La capside du VIH détermine la détection immunitaire innée de l

Journal Identification = VIR Article Identification = 0547 Date: February 22, 2014 Time: 8:28 am
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Virologie 2014, 18 (1) :50-1
La capside du VIH détermine
la détection immunitaire innée de l’ADNc viral
dans les cellules dendritiques
Xavier Lahaye
Nicolas Manel
Institut Curie, Inserm U932,
12, rue Lhomond,
75005 Paris, France
<[email protected]>
Lors d’une infection par le VIH-1, une réponse immunitaire est induite
mais celle-ci n’est pas suffisamment protectrice chez la plupart des indi-
vidus. En revanche, le lentivirus apparenté VIH-2, moins pathogène que
le VIH-1, est susceptible d’être contrôlé par le système immunitaire [1]. Un défi
majeur est donc de comprendre comment ces virus diffèrent dans leur capacité
à induire des réponses immunitaires.
Les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle essentiel dans l’immunité car elles
associent la reconnaissance des pathogènes par les mécanismes de l’immunité
innée à l’amorc¸age du système immunitaire adaptatif. Cette reconnaissance
nécessite la détection de molécules associées aux pathogènes et conduit à
l’activation des DC. Nous avons examiné la réponse des DC au VIH-1 et au
VIH-2. Nous avions observé que le VIH-1 n’infecte et n’active pas efficace-
ment les DC [2]. Au contraire, le VIH-2, infecte les DC et active l’immunité
innée. L’inefficacité de l’infection des DC par le VIH-1 est restreinte due à
SAMHD1 qui perturbe l’étape de transcription inverse virale [3, 4]. Le VIH-
2 possède la protéine accessoire Vpx qui induit la dégradation de SAMHD1 et
permet une transcription inverse efficace du cDNA rétroviral. En présence de
Vpx, le VIH-1 devient capable d’infecter efficacement les DC et induit une
réponse innée [2]. Dans ce contexte, la détection du VIH-1 nécessite l’intégration
du génome, l’expression de la capside virale et son interaction avec la protéine
cellulaire prolyl-isomérase cyclophiline A (CypA) [2]. Toutefois, la capside
virale est nécessaire mais pas suffisante pour induire une reconnaissance par
les DC. Le mécanisme de détection restait donc à déterminer.
Nous nous sommes focalisés sur la détection « naturelle » du VIH-2 par les DC
[5]. Nous avons analysé le rôle de la capside virale en modifiant son affinité
pour la CypA. Nous avons généré un mutant de capside du VIH-2 (VIH-2 cap-
side affinité augmentée, VIHac-2) qui induit une activation plus efficace des
DC accompagnée d’une perte de l’infection productive (figure 1). Ce mutant
indiquait donc que la détection du VIH par les DC peut se dérouler avant inté-
gration, et ne nécessite pas nécessairement la réexpression de la capside. Nous
avons ainsi montré que l’activation des DC par le VIH-2 nécessite l’ADNc viral
et se produit dans le cytosol, avant les étapes d’entrée nucléaire et d’intégration
virale (figure 1).
Pourquoi la détection du VIH-1, même en présence de Vpx, ne se déroule
pas avant intégration ? Nos résultats sur le VIH-2 suggéraient que la capside
du VIH-1 empêchait la reconnaissance du cDNA viral. Nous avons généré un
mutant de capside du VIH-1, VIHac-1, homologue à VIHac-2. En présence de
Vpx, VIHac-1 active les DC en l’absence d’intégration. Ainsi, le VIH-1 semble
particulièrement adapté pour éviter la reconnaissance innée par les DC. D’une
Tirés à part : N. Manel
50 Virologie, Vol 18, n◦1, janvier-février 2014
doi:10.1684/vir.2014.0547
Pour citer cet article : Lahaye X, Manel N. La capside du VIH détermine la détection immunitaire innée de l’ADNc viral dans les cellules dendritiques. Virologie 2014; 18(1) : 50-1
doi:10.1684/vir.2014.0547
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Journal Identification = VIR Article Identification = 0547 Date: February 22, 2014 Time: 8:28 am
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CypA
Pas de
détection
de l’ADNc viral
Cytoplasme
noyau
Intégration
infection
productive
ADNdb
Détection de
l’ADNc viral
Réponses Innées
+Vpx
SamHD1
SamHD1
Interaction
Cyp/CA Faible
Interaction
Cyp/CA
Intermédiaire
Interaction
Cyp/CA Élevée
Absence
d’intégration
et d’infection
productrice
ARNsb
Détection de
l’ADNc viral
Réponses Innées
VIH-2
VIH-1 + Vpx
VIHac-1 + Vpx
VIHac-2
VIH-1
- Vpx
Figure 1. Modèle de la détection capside-dépendante de l’ADNc viral du VIH par les cellules dendritiques (DC).
Lorsque le VIH-1 infecte les DC (gauche), en l’absence de Vpx, la transcription inverse est limitée par SAMHD1, et le virus échappe à la
détection innée. Lorsque le VIH-2 infecte les DC (haut), Vpx est présent et un ADNc est synthétisé. La capside du VIH-2 possède une
affinité faible pour la CypA, ce qui conduit simultanément à une infection productive et à une détection innée du cDNA. En complémentant le
VIH-1 avec Vpx (milieu), un ADNc est synthétisé efficacement. La capside du VIH-1 a une affinité intermédiaire pour la CypA, ce qui permet
au virus d’échapper à la détection de son ADNc avant son intégration et conduire à une infection production. La détection du VIH-1 se
déroule néanmoins après l’intégration du génome et l’expression de la capside virale et son interaction avec la CypA (non montré). Les
mutants VIHac-1 et VIHac-2 (bas) présentent des capsides ayant une affinité plus élevée pour la CypA. Cela conduit à une détection
efficace de l’ADNc viral par les DC. De plus, l’ADNc ne s’intègre plus efficacement, ce qui conduit à une réduction de l’infection productive.
Par souci de simplification, la CypA déjà présente dans les particules virales n’est pas représentée.
part, il ne possède pas la protéine Vpx, et d’autre part, sa
capside empêche la reconnaissance de l’ADNc viral avant
intégration. En revanche, le VIH-2, moins pathogène, se
réplique tout en étant reconnu par le système immunitaire
inné.
Nos travaux démontrent qu’au sein des DC, l’ADNc cyto-
plasmique du VIH est essentiel pour la détection innée du
virus. De plus, ils démontrent que cette détection n’est pas
systématique, mais qu’elle est déterminée par le type de
capside virale. Il sera intéressant d’explorer comment la
capside, protéine polymorphique du VIH, régule ces méca-
nismes, et quels sont les facteurs cellulaires impliqués.
Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien
d’intérêt en rapport avec l’article.
Références
1. Rowland-Jones SL, Whittle HC. Out of Africa: what can we learn
from HIV-2 about protective immunity to HIV-1? Nat Immunol 2007;8:
329-31.
2. Manel N, Hogstad B, Wang Y, Levy DE, Unutmaz D, Littman DR. A
cryptic sensor for HIV-1 activates antiviral innate immunity in dendritic
cells. Nature 2010 ; 467 : 214-7.
3. Hrecka K, Hao C, Gierszewska M, et al. Vpx relieves inhibition of HIV-1
infection of macrophages mediated by the SAMHD1 protein. Nature
2011 ; 474 : 658-61.
4. Laguette N, Sobhian B, Casartelli N, et al. SAMHD1 is the dendritic-
and myeloid-cell-specific HIV-1 restriction factor counteracted by Vpx.
Nature 2011 ; 474 : 654-7.
5. Lahaye X, Satoh T, Gentili M, et al. The Capsids of HIV-1 and HIV-2
determine immune detection of the viral cDNA by the innate sensor cGAS
in dendritic cells. Immunity 2013 ; 39 : 1-11.
Virologie, Vol 18, n◦1, janvier-février 2014 51
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