Sémiologie des glucocorticoïdes T. Meas Service de médecine B, hôpital Lariboisière Anatomie des surrénales Structure et fonctions des glandes surrénales Rappels de physiologie • Biosynthèse des glucocorticoïdes – Cortisol principale glucocorticoïdes – Zone fasciculée du cortex surrénalien – Étape limitante : conversion mitochondriale du cholestérol en prégnélonolone sous l’action de la protéine P450scc (side-chain clivage). Le gène responsable de cette protéine (CYP11A) est exprimé dans les tissus stéroïdes (cortex surrénalien, testicules, ovaires et placenta) Biosynthèse du cortisol ACTH cholestérol Protéine StAR cholestérol CP450scc prégnénolone Réticulum endoplasmique Mitochondrie Delta 4 Synthèse des hormones stéroïdiennes Biosynthèse des glucocorticoïdes • Rôle de la 3ß-hydroxystéroides déshydrogénase: – permet la déshydrogénation de la partie 3ß hydroxy et l’isomérisation de la double liaison ∆5 en ∆4 • Rôle de la 11ß hydroxystéroide déshydrogénase: – R des minéralo et glucocorticoïdes sont très proches – R à la même affinité pour l’aldostérone et pour le cortisol – Concentrations en cortisol 1000x plus élevées – 11ß hydroxystéroide déshydrogénase type 2 transforme le cortisol en cortisone (la type 1 fait le contraire) Régulation de la biosynthèse du cortisol • Au niveau hypothalamo-hypophysaire: – CRH et AVP sont 2 neuropeptides stimulant la sécrétion d’ACTH – CRH se fixe à un R à 7 domaines trans-membranaire (production d’AMPc intracellulaire) – AVP se fixe sur d’un R V3 au niveau des cellules corticotropes couplé à une protG (libération de calcium intracellulaire) – Rétrocontrôle négatif du cortisol Régulation de la biosynthèse du cortisol • Au niveau hypophysaire: – ACTH synthétisée par les cellules corticotropes antéhypophysaires – Peptide de 39 AA – Précurseur : POMC (pro-opiomélanocortine) – Action sur la corticosurrénale, hypertrophie, augmentation de la transcription des gènes, augmentation de la captation du CT – Hypercortisolisme – Rétrocontrôle négatif du cortisol Clivage de la POMC Pré-POMC POMC Peptide signal Fragment NT Peptide de jonction ACTH βLPH Rythme circadien de la sécrétion de cortisol Régulation de la biosynthèse du cortisol Hypothalamus Hypophyse Surrénale Mécanisme d’action du cortisol et de son récepteur • Récepteur des glucocorticoïdes: – Superfamille des R nucléaires – Action directe dans le noyau cellulaire au niveau de l’ADN – Protéine de poids moléculaire de 94000 et de 794 AA – Cortisol pénètre dans la cellule par diffusion passive, il s’accumule dans le noyau au il se fixe à son Récepteur – Dimérisation du R, arrivé de facteurs de transcription et activation de séquences HRE (GRE) de promoteurs Domaines fonctionnels du R aux glucocorticoïdes Domaine de liaison à l’hormone Domaine de trans-activation Domaine de trans-activation C Zn N Zn Localisation nucléaire Hsp 90 Doigts de zinc Effets métaboliques des glucocorticoïdes cortisol Métabolisme du glucose: Métabolisme lipidique: Stimulation de la production hépatique de glucose Stimule la lipolyse: AG et lipoprotéines Effet permissif sur le glucagon et les catécholamines Effet sur la répartition corporelle (excès de graisses) du glycérol par augmentation de la lipolyse du transport du glucose tissulaire Stimulation de la néoglycogénèse Métabolisme protidique: synthèse protéique hépatique catabolisme protidique (peau, muscle, tissus conjonctifs…) Effets des glucocorticoïdes sur le système immunitaire cortisol Modifications du traffic des cellules immunocompétentes: Lymphopénie (par redistribution dans la rate , les gg et la moelle osseuse) Granulocytose (par démargination) Effets immunosuppresseurs: des polynucléaires neutrophiles sur le site de l’inflammation Inhibition de l’activation des lymphocytes B Baisse de la synthèse des cytokines médiatrices de l’inflammation Effets des glucocorticoïdes sur la pression artérielle et le métabolisme hydrosodé cortisol Effets minéralocorticoïdes Augmentation de la filtration glomérulaire Effet sur la PA: Hausse de l’angiotensinogène Potentialise les effets vasopresseurs de angiotensine II et des cathécholamines Sémiologie clinique 2 caractéristiques: • Pléomorphisme de son expression • Caractère aspécifique de certains signes Symptôme Prévalence (%) Spécificité (%) Obésité fasciotronculaire 85-95 70 Troubles menstruels 50-70 49 Intolérance au glucose 50-90 23 Hirsutisme 50-80 61 HTA 40-90 73 Vergetures pourpres 40-60 78 Acné 20-60 66 Amyotrophie proximale 40-60 93 Ostéoporose 40-60 97 Ecchymoses 25-60 71 Hypokaliémie 15-25 96 Manifestations cliniques des glucocorticoïdes Sémiologie clinique • Anomalies morphologiques – Diagnostiquées à l’inspection – Aspect dit « Cushingoïdes »: prise pondérale fasciotronculaire, visage arrondi, hypertrophie des boules de Bichat, bosse de bison, obésité androïde (hausse du rapport T/H) – A l’inversion amyotrophie des racines des membres, faiblesse à la marche Sémiologie clinique • Anomalies morphologiques: – Atrophie cutanée et sous-cutanée: lenteur à la cicatrisation – Fragilité cutanéocapillaire: ecchymose au moindre contact – Vergetures: large, pourpres, flancs et à la racine des membres orientées horizontalement, plutôt radiaires et dans les régions mammaires et péri-ombilicale – Peau du visage: érythrosique, congestive, varicosités et télangiectasie (liées à l’atrophie de l’épiderme) – Signes d’hyperandrogénie: acnée, hirsutisme, alopétie – OMI – Sensibilité aux infections notamment mycosiques Sémiologie clinique • Troubles rhumatologiques: – Ostéopénie voire ostéoporose (tassement vertébral, fracture de fatigue) – Ostéonécrose aseptique de hanche, arrêt de croissance chez l’enfant • Troubles gonadiques: – Spanioménorrhée ou aménorhée secondaire – Baisse de la libido et atrophie testiculaire • Troubles psychiatriques: – De nature très variables, irritabilité, anxiété, insomnie, syndrome dépressif…. • Atteinte occulaire: – Cataracte sous-capsulaire postérieure, glaucome Sémiologie clinique • Réveil des infections: – Mycobactérienne (tuberculose), parasitaire (anguillulose), virale, mycosique • Troubles endocriniens: – Troubles menstruels, hyperandrogénie – Insuffisance surrénalienne secondaire • Troubles digestifs: – Risque d’ulcère gastro-duodénale – Pancréatite aiguë chez l’enfant • Atteinte cardio-vasculaire: – HTA • Lithiase urinaire (hyper calciurie) Sémiologie biologique • Intolérance au glucose, plus rarement diabète • HyperTG, baisse du HDLc • NFS: hyper leucocytose à polynucléaire neutrophile et lymphopénie • Hypokaliémie, tendance à l’hyper natrémie • Alcalose métabolique • Hyper calciurie