d'autres médicaments.
b) injection par voie sous cutanée : on ne doit généralement pas excéder un volume maximal de 1 ml par site d'injection. En cas de volume plus important, utiliser plus d'un
site d'injection. Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure. Patients présentant une insuffisance rénale chronique: Chez les patients
atteints d'insuffisance rénale chronique, EPREX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3 et 4.4 - Érythroblastopénie) Le taux d'hémoglobine cible se
situe entre 10 et 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), sauf pour les enfants, chez qui le taux d'hémoglobine doit être compris entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques et présentant des signes cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit
pas dépasser la limite supérieure des intervalles cibles. Le statut martial devra être évalué avant et pendant le traitement et une supplémentation en fer doit être administrée en
cas de besoin. Par ailleurs, avant de commencer le traitement par l'époétine alfa, il faut exclure d'autres causes d'anémies, telles qu'un déficit en vitamine B12 ou en folate.
L'absence de réponse au traitement par l'époétine alfa doit faire rechercher la cause. Des causes possibles sont : carences en fer, folate ou vitamine B12 ; intoxication par
l'aluminium ; infections supplémentaires ; états inflammatoires ou traumatiques ; saignements occultes ; hémolyse et fibrose médullaire, quelle qu'en soit l'étiologie. Patients
adultes en hémodialyse : - Phase correctrice: 50 UI/kg 3 fois par semaine, par voie intraveineuse. Si un ajustement des doses est nécessaire, il est recommandé de procéder
par paliers d'au moins 4 semaines. A chaque palier, l'augmentation ou la diminution de dose préconisée est de 25 UI/kg 3 fois par semaine. - Phase d'entretien: Adaptation
de la dose pour maintenir le taux d'hémoglobine au niveau désiré, c'est-à-dire entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose totale recommandée par semaine est comprise
entre 75 et 300 UI/kg. Les données cliniques disponibles indiquent que les patients dont le taux d'hémoglobine de départ est très bas (inférieur à 6 g/dl ou 3,75 mmol/l) peuvent
avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (taux d'Hb supérieur à 8 g/dl ou 5 mmol/l). Enfants en hémodialyse: Chez
les enfants en hémodialyse, EPREX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3 et 4.4 - Érythroblastopénie). Le traitement est divisé en deux
phases : - Phase correctrice: 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement de dose est nécessaire, il est recommandé de procéder par paliers de 25 UI/kg
3 fois par semaine en respectant un intervalle d'au moins 4 semaines entre chaque ajustement, jusqu'à l'obtention du résultat visé. - Phase d'entretien: Adaptation de la dose
pour maintenir le taux d'hémoglobine au niveau désiré, c'est-à-dire entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Chez les enfants de moins de 30 kg, il faut généralement administrer
une dose d'entretien plus élevée que chez les enfants de plus de 30 kg ou chez les adultes. Les doses d'entretien suivantes ont été utilisées dans les essais cliniques, après
6 mois de traitement.
Dose (UI/kg/3 fois par semaine)
Poids (kg)
Dose d'entretien moyenne
Dose d'entretien habituelle
< 10
100
75-150
10-30
75
60-150
> 30
33
30-100
Les données cliniques disponibles indiquent que les patients dont le taux d'hémoglobine initial est très bas (inférieur à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l) ont besoin de doses d'entretien
plus importantes que ceux dont le taux d'hémoglobine initial est plus élevé (supérieure à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l). Patients adultes insuffisants rénaux non encore traités par
dialyse: EPREX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3 et 4.4 - Érythroblastopénie). Le traitement est divisé en deux phases : - Phase
correctrice: La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d'une augmentation de dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à l'obtention du
résultat visé (les adaptations doivent avec des intervalles d'au moins 4 semaines). - Phase d'entretien: Adaptation de la dose pour maintenir le taux d'hémoglobine entre 10 et
12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose d'entretien entre 17 et 33 UI/kg 3 fois par semaine). La posologie maximale ne peut pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine. Patients adultes
en dialyse péritonéale : EPREX doit être administré exclusivement par voie intraveineuse (voir rubrique 4.3 et 4.4 - Érythroblastopénie). Le traitement est divisé en deux phases.
- Phase correctrice: La posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine. - Phase d'entretien: Adaptation de la dose pour maintenir le taux d'hémoglobine au niveau désiré,
c'est-à-dire entre 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l) (dose d'entretien entre 25 et 50 UI/kg 2 fois par semaine, à répartir en 2 injections identiques). Patients cancéreux adultes recevant
de la chimiothérapie: L'administration doit se faire par voie sous-cutanée. L'époétine alfa doit être administrée chez les patients présentant une anémie (par exemple Hb ˜ 10,5 g/dl
[6,5 mmol/l]). La valeur cible du taux d'hémoglobine est d'environ 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le traitement par l'époétine alfa doit être poursuivi jusqu'à un mois après la fin de la
chimiothérapie. La dose initiale est de 150 UI/kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Une autre possibilité consiste à administrer EPREX à raison d'une dose initiale de
450 UI/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine. Si après 4 semaines de traitement, le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), ou si le nombre
de réticulocytes a augmenté d'au moins 40.000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg trois fois par semaine ou 450 UI/kg, une
fois par semaine. Si l'augmentation de l'hémoglobine est inférieure à 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40.000 cellules/µl par rapport
aux valeurs initiales, il faut augmenter la dose à 300 UI/kg trois fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg trois fois par semaine,
l'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ou si le nombre de réticulocytes a augmenté d'au moins
40.000 cellules/µl, la dose de 300 UI/kg trois fois par semaine doit être maintenue. Si le taux d'hémoglobine a augmenté
de moins de 1 g/dl (moins de 0,62 mmol/l) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40.000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, une réponse au traitement est improbable et celui-ci doit être arrêté. Ajustement de la dose: On doit éviter une
augmentation de l'hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou un taux d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl (> 8,1 mmol/l). Si le taux
d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois ou s'il approche 12g/dl (7,4 mmol/l), il faut réduire la dose d'époétine alfa d'environ
25 - 50 % selon la vitesse d'augmentation du taux d'hémoglobine. Si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), il convient d'interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux s'abaisse à 12 g/dl (7,4 mmol/l), après quoi le traitement par l'époétine alfa doit être réinstauré à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente. Patients
adultes participant à un programme de prélèvement autologue différé en vue d'une intervention chirurgicale: L'administration doit avoir lieu par voie intraveineuse. Pendant le
programme de prélèvement autologue, l'époétine alfa doit être administrée après la fin du prélèvement de sang. La posologie d'époétine alfa chez les patients ayant une anémie modérée (hématocrite entre 33 et 39 %) et qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention.
En utilisant cette posologie, il a été possible d'obtenir au moins 4 unités de sang chez 81 % des patients traités par l'époétine alfa, par comparaison à 37 % des patients du
groupe placebo. Le traitement par époétine alfa a réduit les risques d'exposition à du sang homologue de 50 % par comparaison aux patients ne recevant pas d'époétine alfa.
Tous les patients traités par l'époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg par jour de fer élément per os) pendant le traitement. La
supplémentation en fer devra commencer le plus tôt possible, voire même plusieurs semaines avant le début du prélèvement autologue, afin d'atteindre des réserves en fer
importantes avant de commencer le traitement par l'époétine alfa. Patients adultes chez qui une intervention chirurgicale orthopédique majeure est programmée: L'administration
doit se faire par voie sous-cutanée. La dose recommandée est de 600 UI d'époétine alfa par kg par semaine pendant les 3 semaines (jour -21, -14 et -7) précédant l'intervention
chirurgicale et le jour de l'intervention. Dans le cas où la période de préparation préopératoire doit être écourtée à moins de 3 semaines pour des raisons médicales, l'époétine
alfa doit être administrée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention. Si un examen sanguin pendant la période préopératoire révèle que le taux d'hémoglobine est de 15 g/dl ou plus, l'administration d'époétine alfa doit être arrêtée et
aucune dose supplémentaire ne peut plus être administrée. Il faut s'assurer que les patients n'ont pas de déficience en fer à l'instauration du traitement. Tous les patients traités
par l'époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer suffisante (par exemple 200 mg/jour de fer élément per os) pendant le traitement. Si possible, la supplémentation
en fer devra être commencée avant le traitement par l'époétine alfa, pour constituer des réserves en fer suffisantes. • Contre indications: La voie d'administration sous-cutanée
est exclusivement contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4 - Érythroblastopénie et rubrique 4.8). Les patients qui développent
une érythroblastopénie après un traitement par une érythropoïétine ne peuvent plus être traités par l'époétine alfa ni par une autre érythropoïétine (voir rubrique 4.4 - Érythroblastopénie). Hypertension non maîtrisée. Toutes les contre-indications associées à un programme de prélèvement autologue différé doivent être respectées chez les patients
qui reçoivent de l'époétine alfa au cours d'un tel programme. Hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients. L'utilisation d'époétine alfa chez les patients devant subir
une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et qui n'ont pas participé à un programme de prélèvement autologue différé, est contre indiquée chez les sujets
présentant une atteinte grave des artères coronaires, des artères périphériques, de la carotide ou des vaisseaux sanguins du cerveau. Le traitement est également contre-indiqué
chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral. Patients qui - quelle qu'en soit la raison - ne peuvent pas recevoir
une prophylaxie antithrombotique appropriée. • Effets indésirables • Généralités: Une éruption cutanée aspécifique a été décrite lors de l'utilisation d'époétine alfa. Des symptômes
grippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, sensation de faiblesse, vertige et fatigue peuvent survenir, en particulier en début de traitement. Très rarement, des cas de
thrombocytose ont été observés (voir aussi rubrique 4.4. "Mises en garde et précautions particulières d'emploi"). Des affections vasculaires thrombotiques telles que : ischémie
myocardique, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux (hémorragie cérébrale et infarctus cérébral), accidents ischémiques transitoires, thromboses veineuses
profondes, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, anévrysme, thrombose rétinienne et coagulation dans un rein artificiel, ont été mentionnées chez des patients traités par
des médicaments contenant de l'érythropoïétine, parmi lesquels EPREX. Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité, parmi lesquelles des mentions isolées d'œdème
de Quincke et de réactions anaphylactiques, ont été mentionnées avec l'époétine alfa. • Patients adultes et pédiatriques en hémodialyse, patients adultes traités par dialyse
péritonéale et patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés L'effet secondaire le plus fréquent lors du traitement par l'époétine alfa est une augmentation proportionnelle à la dose de la tension artérielle ou l'aggravation d'une hypertension préexistante. Cette augmentation de la tension artérielle peut être traitée par des médicaments.
Une surveillance de la tension artérielle est dès lors recommandée, en particulier en début de traitement. Chez des patients isolés ayant une tension artérielle normale ou basse,
les réactions suivantes ont été observées : crise hypertensive avec symptômes de type encéphalopathique (p. ex. céphalée et confusion mentale) et crises tonico cloniques
généralisées, nécessitant la consultation immédiate d'un médecin et un traitement médical intensif. Une attention particulière doit être accordée aux patients présentant
soudainement des céphalées lancinantes de type migraineux car il peut s'agir d'un signe avant-coureur des symptômes susmentionnés. Un shunt peut se thromboser, en
particulier chez les patients qui ont tendance à l'hypotension ou qui présentent des complications des fistules artérioveineuses (p. ex. sténoses, anévrysmes, etc.). Une vérification
régulière du shunt et une prophylaxie antithrombotique par administration d'acide acétylsalicylique, par exemple, sont recommandées chez ces patients. Une érythroblastopénie
a été mentionnée dans de rares cas chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique après des mois, voire des années de traitement par l'époétine alfa ou d'autres
érythropoïétines. Chez la plupart de ces patients, des anticorps anti-érythropoïétine ont été observés (voir rubrique 4.3 et 4.4 Érythroblastopénie). • Patients cancéreux adultes
anémiques recevant une chimiothérapie Une hypertension peut survenir chez les patients traités par l'époétine alfa. De ce fait, le taux d'hémoglobine et la tension artérielle doivent
être suivis de près. Une incidence accrue d'affections vasculaires thrombotiques (voir rubriques 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi, et 4.8 Généralités) a
été observée chez des patients traités par des médicaments contenant de l'érythropoïétine. Une étude a été effectuée chez des femmes atteintes d'un cancer du sein métastasé
dans le but de vérifier si un traitement par l'érythropoïétine pouvait, outre la correction de l'anémie, améliorer également la réponse au traitement. Dans cette étude, la mortalité
globale, la mortalité imputée à la progression de la maladie et l'incidence d'affections thrombo-emboliques fatales ont toutes été plus élevées chez les sujets traités par l'époétine
alfa que dans le groupe placebo. • Patients participant à un programme de prélèvement autologue différé avant chirurgie. Indépendamment du traitement par l'époétine alfa,
des effets indésirables thrombo-vasculaires peuvent survenir après phlébotomie répétée chez des patients subissant une intervention chirurgicale et présentant des affections
cardio-vasculaires sous-jacentes. C'est pourquoi il est conseillé, chez ces patients, de compenser systématiquement le volume prélevé. • Patients devant subir une intervention
chirurgicale orthopédique majeure programmée Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ayant un taux initial
d'hémoglobine de 10 à 13 g/dl, l'incidence des affections thrombotiques/vasculaires (dont la plupart étaient des thromboses veineuses profondes), dans l'ensemble de la population
des essais cliniques, s'est avérée similaire dans les différents groupes traités par l'époétine alfa et dans le groupe placebo. L'expérience clinique est cependant encore limitée.
De plus, chez les patients ayant une hémoglobine initiale supérieure à 13g/dl, la possibilité que le traitement par l'époétine alfa soit associé à une augmentation du risque
d'affections thrombotiques/vasculaires postopératoires n'est pas exclue. • Nature et contenance du conditionnement: 0,5 ml (1.000 UI) de solution dans une seringue préremplie
(verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,5 ml (2.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de
type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,3 ml (3.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec
piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,4 ml (4.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc
recouvert de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,5 ml (5.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert
de téflon) et aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,6 ml (6.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et
aiguille - conditionnement de 6 pièces; 0,8 ml (8.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille conditionnement de 6 pièces; 1,0 ml (10.000 UI) de solution dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille - conditionnement
de 6 pièces. • TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Janssen-Cilag s.a. - Roderveldlaan 1 - B2600 Berchem • NUMÉRO DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ: 1028 IS 60 F 12; 1028 IS 61 F 12; 1028 IS 62 F 12; 1028 IS 63 F 12; 1028 IS 104 F 12; 1028 IS 105 F 12; 1028 IS 107 F 12; 1028 IS 64 F 12; • MODE DE DÉLIVRANCE :
Sur prescription médicale • DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION / DU RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION: Renouvellement de l'enregistrement le 4 août 2003. • DATE DE LA
RÉVISION DU TEXTE: Octobre 2004 Des informations complémentaires sont disponibles sur demande
E.R.: Henri Deckx • Roderveldlaan 1, 2600 Berchem
When time matters