Neuropathies radio et chimio-induites Dimitri Psimaras Neurologie Mazarin Pr K. Hoang-Xuan Pitié Salpêtrière Mécanismes de Neuropathies et cancer • Complications d’origine tumorale (envahissement locorégional ou métastatique) Atteinte des nerfs crâniens / radiculaire / plexique / nerf périphérique • Complication non métastatiques – Iatrogène – Paranéoplasique – Autres (carentiels / métaboliques/ infectieux / vasculaire) Neurotoxicité a/ neuropathie périphérique radio-induite RACINES PLEXUS TRONC NERVEUX MUSCLE -Atteinte des NC -Tumeurs radio-induites Plexopathie Brachiale • Incidence <1% • Cancer sein et poumon • Irradiation du cou et région axillaire et supra-claviculaire • Incidence : <2% • • • • Troubles sensitifs diffus Déficit moteur deuxième plan Peu ou pas douloureux Lymphoedème PB post radique PB néoplasique Évolution lente Paresthésies Évolution rapide Douleur Syndrome CBH Myokymies Fibrillations PB post radique Epaississement et engainement Aspect en bloc avec le poumon PB néoplasique T1 - Épaississement et engainement - Aspect en bloc avec le poumon T1 GADO PET-CT SA SA 9a A L Brun Service de Radiologie 9b 9d T2 9c 9e Plexopathie lombosacrée P Brachiale P Lombosacrée K du sein Lymphome de Hodgkin -Atteinte unilatérale -Sensitive++ -Début proximal -Atteinte bilatérale -Motrice -Début distal Neuropathie optique K du sein • <2% • Baisse de l’acuité visuelle – – – – Lymphome de Hodgkin Bilatérale, asymétrique Indolore Sévère Latence d’apparition : moy 9 mois • Rares pour doses <50Gy et fractions <2Gy • FO : initialement normal • CV : altéré Plexopathie lombosacrée P Brachiale P Lombosacrée K du sein Lymphome de Hodgkin -Atteinte unilatérale -Sensitive++ -Début proximal -Atteinte bilatérale -Motrice -Début distal Cavernomes radiculaires • • • Irradiation de la queue de cheval Survenue tardive (24 ans en moyenne) Tableau clinique – moteur pur, non douloureux • • EMG : atteinte multi-radiculaire ; bilatérale IRM : aspect de métastases méningées (Ducray et al, Neuro Oncol, 2008) Tableau clinique à connaître pour éviter -Traitement inapproprié -Biopsie nerveuse potentiellement dangereuse Tête tombante Late-onset cervicoscapular muscle atrophy and weakness after radiotherapy for Hodgkin disease: a case series A Furby, A Behin, J-P Lefaucheur, et al 2010 Merci à A Behin Diagnostic à évoquer - Si recul suffisant - Si diagnostics habituels éliminés (SLA, myasthénie, myopathie) - Si topographie et champ d’irradiation compatible + d’autres complications radiques Camptocormie (Psimaras et al, J Neurol, 2010) Approche thérapeutique Anti-inflammatoires A action vasculaire Anti-oxydants Corticostéroïdes Pentoxiffyline Tocophérol Okunieff, J Clin Oncol, 2004 Ferreira, Head Neck, 2004 Anticoagulants Superoxyde Dismutase Glantz, Neurology, 1994 Rabbani, BMC Cancer, 2005 Interféron Clodronate Froom, Am J Med Sci, 2002 Autres : colchicine… Oxygénothérapie hyperbare Autres : statines, IEC… Pentoxiffyline + Tocophérol (Gothard, Radiother Oncol, 2005) Pentoxiffyline + Tocophérol + Clodronate (Delanian, J Neurol Science, 2008) b/ neuropathie périphérique chimio-induite Neuropathies sensitives - Paresthésies - Douleur Ex. Taxol Symétriques Ex. Platines Invalidantes « Longueur dépendant » « Non longueur dépendant » Erythrodysesthésie palmo-plantaire 5FU Capecitabine Taxanes Sunitinib Sorafenib Chromonychose Desséchement Desquamation Erythème Fissures Douleurs Paresthésies Papulo-pustulo exanthème Famille nom neuropathie fréquence Sels de platines Giacchetti, J Clin Oncol 2000 Cisplatine Carboplatine Oxaliplatine Sensitive Sensitive sensitive 30-40% Alcaloides de Pervenche Johnson, Cancer Treat Rev, 1996 Verstappen, Neurology, 2005 Vincristine Vinblastine Vinorelbine Sensorimotrice + Dysautonomie 30-40% Taxanes Hausheer, Semin Oncol, 2006 Paclitaxel Docetaxel Sensorimotrice 20% Thalidomide Mileshkin, J Clin Oncol, 2006 Thalidomide Sensitive 20-40% Suramine Chaudhry, Brain, 1996 60-80% Sensitive Bortezomib Richardson, J Clin Oncol, 2006 Bortezomib Sensitive 20-40% Epothilones Argyriou, 2011 Ixabepilone Paputilone Sensorimotrice 30-40% Évolution Neuropathie Chimio-Induite Sévérité de la neuropathie Otoxicité : Cisplatine Faciale/N.Oculomoteurs : Vincristine hd Constipation Hypotension orthostatique Diagnostic différentiel ++ Vincristine +/- Cisplatine Atteinte NC Dysautonomie Signes moteurs Crampes Vincristine+/-Epothilones Arrêt drogues Séquelles? Arrêt Cisplatine Oxaliplatine Début ttt Temps Quantifier la sévérité de la NPCI – Graduation de la NPCI - WHO (World Health Organisation) Toxicity Criteria - NCI (National Cancer Institute) of canada commun toxicity criteria – Evaluation fonctionnelle et Qualité de vie - FACT-G (functionnal Assesment of Cancer Therapy) - QLQ-C30 (EORTC Quality of Life Questionnary) – Echelles de douleur (analogique ou numérique) – Echelles composites TNS++ (Total Neuropathy Score) Total Neuropathy Score Approche thérapeutique 1 Prévenir la NPCI ? Glutathione (Cascinu, 2002) N-Acétyl Cystéine (Lin, 2006) Oxacarbazépine (Argyriou, 2006) Xaliproden (Cassidy, 2006) Glutamine (Wang, 2007) Vitamine E (Kottschade, 2010) Erythropoietin (Cervellini, 2010) Mangafodipir (Coriat, 2013) 2 Traitement de la NPCI - Médicamenteux a-lipoic acid (Gedlicka, 2003) Gabapentine (Rao, 2007) Pregabalin (Saif, 2010) Patch amitriptyline/ketamine (Barton, 2011) Venlafaxine (Durand 2012) - Méthodes non médicamenteuses (bains hydroélectriques, vit B, exercice, herbes (goshajinkigan), chiropracteur, acupundteur,, neurostimulation) Conduite à tenir devant une NPCI 1 Apparition et évolution compatible avec NPCI Ajuster doses et agents chimio Traitement symptomatique Si douleur ou dysesthésies Conduite à tenir devant une NPCI 2 Symptômes atypiques - Atteinte asymétrique - Evolution atypique - Atteinte NC - Syndrome pyramidal - Troubles sphinctériens Examen neurologique Bilan paraclinique : Sang (vit) ; EMG++ Qu’indique l’EMG devant une NPCI ? Polyneuropathie sensitivomotrice ex. vincristine Normal ex. taxol Neuronopathie sensitive ex. cisplatine Polyneuropathie démyélinisante ? Immune-mediated neuropathies in myéloma patients treated with bortezomib Ravaglia et al. Clinical Neurophysiologie; 2008;119:11:2507-2512 Guillain-Barré syndrome after treatment with sunitinib Mulherin et al. Oncology; 2008;22(1):66-7 Chronic immune-mediated demyelinating polyneuropathy in the setting of cetuximab treatment Beydoun SR, Shatzmiller RA. Clin Neurol Neurosurg. 2010 Dec;112(10):900-2 Severe meningo-radiculo-nevritis associated with ipilimumab F Bompaire et al. Invest New Drugs. 2011 Facteurs de risque de NPCI Traitement Radiothérapie associée (protocole?) Chimiothérapie (molécule? protocole?) Chirurgie Patient Co-morbidité Affection préexistante Age Susceptibilité individuelle Diabète Infection, carences Alitement, réanimation Acquise/Héréditaire Faut il adresser au neurologue ? OUI si •Signes cliniques neurologiques •Affection des nerfs (diabète++) •Suspicion de neuropathie (héréditaire+) sous jacente (EMG++) – – – – – Pieds transformés (creux++) Crampes Scoliose Entorse à répétition (enfance+) Rétraction tendineuse… Ibañez Juliá et al, sous press Quand reprendre la chimio? Discuter au cas par cas mais – Ne pas reprendre si neuropathie évolutive (clinique et EMG) – Délai 3 mois après le Cisplatine – Si NPCI réversible : possibilité de reprise de la chimiothérapie incriminée – Surveillance neurologique rapprochée Mécanismes Platines Vinca alcaloïdes Taxanes Thalidomide Moelle épinière Bortézomib Bortezomib Ganglion rachidien VEGF Vinca alcaloïdes Taxanes Taxanes Myéline Bortézomib Microtubules Oxaliplatine Mitochondries Vaisseaux Canaux ioniques Thalidomide Vinca alcaloïdes Taxanes Thalidomide Terminaisons nerveuses CONCLUSION • La neurotoxicité est un problème significatif • Source importante de handicap • Les complications post radique – Redoutables, tardives et peu réversibles • Les complications post chimiothérapies – Très fréquentes pour le SNP – Attention aux ttt combinés • Pas de traitement spécifique ce jour