La capside du VIH détermine la détection immunitaire innée de l
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cas image Virologie 2014, 18 (1) : 50-1 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 26/05/2017. La capside du VIH détermine la détection immunitaire innée de l’ADNc viral dans les cellules dendritiques Xavier Lahaye Nicolas Manel Institut Curie, Inserm U932, 12, rue Lhomond, 75005 Paris, France <[email protected]> L Tirés à part : N. Manel 50 Virologie, Vol 18, n◦ 1, janvier-février 2014 Pour citer cet article : Lahaye X, Manel N. La capside du VIH détermine la détection immunitaire innée de l’ADNc viral dans les cellules dendritiques. Virologie 2014; 18(1) : 50-1 doi:10.1684/vir.2014.0547 doi:10.1684/vir.2014.0547 ors d’une infection par le VIH-1, une réponse immunitaire est induite mais celle-ci n’est pas suffisamment protectrice chez la plupart des individus. En revanche, le lentivirus apparenté VIH-2, moins pathogène que le VIH-1, est susceptible d’être contrôlé par le système immunitaire [1]. Un défi majeur est donc de comprendre comment ces virus diffèrent dans leur capacité à induire des réponses immunitaires. Les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle essentiel dans l’immunité car elles associent la reconnaissance des pathogènes par les mécanismes de l’immunité innée à l’amorçage du système immunitaire adaptatif. Cette reconnaissance nécessite la détection de molécules associées aux pathogènes et conduit à l’activation des DC. Nous avons examiné la réponse des DC au VIH-1 et au VIH-2. Nous avions observé que le VIH-1 n’infecte et n’active pas efficacement les DC [2]. Au contraire, le VIH-2, infecte les DC et active l’immunité innée. L’inefficacité de l’infection des DC par le VIH-1 est restreinte due à SAMHD1 qui perturbe l’étape de transcription inverse virale [3, 4]. Le VIH2 possède la protéine accessoire Vpx qui induit la dégradation de SAMHD1 et permet une transcription inverse efficace du cDNA rétroviral. En présence de Vpx, le VIH-1 devient capable d’infecter efficacement les DC et induit une réponse innée [2]. Dans ce contexte, la détection du VIH-1 nécessite l’intégration du génome, l’expression de la capside virale et son interaction avec la protéine cellulaire prolyl-isomérase cyclophiline A (CypA) [2]. Toutefois, la capside virale est nécessaire mais pas suffisante pour induire une reconnaissance par les DC. Le mécanisme de détection restait donc à déterminer. Nous nous sommes focalisés sur la détection « naturelle » du VIH-2 par les DC [5]. Nous avons analysé le rôle de la capside virale en modifiant son affinité pour la CypA. Nous avons généré un mutant de capside du VIH-2 (VIH-2 capside affinité augmentée, VIHac-2) qui induit une activation plus efficace des DC accompagnée d’une perte de l’infection productive (figure 1). Ce mutant indiquait donc que la détection du VIH par les DC peut se dérouler avant intégration, et ne nécessite pas nécessairement la réexpression de la capside. Nous avons ainsi montré que l’activation des DC par le VIH-2 nécessite l’ADNc viral et se produit dans le cytosol, avant les étapes d’entrée nucléaire et d’intégration virale (figure 1). Pourquoi la détection du VIH-1, même en présence de Vpx, ne se déroule pas avant intégration ? Nos résultats sur le VIH-2 suggéraient que la capside du VIH-1 empêchait la reconnaissance du cDNA viral. Nous avons généré un mutant de capside du VIH-1, VIHac-1, homologue à VIHac-2. En présence de Vpx, VIHac-1 active les DC en l’absence d’intégration. Ainsi, le VIH-1 semble particulièrement adapté pour éviter la reconnaissance innée par les DC. D’une cas image Cytoplasme VIH-2 SamHD1 Interaction Cyp/CA Faible +Vpx ADNdb Détection de l’ADNc viral Réponses Innées Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 26/05/2017. VIH-1 + Vpx VIH-1 - Vpx Interaction Cyp/CA Intermédiaire SamHD1 VIHac-2 ARNsb Pas de détection de l’ADNc viral VIHac-1 + Vpx CypA Interaction Cyp/CA Élevée Intégration infection productive Détection de l’ADNc viral Réponses Innées Absence d’intégration et d’infection productrice noyau Figure 1. Modèle de la détection capside-dépendante de l’ADNc viral du VIH par les cellules dendritiques (DC). Lorsque le VIH-1 infecte les DC (gauche), en l’absence de Vpx, la transcription inverse est limitée par SAMHD1, et le virus échappe à la détection innée. Lorsque le VIH-2 infecte les DC (haut), Vpx est présent et un ADNc est synthétisé. La capside du VIH-2 possède une affinité faible pour la CypA, ce qui conduit simultanément à une infection productive et à une détection innée du cDNA. En complémentant le VIH-1 avec Vpx (milieu), un ADNc est synthétisé efficacement. La capside du VIH-1 a une affinité intermédiaire pour la CypA, ce qui permet au virus d’échapper à la détection de son ADNc avant son intégration et conduire à une infection production. La détection du VIH-1 se déroule néanmoins après l’intégration du génome et l’expression de la capside virale et son interaction avec la CypA (non montré). Les mutants VIHac-1 et VIHac-2 (bas) présentent des capsides ayant une affinité plus élevée pour la CypA. Cela conduit à une détection efficace de l’ADNc viral par les DC. De plus, l’ADNc ne s’intègre plus efficacement, ce qui conduit à une réduction de l’infection productive. Par souci de simplification, la CypA déjà présente dans les particules virales n’est pas représentée. part, il ne possède pas la protéine Vpx, et d’autre part, sa capside empêche la reconnaissance de l’ADNc viral avant intégration. En revanche, le VIH-2, moins pathogène, se réplique tout en étant reconnu par le système immunitaire inné. Nos travaux démontrent qu’au sein des DC, l’ADNc cytoplasmique du VIH est essentiel pour la détection innée du virus. De plus, ils démontrent que cette détection n’est pas systématique, mais qu’elle est déterminée par le type de capside virale. Il sera intéressant d’explorer comment la capside, protéine polymorphique du VIH, régule ces mécanismes, et quels sont les facteurs cellulaires impliqués. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article. Virologie, Vol 18, n◦ 1, janvier-février 2014 Références 1. Rowland-Jones SL, Whittle HC. Out of Africa: what can we learn from HIV-2 about protective immunity to HIV-1? Nat Immunol 2007 ; 8 : 329-31. 2. Manel N, Hogstad B, Wang Y, Levy DE, Unutmaz D, Littman DR. A cryptic sensor for HIV-1 activates antiviral innate immunity in dendritic cells. Nature 2010 ; 467 : 214-7. 3. Hrecka K, Hao C, Gierszewska M, et al. Vpx relieves inhibition of HIV-1 infection of macrophages mediated by the SAMHD1 protein. Nature 2011 ; 474 : 658-61. 4. Laguette N, Sobhian B, Casartelli N, et al. SAMHD1 is the dendriticand myeloid-cell-specific HIV-1 restriction factor counteracted by Vpx. Nature 2011 ; 474 : 654-7. 5. Lahaye X, Satoh T, Gentili M, et al. The Capsids of HIV-1 and HIV-2 determine immune detection of the viral cDNA by the innate sensor cGAS in dendritic cells. Immunity 2013 ; 39 : 1-11. 51
