Sémiologie des glucocorticoïdes

Sémiologie des glucocorticoïdes
T. Meas
Service de médecine B, hôpital
Lariboisière
Anatomie des surrénales
Structure et fonctions des glandes
surrénales
Rappels de physiologie
• Biosynthèse des glucocorticoïdes
– Cortisol principale glucocorticoïdes
– Zone fasciculée du cortex surrénalien
– Étape limitante : conversion mitochondriale du
cholestérol en prégnélonolone sous l’action de la
protéine P450scc (side-chain clivage). Le gène
responsable de cette protéine (CYP11A) est
exprimé dans les tissus stéroïdes (cortex
surrénalien, testicules, ovaires et placenta)
Biosynthèse du cortisol
ACTH
cholestérol
Protéine StAR
cholestérol
CP450scc
prégnénolone
Réticulum
endoplasmique
Mitochondrie
Delta 4
Synthèse des hormones
stéroïdiennes
Biosynthèse des glucocorticoïdes
• Rôle de la 3ß-hydroxystéroides déshydrogénase:
– permet la déshydrogénation de la partie 3ß hydroxy et
l’isomérisation de la double liaison ∆5 en ∆4
• Rôle de la 11ß hydroxystéroide déshydrogénase:
– R des minéralo et glucocorticoïdes sont très proches
– R à la même affinité pour l’aldostérone et pour le
cortisol
– Concentrations en cortisol 1000x plus élevées
– 11ß hydroxystéroide déshydrogénase type 2 transforme
le cortisol en cortisone (la type 1 fait le contraire)
Régulation de la biosynthèse du
cortisol
• Au niveau hypothalamo-hypophysaire:
– CRH et AVP sont 2 neuropeptides stimulant la sécrétion
d’ACTH
– CRH se fixe à un R à 7 domaines trans-membranaire
(production d’AMPc intracellulaire)
– AVP se fixe sur d’un R V3 au niveau des cellules
corticotropes couplé à une protG (libération de calcium
intracellulaire)
– Rétrocontrôle négatif du cortisol
Régulation de la biosynthèse du
cortisol
• Au niveau hypophysaire:
– ACTH synthétisée par les cellules corticotropes
antéhypophysaires
– Peptide de 39 AA
– Précurseur : POMC (pro-opiomélanocortine)
– Action sur la corticosurrénale, hypertrophie,
augmentation de la transcription des gènes, augmentation
de la captation du CT
– Hypercortisolisme
– Rétrocontrôle négatif du cortisol
Clivage de la POMC
Pré-POMC
POMC
Peptide signal
Fragment NT
Peptide de
jonction
ACTH
βLPH
Rythme circadien de la sécrétion
de cortisol
Régulation de la biosynthèse du
cortisol
Hypothalamus
Hypophyse
Surrénale
Mécanisme d’action du cortisol
et de son récepteur
• Récepteur des glucocorticoïdes:
– Superfamille des R nucléaires
– Action directe dans le noyau cellulaire au niveau de
l’ADN
– Protéine de poids moléculaire de 94000 et de 794 AA
– Cortisol pénètre dans la cellule par diffusion passive, il
s’accumule dans le noyau au il se fixe à son Récepteur
– Dimérisation du R, arrivé de facteurs de transcription et
activation de séquences HRE (GRE) de promoteurs
Domaines fonctionnels du R aux
glucocorticoïdes
Domaine de liaison à l’hormone
Domaine de trans-activation
Domaine de trans-activation
C
Zn
N
Zn
Localisation nucléaire
Hsp 90
Doigts de zinc
Effets métaboliques des
glucocorticoïdes
cortisol
Métabolisme du glucose:
Métabolisme lipidique:
Stimulation de la production
hépatique de glucose
Stimule la lipolyse: AG
et lipoprotéines
Effet permissif sur le glucagon et
les catécholamines
Effet sur la répartition
corporelle (excès de
graisses)
du glycérol par augmentation de
la lipolyse
du transport du glucose tissulaire
Stimulation de la néoglycogénèse
Métabolisme
protidique:
synthèse
protéique
hépatique
catabolisme
protidique (peau,
muscle, tissus
conjonctifs…)
Effets des glucocorticoïdes sur le
système immunitaire
cortisol
Modifications du traffic des
cellules immunocompétentes:
Lymphopénie (par
redistribution dans la rate , les
gg et la moelle osseuse)
Granulocytose (par
démargination)
Effets
immunosuppresseurs:
des polynucléaires
neutrophiles sur le site de
l’inflammation
Inhibition de l’activation
des lymphocytes B
Baisse de la synthèse des
cytokines médiatrices de
l’inflammation
Effets des glucocorticoïdes sur la pression
artérielle et le métabolisme hydrosodé
cortisol
Effets
minéralocorticoïdes
Augmentation de la
filtration
glomérulaire
Effet sur la PA:
Hausse de l’angiotensinogène
Potentialise les effets vasopresseurs de
angiotensine II et des cathécholamines
Sémiologie clinique
2 caractéristiques:
• Pléomorphisme de son expression
• Caractère aspécifique de certains signes
Symptôme
Prévalence (%)
Spécificité (%)
Obésité fasciotronculaire
85-95
70
Troubles menstruels
50-70
49
Intolérance au glucose
50-90
23
Hirsutisme
50-80
61
HTA
40-90
73
Vergetures pourpres
40-60
78
Acné
20-60
66
Amyotrophie proximale
40-60
93
Ostéoporose
40-60
97
Ecchymoses
25-60
71
Hypokaliémie
15-25
96
Manifestations cliniques des
glucocorticoïdes
Sémiologie clinique
• Anomalies morphologiques
– Diagnostiquées à l’inspection
– Aspect dit « Cushingoïdes »: prise pondérale
fasciotronculaire, visage arrondi, hypertrophie
des boules de Bichat, bosse de bison, obésité
androïde (hausse du rapport T/H)
– A l’inversion amyotrophie des racines des
membres, faiblesse à la marche
Sémiologie clinique
• Anomalies morphologiques:
– Atrophie cutanée et sous-cutanée: lenteur à la
cicatrisation
– Fragilité cutanéocapillaire: ecchymose au moindre
contact
– Vergetures: large, pourpres, flancs et à la racine des
membres orientées horizontalement, plutôt radiaires et
dans les régions mammaires et péri-ombilicale
– Peau du visage: érythrosique, congestive, varicosités et
télangiectasie (liées à l’atrophie de l’épiderme)
– Signes d’hyperandrogénie: acnée, hirsutisme, alopétie
– OMI
– Sensibilité aux infections notamment mycosiques
Sémiologie clinique
• Troubles rhumatologiques:
– Ostéopénie voire ostéoporose (tassement vertébral,
fracture de fatigue)
– Ostéonécrose aseptique de hanche, arrêt de croissance
chez l’enfant
• Troubles gonadiques:
– Spanioménorrhée ou aménorhée secondaire
– Baisse de la libido et atrophie testiculaire
• Troubles psychiatriques:
– De nature très variables, irritabilité, anxiété, insomnie,
syndrome dépressif….
• Atteinte occulaire:
– Cataracte sous-capsulaire postérieure, glaucome
Sémiologie clinique
• Réveil des infections:
– Mycobactérienne (tuberculose), parasitaire
(anguillulose), virale, mycosique
• Troubles endocriniens:
– Troubles menstruels, hyperandrogénie
– Insuffisance surrénalienne secondaire
• Troubles digestifs:
– Risque d’ulcère gastro-duodénale
– Pancréatite aiguë chez l’enfant
• Atteinte cardio-vasculaire:
– HTA
• Lithiase urinaire (hyper calciurie)
Sémiologie biologique
• Intolérance au glucose, plus rarement
diabète
• HyperTG, baisse du HDLc
• NFS: hyper leucocytose à polynucléaire
neutrophile et lymphopénie
• Hypokaliémie, tendance à l’hyper natrémie
• Alcalose métabolique
• Hyper calciurie