La thrombose et le cancer

2017-01-26
LA THROMBOSE CHEZ LES PATIENTS
ATTEINTS DE CANCER
27 Janvier 2017
Dr. Karim Abou-Nassar, MD FRCPC
Hématologue et Directeur Axe de Recherche en cancérologie CISSSO
Professeur adjoint Université d’Ottawa
8e Congrès international
SUJETS DE
THROMBOSE ET
D’HÉMOSTASE
DANS LE CANCER
Du 8 au 10 avril 2016
Bergame, Italie
1
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Faits saillants
• Rappel de l’impact de la TEV pour les patients ayant
déjà une maladie potentiellement mortelle
• Les patients cancéreux doivent être informés des
signes/symptômes. risque et impact potentiel de la
TEV sur leur vie et bien comprendre la prise en
charge de leur TEV, le cas échéant
• Importance du suivi des preuves cliniques et de
l’application des lignes directrices en pratique, afin de
mieux prendre en charge la TEV chez les patients en
oncologie
TEV non provoquée :
patients non cancéreux
2
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Résumé de cas
58 ans, 190 kg
Antécédents
Exam
• Gros fumeur dans la trentaine et la
quarantaine
• Pression sanguine 142/87
• Analyses labo. :
− Créatinine 90 μmol/L
− Hémoglobine 85 g/L
− Numér. plaquet. 130 x109
Comorbidités
• Diagnostic de MPOC à 52 ans
• Toux chronique
• Hypertension
Médicaments actuels
• Antihypertenseurs
• Inhalateur MPOC
Joseph a une TEV non
provoquée
Feriez-vous un dépistage pour
le cancer?
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Facteurs de risque de TEV
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Chirurgie
Trauma ( trauma majeur ou blessure membres inférieurs)
Immobilité, parésie membres inférieurs
Cancer (phase active ou occulte)
Traitement du cancer (hormonal, chimiothérapie, inhibiteurs de
l’angiogenèse, radiothérapie)
Compression veineuse (tumeur, hématome, anormalité artérielle)
TEV antérieure
Âge plus avancé
Grossesse et période post-partum
Contraceptifs oraux contenant des oestrogènes ou
hormonothérapie
Modulateurs sélectifs des récepteurs oestrogéniques (SERM)
Produits stimulant l'érythropoïèse
Maladie mentale aiguë
Maladie intestinale inflammatoire
Syndrome néphrotique
Troubles myéloprolifératifs
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Obésité
Cathéter veineux central
Thrombophilie héréditaire ou acquise
• Presque tous les patients
hospitalisés ont au moins
un facteur de risque pour
la TEV
• 40 % ont 3 facteurs de
risque ou plus
• Jusqu’à 50 % des cas de
TEV ne présentent aucun
facteur de risque connu
Geerts WH, American College of Chest Physicians, et al., CHEST 2008; 133:381S-453S.
Naess JA, et al., J Thromb Haemost. 2007;5:692-699.
Incidence à long terme de cancer occulte
• Étude cas-témoins
• 1 495 patients avec TEV symptomatique
• 55 % non provoquées
• Suivi de 30 mois, six mois après la TEV
Incidence cumulative du cancer :
- - - - TEV :
3,2 % (IC 95 % : 2,3-4,4)
Témoins : 2,9 % (IC 95 % : 2,0-4,0)
Prandoni P. J Thromb Haemost. 2010;8(5):1126-7.
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POURQUOI?
Considérations pour le dépistage du cancer
occulte chez les patients avec TEV
Détection précoce
• Cancer guérissable
• ↑ survie
• ↓ morbidité
Anxiété
Traitement avec HFPM
• ↓ taux récidive TEV
• ↑ survie chez patients
sans maladie
métastatique
• « découvertes
incidentelles »
Peut entraîner
procédures invasives
inutiles
POURQUOI PAS?
Coûts
Carrier M. ICTHIC 2016. PL-01.
Stratégies de dépistage du cancer
Limitées
• Antécédents
• Examen physique
• Analyses sanguines de base
• CXR
• Dépistage approprié âge/sexe
Approfondies
• Comme ci-dessus, en association avec :
• Scanographie (CAT scan) abdomen/pelvis
• Échogramme abdomen/pelvis
• Marqueurs de tumeurs (PSA, CEA, CA-125)
• Tomographie par émission de positons (PET scan)
Carrier M. ICTHIC 2016. PL-01.
5
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Stratégies limitées de dépistage
Données appuient dépistage limité comme étant adéquat pour
détecter 90 % des cancers occultes :
• Antécédents
• Examen physique
• Analyses sanguines de routine
• CBC, électrolytes, BUN, créatinine, LFT
• +/- CXR
• +/- analyse d’urine
Monreal M, et al. Chest 1993;103:816-819; Monreal M, et al. Cancer 1991;67:541-545;
Bastounis EA, et al. J Intern Med 1996;239:153-156; Cailleux N, et al. J Mal Vasc 1997;22:322-325.
Le dépistage approfondi du cancer est-il
assuré en cas de TEV idiopathique?
Durant suivi moyen 2,5 ans, diagnostic du cancer 3,7 % (limité) et 5,0 % (approfondi)
Faible résultat du dépistage approfondi et du manque de survie n’appuient pas le dépistage de
routine pour le cancer avec scanographie de l’abdomen + poitrine + mammographie pour les
patients avec premier épisode de TEV idiopathique.
Courbe de malignité de Kaplan-Meier (à g.) et de survie (à dr.) dans les groupes de dépistage limité et approfondi du cancer
Étude prospective et simultanément contrôlée de cohorte, comparant stratégies de dépistage limité et approfondi du
cancer. 630 patients ont subi dépistage de base avec antécédents, examens physiques, analyses de laboratoires de base et
radiographie pulmonaire. De ce nombre, 342 (groupe à dépistage approfondi) ont aussi subi scanographie de
l’abdomen + poitrine, et mammographie.
van Doormaal FF, et al. J Thromb Haemost 2011;9:79–84.
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Dépistage du cancer occulte pour thromboembolie
veineuse non provoquée (SOME)
Essai clinique contrôlé ouvert, multicentrique, à répartition aléatoire, au Canada
Mesure du principal résultat : n=854
Cancer confirmé non détecté par la stratégie de dépistage
Dépistage
et
détecté avant limité
la fin de :la période de suivi d’un an
12 mois
Analyses sanguines de base, radiographie pulmonaire
et dépistage
cancer du sein/cervix/prostate
Dépistage limité
Suivi
Dépistage
limité et complet avec scanographie
R
Dépistage limité +
abdomen/pelvis
scanographie
•
•
•
•
Suivi
incluant colonoscopie
et gastroscopie virtuelles;
complète
scanographie biphasique améliorée du foie
pancréatogramme parenchymal
et scanographie uniphasiqueMesure
améliorée
de la vessie distendue
du principal résultat
Carrier M, et al. N Engl J Med. 2015;373:697-704.
SOME : Prévalence de cancer occulte est faible
chez les patients avec première TEV non provoquée
Mesure du principal résultat
• 3,9 % des patients ont obtenu nouveau diagnostic de cancer occulte entre
randomisation et suivi à un an
• Différence absolue : 0,25 % (IC 95 % : -1,1 % p/r à +1,6 %)
Courbes de Kaplan–Meier pour le temps de
détection du cancer occulte non détecté
Carrier M, et al. N Engl J Med. 2015;373:697-704.
7
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SOME : Aucune différence détectée pour la
mesure du résultat secondaire
Taux de détection des cancers précoces (T1-2, N0, M0)
0,23 % p/r 0,71 %; p=0,37
Mortalité globale
1,4 % p/r 1,2 %; p>0,99
Ajout d’une scanographie complète abdomen/pelvis au dépistage
Mortalité
liée au cancer
de routine
ne procure
pas avantage clinique significatif
1,4 % p/r 0,95 %; p=0,75
Temps pour le diagnostic du cancer
Moyenne 4,2 p/r 4,0 mois; p=0,88
Taux de TEV récidivante
3,3 % p/r 3,4 %; p>0,99
Carrier M, et al. N Engl J Med. 2015;373:697-704.
Conclusions globales
• L’incidence de cancer occulte chez les patients avec une incidence
de TEV non provoquée est plus faible que précédemment
assumée (<4%)
• La question reste posée :
• la détection de ces malignités réduit-elle la morbidité?
• améliore la qualité de vie?
• augmente la survie?
• est rentable?
Les examens/antécédents/analyses de labo et dépistage en fonction
de l’âge devraient guider nos hypothèses de cancer
Carrier M. ICTHIC 2016. PL-01.
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Prophylaxie de la TEV pour
les patients cancéreux
subissant la chirurgie
Risque de TEV pour les patients cancéreux
subissant la chirurgie
• Patients en oncologie ont le risque le plus élevé de
TEV en raison de multiples facteurs de risque
• Risque le plus élevé dans les premières semaines après
chirurgie
• Facteurs de risque incluent :
•
•
•
•
•
patient âgé plus de 40 ans
type/emplacement du cancer
maladie métastatique
durée de la chirurgie
TEV antérieure
Agnelli G. Circulation 2004:110:IV-4-IV-12.
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Risque de TVP et d’EP après chirurgie est substantiellement
accru dans les 12 premières semaines suivant l’intervention,
avec risque maximal à la 3e semaine
Données du questionnaire auprès de l’étude Million Women Study liée aux admissions à l’hôpital et aux
dossiers de décès.
Étude incluait 947 454 femmes d’âge moyen au R-U, recrutées entre 1996-2001.
Limite : l’étude excluait toutes les femmes ayant indiqué être traitées pour caillots sanguins, mais sans
information sur les mesures prophylactiques après l’intervention (comme bas de contention ou
médicaments)
Sweetland S, et al. BMJ. 2009;339:b4583.
La mortalité après chirurgie pour le
cancer augmente avec la TEV
 Les patients avec TEV étaient 5,3 fois plus à risque de mortalité
que les patients sans TEV
Données du Nationwide Inpatient Sample (NIS)/données longitudinales de patients hospitalisés, examinant
les relevés de congés d’hôpitaux aux É.-U. entre le 1er janvier 1999 et le 30 décembre 2009
Trinh VQ, et al. JAMA Surg. 2014;149(1):43-49.
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Pendant combien de temps devrait-on continuer la
thromboprophylaxie après l’intervention pour un
patient avec malignité?
i. 5-7 jours
ii. 7-10 jours
iii. 4 semaines
iv. 4-6 semaines
v. 6 mois
Thromboprophylaxie prolongée† après une chirurgie
abdominale ou pelvienne pour le cancer a significativement
diminué l’incidence de toutes les TEV et TVP proximales
Méta-analyse de TOUS les épisodes de TEV :
Thromboprophylaxie prolongée p/r à conventionnelle
† durée
prolongée (2 à 6 semaines)
Fagarasanu A, et al. Ann Surg Oncol. 2016;23:1422–1430.
11
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Thromboprophylaxie prolongée† après une chirurgie
abdominale ou pelvienne pour le cancer..., sans impact
sur l’EP symptomatique, hémorragie majeure ou
mortalité à 3 mois
Méta-analyse des épisodes d’hémorragie sévère :
Thromboprophylaxie prolongée p/r à conventionnelle
† durée
prolongée (2 à 6 semaines)
Fagarasanu A, et al. Ann Surg Oncol. 2016;23:1422-1430.
Recommandations des lignes directrices pour
thromboprophylaxie des patients en chirurgie
oncologique
• Initier la thromboprophylaxie en phase préopératoire† et
continuer au moins 7 à 10 jours
• Une prophylaxie prolongée avec l’HFPM jusqu’à
4 semaines après l’intervention devrait être envisagée
pour :
◦ Les patients subissant chirurgie abdominale ou pelvienne majeure
pour le cancer et à risques élevés en raison d’une mobilité
réduite, obésité, antécédents de TEV ou autres facteurs de risque
†
Les patients subissant une chirurgie majeure du cancer devraient recevoir la prophylaxie avant la chirurgie et
la poursuivre pendant 7 à 10 jours (Lignes directrices ASCO 2013); la prophylaxie avant l’intervention est peu
fréquente au Canada
Lyman GH, et al. Mise à jour ASCO. J Clin Oncol. 2013;31:2189-2042; Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015;33:654-656.
Rasmussen MS, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD004318.
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Qu’utilisez-vous pour la thromboprophylaxie
postopératoire des patients avec malignité?
i. HFPM (daltéparine, enoxaparine,
tinzaparine)
ii. Warfarine
iii. Anticoagulants oraux directs (AOD :
apixaban, rivaroxaban, dabigatran)
Dosage : Thromboprophylaxie des patients en
chirurgie oncologique1,2
 La prophylaxie devrait débuter avant la chirurgie et se poursuivre
au moins de 7 à 10 jours.1
Pré-‡/péri-opératoire
Durée
HNF
5 000 U de 2 à 4 heures avant l’intervention et toutes les
8 heures par la suite ou 5 000 U de 10 à 12 heures avant
l’intervention et
5 000 U une fois par jour par la suite
5 à 7 jours ou plus
Daltéparine
2 500 U de 2 à 4 heures avant l’intervention et 5 000 U une
fois par jour par la suite ou 5 000 U de 10 à 12 heures avant
l’intervention et
5 000 U une fois par jour par la suite
5 à 7 jours ou plus
Énoxaparine
20 mg de 2 à 4 heures avant l’intervention et 40 mg une fois
par jour par la suite ou 40 mg de 10 à 12 heures avant
l’intervention et 40 mg une fois par jour par la suite
7-14 jours
Tinzaparine
3 500 UI de 2 à 4 heures avant l’intervention et 3 500 UI/kg
une fois par jour par la suite ou 4 500 UI de 10 à 12 heures
avant l’intervention et 4 500 UI une fois par jour par la suite
7 à 10 jours
‡La
prophylaxie avant l’intervention est peu courante au Canada.
Adapté de : 1. Lyman GH, et al. Mise à jour ASCO. J Clin Oncol. 2013;31:2189-2042.
2. Lignes directrices sur les soins partagés des TEV, mai 2014, accédé sur le site www.vtesimplified.ca/fr
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En cours
ESSAI
CLINIQU
E
Étude PROLAPS II :
Étude randomisée en double insu des AOD chez
des patients en chirurgie oncologique
• Des données de prophylaxie limitée existent pour les patients en chirurgie
oncologique
eCUS
Chirurgie
laparoscopique
pour cancer
colorectal
R
Rivaroxaban
10 mg une fois
par jour
Placebo
Jour 0
Jour 7±2*
Jour 28±2
Jour 90±2
*Randomisation en 7±2 jours, alors que le patient peut boire et manger normalement.
Agnelli G. ICTHIC 2016. PL-24
Résumé
Thromboprophylaxie des patients en chirurgie
oncologique
• Les données appuient une prophylaxie prolongée avec
l’HFPM pendant une période allant jusqu’à
4 semaines après l’intervention
• À envisager particulièrement pour les patients :
◦ À risques élevés (mobilité restreinte, obésité, antécédents de
TEV)
◦ Avec facteurs additionnels de TEV
Lyman GH, et al. Mise à jour ASCO. J Clin Oncol. 2013;31:2189-2042; Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015;33:654-656.
Rasmussen MS, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD004318.
14
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Nouveau diagnostic de cancer :
patient ambulatoire à risque
élevé de TEV
Résumé de cas
76 ans, 185kg
Antécédents
Exam
• Diagnostic de cancer du pancréas il y a
un an
• Tension artérielle : 134/90
• Exam. labo. :
− Créatinine 75 μmol/L
− Hémoglobine 110 g/L
− Numération plaquet. 75 x109
Comorbidités
• Hypertension
• Dyslipidémie
Médicaments actuels
• Chimiothérapie
• Antihypertenseurs
• Statines
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Incidence de TEV est la plus élevée dans les 6
mois suivant le diagnostic de cancer
Cancer colorectal
N=68 1421
Cancer du sein
N=108 2552
7%
Incidence de TEV (%)
Incidence de TEV (%)
8%
6%
4%
2%
0%
50
100
150
200
250
300
350
400
Jours après diagnostic de cancer
6%
5%
4%
3%
2%
1%
0%
100
200
300
400 500
600 700 800
Jours après diagnostic de cancer
• Le risque de TEV a augmenté pendant les 3 à 6 premiers mois
• Le risque est maintenu avec l’évolution de la maladie et certains types de
tumeurs
1. Alcalay A, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1112-1118; 2. Chew HK, et al. J Clin Oncol. 2007;25:70-76.
Cancer et augmentation de la TEV avec l’âge
Incidence de TVP et d’EP en fonction de
l’âge1
Prévalence de cancer aux É.-U. en
fonction de l’âge2
Sur-représentation de patients âgés avec TEV = augmentation de l’insuffisance rénale
Bauersachs R. Thromb Res. 2016 Apr;140 Suppl 1:S160-4. Adapté de : 1. Heit JA. Nat Rev Cardiol. 2015;12(8):46474.2015/06/17; 2. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1975-2007. É.-U. 1er janvier 2007, selon l’âge à
la prévalence. 2007.
16
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Siège du cancer et chimiothérapie
augmentent le risque de TEV
RC = 1,15 → pertinence clinique
→ hétérogénéité/agent chimiothérapeutique
Siège du cancer
Rapport de cotes
Valeur p
Pancréas
2,46 (2,34, 2,58)
<0,0001
Colorectal
1,75 (1,67, 1,83)
<0,0001
Rénal
1,71 (1,62, 1,80)
<0,0001
Cerveau
1,74 (1,65, 1,84)
<0,0001
Ovarien
1,57 (1,48, 1,66)
<0,0001
Pulmonaire
1,31 (1,27, 1,35)
<0,0001
1,15 (1,12, 1,18)
<0,0001
Septicémie
1,77 (1,73, 1,81)
<0,0001
Insuffisance rénale
1,53 (1,49, 1,58)
<0,0001
Chimiothérapie
Comorbidités
Facteurs de risque indépendants : n= 1 015 598 patients cancéreux/ 141 854 avec cancer
Mismetti P. ICTHIC 2016. PL-04. Adapté de Khorana et al. Cancer 2007;110;2339-46.
La chimiothérapie accroît davantage le risque de TEV
Incidence globale de TEV 3,5 mois après début de chimiothérapie
était 7,3 % (écart de 4,6 %–11,6 % pour emplacements du cancer)
augmentant à 13,5 % à 12 mois (écart 9,8 %–21,3 %)
Risque cumulatif de TEV pour patients cancéreux
subissant chimiothérapie.
Pancréas
Estomac
Poumons
Tous
Colon/rectum
Ovaires
Vessie
Analyse rétrospective de la base de données IMPACT sur les réclamations de soins de santé aux États-Unis pour
identifier les patients avec tumeurs solides ayant subi une chimiothérapie entre janvier 2005 et décembre 2008.
27 479 patients admissibles ont été identifiés pour inclusion.
Adapté de Lyman GH, et al. The Oncologist. 2013;18:1321-1329.
17
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Quels sont les facteurs de risque
de ce patient pour la TEV?
Facteurs de risque d'une TEV associée au cancer
•
•
•
•
•
Augmente avec l’âge
Origine ethnique
Comorbidités
Obésité
Indice de performance
•
•
•
•
•
Liés au
patient
Chimiothérapie, agents antiangiogéniques, hormonothérapie
• Radiothérapie
• Chirurgie ≥ 60 min
• PSÉ, transfusions
Liés au
• Accès veineux à
traitement
demeure
Liés au
cancer
Biomarqueurs
Siège primaire du cancer
Stade
Histologie
Temps depuis diagnostic
•
•
•
Numération plaquettaire ≥ 350 x
109/L
Leucocytémie ≥ 11 x 109/L
Hémoglobine < 100g/L
Adapté de Lyman GH, et al. Mise à jour ASCO. J Clin Oncol. 2013;31:2189-204.
18
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Score de Khorana pour l'évaluation du risque :
Évaluer risque de TEV au début de chimiothérapie
Caractéristiques du patient
Pointage
Siège du cancer
Risque très élevé (estomac, pancréas,
cerveau)
Risque élevé (poumon, lymphome,
gynécologique, GU à l'exclusion de la
prostate)
2
1
Numération plaquettaire ≥ 350 x
109/L
1
Hb < 100 g/l ou utilisation d'un PSÉ
1
Leucocytémie > 11 x 109/L
1
IMC > 35 kg/m2
1
Risque élevé :
score ≥ 3
Risque intermédiaire :
score =1-2
Risque faible :
score =0
Score ≥3 prédit taux plus élevé de TEV et risque 4 fois plus élevé de
mortalité
Adapté de Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-4907; Sohal DP, et al. Cancer. 2015;121:1779-1784.
Prédire la TEV chez patients cancéreux :
Score de Khorana pour évaluation du risque
Prophylaxie de la TEV pour patients cancéreux recevant
la chimiothérapie
SAVE-ONCO : Durée de traitement avec la sémuloparine par rapport au placebo :
médiane = 3,5 mois1
SCORE DE KHORANA
0
1-2
TOTAL
TEV SYMPTOMATIQUE
Placebo
CR [IC95]
NST
n=614
n=1 998
n=550 (17 %)
1,3 %
3,5 %
5,4 %
0,71 [0,16 ; 3,15]
0,37 [0,20 ; 0,70]
0,27 [0,09 ; 0,82]
n=3 212
3,4 %
0,36 [0,21 ; 0,66]
250
50
25
SAIGNEMENT MAJEUR
Placebo
CR [IC95]
0,7 %
1,1 %
1,8 %
1,13 [0,18 ; 6,99]
1,09 [0,48 ; 2,47]
1,01 [0,30 ; 3,48]
1,2 %
1,05 [0,55 ; 1,99]
Mismetti P. ICTHIC 2016. PL-04; 1. sous-groupe non publié de Agnelli G, et al. N Engl J Med 2012;366:601-9.
19
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Validations additionnelles du score de Khorana
Patients sur placebo des essais
interventionnels
PROTECHT (Verso et al. 2012)
• Taux TEV des patients avec
• Score 0-2 : 3 %
• Score ≥3 : 11 %
SAVE-ONCO (George et al.
2010)
• Taux TEV des patients avec
• Score 0-2 : 1,3 %
• Score ≥3 : 5,4 %
Sensibilité (proportion de positifs réels, qui sont
correctement identifiés), à l’aide du score de
Khorana/Vienna >3
Étude
Modèle de Nombre n / N
Taux
risque
patients
PROTECHT*
Khorana
381
5/15
33 %
SAVEONCO**
Khorana
1583
15/54
28 %
CATS***
Khorana
819
16/61
26 %
CATS***
Vienna
819
33/61
54 %
*Agnelli et al. Lancet Oncol 2009; **Agnelli et al. NEJM 2012; *** Agnelli et al. Blood 2010.
Verso Et al. Intern Med 2010;7:291; George et al, ASH Abstract 2011; 206.
Pabinger I. ICTHIC 2016. PL-10
Prédire la TEV chez patients cancéreux;
comparaison des systèmes de pointage
Système de pointage amélioré pour
prédire la TEV chez patients cancéreux
Score
Khorana1






Risque très élevé: pancréas, estomac, cerveau
Risque élevé: poumons, reins, lymphome, myélome
Plaquettes: avant chimiothérapie > 350 G/L
Hémoglobine: avant chimiothérapie < 10 g/dL
Leukocytes: avant chimiothérapie >11 G/L
IMC > 35 kg/m2
Score
prolongé2
Score

PROTECHT3 
cisplatine ou carboplatine ou gemcitabine
combination de ces médicaments
2 pts
1
1
1
1
1
2 pts
1
1
1
1
1
2 pts
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1. Khorana AA et al. Cancer 2005;104:2822-4; Ay C, et al. Blood 2010;116:5377-5382;
3. Barni S, et al. J Translational Med. 2011;9:179-187.
20
2017-01-26
Essais randomisés sur thromboprophylaxie avec
HFPM de patients ambulatoires en oncologie
N
Traitement
Durée
TEV
Saignement
majeur
PROTECHT
Lancet Oncol 2009
(Tumeurs solides stade
III/IV)
1166
Nadroparine
2:1 Placebo
≤4 mois avec
chimio
2,0 %
3,9 %
0,7 %
0%
FRAGEM UK
EJC 2012
(cancer pancréatique local
évolué et métastatique)
123
Gemcitabine (n=63)
Gemcitabine +
daltéparine (n=60)
3 mois
(dose
thérapeutique)
31 %
12 %
27 %
22 %*
CONKO 004
JCO 2015
(cancer pancréat. avancé)
312
Chimio (n=152)
Chimio + enoxaparine
(n=160)
3 mois
(50 % dose
thérapeutique,
ensuite dose
prophylactique)
15,1 %
6,4 %
3,2 %
4,3 %
SAVE ONCO
NEJM 2012 (Stade IV)
3121
Sémuloparine (n=1608)
Placebo (n=1604)
3,5 mois
(médian)
1,2 %
3,4 %†
1,2 %
1,1 %
Méta-analyse
Blood Coagul Fib 2016
(cancer pancréatique
avancé)
738
HFPM
Témoin
3-6 mois
2,1 %
11,2 %
RR 1,25 (IC 95 %,
0,48-3,3, p= 0,65).
Étude
*grade 3 ou 4; †CR 0,36, p<0,001; Agnelli G, et al. Lancet Oncol. 2009;10(10):943-9; Maraveyas A, et al. Eur J Cancer.
2012;48(9):1283-92; Pelzer U, et al. J Clin Oncol. 2015;33(18):2028-34; Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2012;366(7):6019; Tun NM, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016;27(3):270-4.
FRAGMATIC : Essai randomisé de Phase III de
thérapie standard plus HFPM pour patients avec
cancer du poumon, prévention de TEV
HFPM a réduit risque de TEV sans différence de saignements majeurs
Résumé des épisodes hémorragiques,
artériels, et thromboemboliques veineux
Réduction du risque de TEV :
• De 9,7 % à 5,5 % dans le groupe HFPM
(CR 0,57; IC 95 %, 0,42 à 0,79, p= ,001).
• Aucune différence dans saignements
majeurs; évidence d’une augmentation
dans composite des saignements majeurs
et saignements non majeurs d’importance
clinique dans groupe HFPM.
2 202 patients répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement pendant 4 ans. L’essai n’a pas atteint
le nombre prévu d’épisodes pour l’analyse primaire (2 047 décès) et les données ont été analysées après 2 013 décès
Macbeth F, et al. J Clin Oncol 2015;34:488-494.
21
2017-01-26
FRAGMATIC : Essai randomisé de Phase III de
thérapie standard plus HFPM pour patients avec
cancer du poumon, prévention de TEV
La prophylaxie avec l’HFPM n’a pas amélioré la survie globale des
patients atteints de cancer du poumon dans cet essai
Courbe Kaplan-Meier de survie globale/groupe traitement Rapport de risque de survie globale selon les caractéristiques au
début de l’étude
2 202 patients répartis de façon aléatoire dans les deux
groupes de traitement pendant 4 ans. L’essai n’a pas atteint le
nombre prévu d’épisodes pour l’analyse primaire (2 047
décès) et les données ont été analysées après 2 013 décès
Macbeth F, et al. J Clin Oncol 2015;34:488-494.
Thromboprophylaxie primaire par HFPM réduit
significativement incidence de TEV symptomatique chez
patients cancéreux ambulatoires traités par chimiothérapie
Risque comparatif
indicatif (IC 95 %)
Effet relatif
(IC 95 %)
Nbre
participants
(études)
27 par 1 000
RR 0,62 [0,41, 0,93]
2464 (6)
11 par 1 000
18 par 1 000
RR 1,57 [0,69, 3,60]
2394 (5)
EP
symptomatique
8 par 1 000
5 par 1 000
RR 0,63 [0,21, 1,91]
1710 (3)
Mortalité 1 an
503 par 1 000
523 par 1 000
RR 1,04 [0,92, 1,16]
1848 (4)
Risque assumé
Risque
correspondant
Placebo/
aucun AC
HFPM
TEV
symptomatique
44 par 1 000
Saignement
majeur
Résultats
En fonction des estimations totalisées de six essais contrôlés à répartition aléatoire, l’HFPM lorsque comparée
au placebo était associée à une réduction significative de TEV symptomatique (RR 0,62, IC 95 %, 041 à 0,93) ce
qui correspondait à un NST (NNT) de 60.
Adapté de Di Nisio M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2:CD008500.
22
2017-01-26
Utiliseriez-vous la
thromboprophylaxie pour ce
patient?
Prévention de la TEV pour les patients en
oncologie améliore les résultats
Pour les patients en oncologie :
• Diagnostic de la TEV peut être plus difficile
• Traitement de la TEV peut être moins efficace
• avec risque accru de récidive de TEV et de complications
hémorragiques
• TEV accroît significativement la morbidité et la
mortalité
• TEV peut perturber la chimiothérapie, nuire au
progrès de la maladie et avoir des implications
économiques
Adapté de Imberti D. ICTHIC 2016 avec données de Farge D, et al. J Thromb Haemost. 2013 Jan;11(1):56-70.
23
2017-01-26
L’interférence avec le traitement du cancer est la
caractéristique la plus importante pour les patients,
suivie de l’efficacité du traitement de la TEV
Importance relative des caractéristiques* - Total
Fréquence d’administration
Interférence avec traitement du
cancer (par ex. exigeant de
reporter chirurgie)
Surveillance par épreuves sanguines
(avec rajustement potentiel de dose)
2%
Efficacité (risque de caillot sanguin
nouveau/récurrent)
24 %
39 %
2%
Risque de saignement mineur
(par ex. ecchymoses,
saignements du nez)
19 %
13 %
Risque de saignement majeur (par ex.
exigeant transfusion sanguine,
hospitalisation)
Formulaire d’administration
*Impact/poids de chaque caractéristique sur la préférence globale/comportement de choix des patients, n=100.
Noble SIR. ICTHIC 2016. PL-30.
Essais de prophylaxie en cours
avec anticoagulants oraux
directs (AOD) pour patients
cancéreux
24
2017-01-26
AVERT*: Prévention de la TEV de
patients cancéreux
ESSAI
CLINIQU
E
Apixaban pour prévention de thromboembolie veineuse chez patients cancéreux ambulatoires à
risque élevé : Essai clinique à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo
Critères d'inclusion
• 18 ans et plus
• Siège du cancer nouvellement
diagnostiqué ou progression de la
maladie après rémission complète ou
partielle
• Avoir entrepris nouveau cycle de
chimio (min 3 mois intent)
•Score de stratification du risque de
TEV ≥2
•consentement éclairé
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
2,5 mg d’apixaban deux fois par jour
n=287
Suivi
Placebo
(n=287)
210
jours
6 mois
Principal critère d’évaluation :
• Premier épisode de TEV (TVP et/ou EP) symptomatique ou asymptomatique
objectivement documenté
• Promoteurs et collaborateurs : Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa en collaboration avec
les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et Bristol-Myers Squibb/Pfizer
*Étude initiée par le chercheur
Agnelli G. ICTHIC 2016. PL-24; Clinicaltrials.gov NCT02048865
CASSINI : Prévention de la TEV de
patients cancéreux à risque élevé de TEV
ESSAI
CLINIQU
E
Efficacité et innocuité de la prophylaxie avec Rivaroxaban en comparaison au placebo pour patients cancéreux
ambulatoires commençant un traitement systémique contre le cancer et à risque élevé de TEV
Critères d'inclusion
• Patients avec différents types de cancers
(incluant solide et hématologique; local
évolué ou métastatique) commençant une
chimiothérapie systémique à risque élevé
de TEV
•Score de stratification du risque de
TEV ≥2
•ECOG 0-2
•ClCr ≥30 mL/min
(N=700)
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
†
10 mg de Rivaroxaban une fois par jour
Suivi de
30 jours
Placebo
Traitement de 180 jours±3 jours
avec visites de suivi toutes les 8 semaines
Principal critère d’évaluation :
• Première occurrence de TVP proximale symptomatique et asymptomatique des membres
inférieurs objectivement confirmée, TVP symptomatique des membres supérieurs, EP
symptomatique non mortelle; EP secondaire, étude initiée par le chercheur sur les décès reliés à
la TEV
†Stratification
à la randomisation par type de tumeur; échographie de compression survenant au dépistage et à
chaque visite de suivi
• Promoteurs et collaborateurs Janssen
Agnelli G. ICTHIC 2016. PL-24; Clinicaltrials.gov NCT02555878
25
2017-01-26
Qu’est-ce qui devrait guider votre
décision pour la prophylaxie des
patients cancéreux ambulatoires?
Recommandations des lignes directrices
pour les patients cancéreux ambulatoires
• La plupart des lignes directrices ne recommandent
pas une thromboprophylaxie de routine
• Doses prophylactiques d’HFPM suggérées pour les
patients non hospitalisés avec tumeurs solides et ayant
d’autres facteurs de risque pour la TEV et un faible
risque hémorragique
• Facteurs de risque : TEV antérieure; immobilisation;
hormonothérapie; inhibiteurs de l’angiogenèse, thalidomide
et lénalidomide
Les patients non hospitalisés soumis à la chimiothérapie pour cancer actif
devraient être évalués pour risque de thrombose et on devait envisager la
prophylaxie de la TEVpour patients à risques élevés
Lyman GH, et al. Mise à jour ASCO. J Clin Oncol. 2013;31:2189-20; Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011;9:714–777;
Madnala M, et al. ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals Oncology 2011;22 (Supplement 6): vi85–vi92.
26
2017-01-26
Options de thromboprophylaxie
Pour patients ambulatoires à risque élevé : Réévaluer selon les
besoins, et au moins 3 mois après avoir entrepris le traitement
prophylactique
Lyman GH, et al. ASCO Update. J Clin Oncol. 2013;31:2189-204.
Lignes directrices sur les soins partagés des TEV, mai 2014, accédé sur www.vtesimplified.ca/fr
Éducation du patient sur la TEV associée au cancer
• Évaluer le risque de TEV pour CHAQUE patient en
oncologie
• Discuter avec le patient du suivi et lui remettre du matériel
écrit :
• Risque personnel de développer une TEV
• Signes et symptômes de la TEV et de l’EP et mesures à prendre si
l’on soupçonne l’une ou l’autre condition
VTE et Cancer – vidéo pour patient
Sensibilisation et prévention de la TEV – vidéo pour patient
27
2017-01-26
Thrombose associée au
cancer (CAT)
28
2017-01-26
Résumé de cas
60 ans, 78 kg
Antécédents
Exam
• Diagnostic de cancer ovarien il y a 6 mois
• Traitée par ovariectomie, chimiothérapie et
radiothérapie
• Diagnostiquée avec TVP - jambe gauche
• Pression sanguine 128/80
• Exam. labo.
− DFGe 50 mL/min.
Comorbidités
• Manque d’appétit
• Diabète de type 2
• Hypertension
Médicaments actuels
• Chimiothérapie
• Antihypertenseurs
• Insuline quotidienne
Quels sont les facteurs de risque
de cette patiente pour la
thrombose associée au cancer?
29
2017-01-26
Facteurs de risque d'une TEV associée au cancer
•
•
•
•
•
Augmente avec l’âge
Origine ethnique
Comorbidités
Obésité
Indice de performance
•
•
•
•
•
Liés au
patient
Chimiothérapie, inhibiteurs de
l'angiogenèse, hormonothérapie
• Radiothérapie
• Chirurgie ≥ 60 min
• PSÉ, transfusions
Liés au
• Accès veineux à
traitement
demeure
Liés au
cancer
Biomarqueurs
Siège primaire du cancer
Stade
Histologie
Temps depuis diagnostic
•
•
•
Numération plaquettaire ≥ 350 x
109/L
Leucocytémie >11 x 109/L
Hémoglobine < 100g/L
Adapté de Lyman GH, et al. ASCO Update. J Clin Oncol. 2013;31:2189-204.
Risque de thrombose selon type de cancer
Eichinger S. ICTHIC 2016 PL-02; Adapté de Horsted F, et al. PLoS Med. 2012;9(7):e1001275.
30
2017-01-26
Risque de récidive de TEV
Risque de récidive de TEV
Probabilité cumulative de récidive
0,4
n=583, première VTE
Tromsø, Norvège
1994-2005
0,3
cancer occulte
0,2
cancer déclaré
0,1
aucun cancer
0
0
50
100
150
200
250
300
350
Temps d’observation, jours
Eichinger S. ICTHIC 2016 PL-02; Adapté de : Gracieuseté de S. Braekkan, 2014.
Résultats pour les patients avec thrombose
associée au cancer
• Risque accru de saignement pendant l’anticoagulation
• Taux de récidive plus élevé de TEV
• Hospitalisation plus fréquente et prolongée
• Exigences en ressources et coûts de soins de santé
• Interruption du traitement contre le cancer
• Impact sur qualité de vie et morbidité
• Taux de survie réduit Risque mortalité patients cancéreux avec TEV
Rapport de risque
Chew (JAMA 2006)
Tromso-Study (Blood 2013)
1,6-4,2
Différents types de cancers
31,2 (IC 95 % 24,6-39,6)
Eichinger S. ICTHIC 2016 PL-02.
31
2017-01-26
Sujets pertinents pour la chimiothérapie et la
thrombose
Épidémiologie : la chimiothérapie, un facteur de risque
indépendant?
• Siège et stade du cancer
• Autres ordonnances : chirurgie, radiothérapie, facteurs de
croissance cellulaire
• Complications à risque (par ex. septicémie) et facteurs de
risque pour patient (par ex. âge avancé)
Pharmacologie : la chimiothérapie, une entité hétérogène?
• Effet de classe (agents conventionnels, nouveaux) ou effet
spécifique des médicaments
• Effet d’exposition (durée et dose)
• Effet synergique de la chimiothérapie combinée
Mismetti P. ICTHIC 2016. PL-04.
Chimiothérapie conventionnelle et risque de TEV
Hétérogénéité
Risque TEV
5
3,3 %
Adriamycine
8,3 %
Capecitabine
3,7 %
Carboplatine
4,5 %
Cisplatine
7,0 %
Cyclophosphamide
5,6 %
Docetaxel
1,1 %
Épirubicine
5,5 %
Étoposide
11,8 %
Gemcitabine
8,1 %
Irinotécan
5,3 %
Alcaloïdes de pervenche
0,0 %
Mismetti P. ICTHIC 2016. PL-04. Adapté de Barni S, et al. J Transl Med. 2011;9:179.
32
2017-01-26
Traitement de TEV pour patients en oncologie
• L’HFPM est recommandée pour les 5 à 10 premiers jours de
traitement de TVP et EP de même que pour prophylaxie
secondaire (au moins 6 mois).1,2
• L’HFPM est suggérée de préférence à l’AVK pour thrombose associée
au cancer :2
• Preuves à l’effet que l’HFPM est plus efficace que l’AVK pour
thrombose associée au cancer
• Taux substantiel de récidive de TEV dans thrombose veineuse
associée au cancer traitée par l’AVK
• Plus difficile de maintenir les patients dans une marge
thérapeutique avec l’AVK
• Fiabilité face aux difficultés avec traitement oral
(par ex. vomissements)
• Plus facile à différer ou ajuster que l’AVK pour interventions ou
thrombocytopénie
1. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015;33:654-656; 2. Kearon C, et al. CHEST. 2016;149:315-52.
Étude CLOT
Daltéparine p/r warfarine de patients présentant
cancer avec TEV
n=298
Patients cancéreux avec
TVP et/ou EP aiguë
Daltéparine
Daltéparine (¾ dose)
Daltéparine
Anticoagulant oral avec VKA
R
n=308
5-7 jours
6 mois
Récidive de TEV
25
20
15
10
5
0
Dalteparin
Major Bleed
Warfarin
Probabilité de récidive de TEV (%)
Événements hémorragiques
25
Réduction du risque = 52 %
P=0,0017
20
Daltéparine/Warfarin
ee
15
Daltéparine
10
5
0
Any Bleed
0
30
60
90
120
150
180
210
Jours après répartition aléatoire
Lee AYY et al. N Engl J Med 2003;349:146-153.
33
2017-01-26
Étude CATCH
Tinzaparine p/r warfarine de patients présentant
cancer avec TEV
n=449
Patients cancéreux avec
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
n=451
Tinzaparine
Anticoagulant oral avec VKA
5-10 jours
6 mois
Événements hémorragiques
Tinzaparin
Major
Warfarin
CRNM
Récidive de TEV
14
Risque cumulatif de récidive de TEV (%)
Saignements (%)
TVP et/ou EP proximale
Dose thérapeutiquecomplète de tinzaparine
R
CR 0,65 (IC 95 % 0,41-1,03)
Test Wald p = 0,07
Réduction du risque = 35 %
12
Tinzaparine/Warfarine, 10,5 %
(45 événements); TTR 47 %
10
8
6
Tinzaparine, 7,2 %
(31 événements)
4
2
0
0
30
60
90
120
150
180
Jours après répartition aléatoire
CR : Rapport de risque : tinzaparine : warfarine) CRNM : saignement non majeur d’importance clinique
Analyses de régression de risque concurrent rajustée en fonction de région, type tumeur et antécédents de TEV
Lee AYY et al. JAMA. 2015;314(7):677-86.
CATCH : Analyses de saignements d’importance
clinique
Saignement d’importance clinique
CR 0,64 (IC 95 % 0,45, 0,89)
Test Wald : P<0,009
Probabilité de saignement
d’importance clinique (%)
20
Warfarine
15
Tinzaparine
10
5
0
0
50
100
Jours depuis la randomisation
150
IC : intervalle de confiance; HR: rapport de risque
Khorana A. ICTHIC 2016 PL-20; Adapté de Kamphuisen P, et al. ISTH 2015.
34
2017-01-26
Les preuves et lignes directrices ont-elles un
impact sur l’anticoagulation initiale?
100
9
14
20
80
Pourcentage (%)
4
14
90
27
27
70
27
60
50
40
76
65
30
60
60
20
10
N=2 941
0
LMWH
LMWH/warfarin
Hospitalization
Traitement %
25 %
Warfarin
ER
Rivaroxaban
Outpatient
19 %
29 %
24 %
Environ 50 % des patients avec thrombose associée au
cancer prennent la warfarine
Khorana A. ICTHIC 2016 PL-20; Adapté de Khrona A, et al. ASH 2015.
Les preuves et lignes directrices ont-elles un
impact sur l’anticoagulation initiale?
Warfarin
LMWH
Other*
100
90
11
11
80
70
%
41
31
10
10
11
24
60
9
8
48
48
44
44
33
35
48
9
13
54
50
40
30
20
47
57
65
58
54
41
33
10
0
N=52 911 patients cancéreux avec TEV aux É.-U., 2009-2014
Khorana A. ICTHIC 2016 PL-20; Adapté de Khrona A, et al. Circulation: Cardiovasc Qual Outcomes. 2015;8”A210.
35
2017-01-26
Facteurs influençant la décision de prolonger
l’anticoagulation en cas thrombose associée au cancer
Facteur
Facteurs pour prolonger
l’anticoagulation
Facteurs pour cesser
l’anticoagulation
Préférence du patient
1er problème récidive
1er problème hémorragie
Spécifique à malignité
• Malignité active
• Cancer à risque élevé (par ex.
poumons)
• Chimio ou ASE en cours
• Aucun signe de la maladie
• Cancer à faible risque (par
ex. sein)
Antécédents de TEV
Oui
Non
• EP potentiel. mortelle
• TVP avec syndrome postphlébitique grave
Nature de TEV initiale
Risque hémorragique
• EP non potentiel. mortelle
• Aucun symptôme résiduel
Non
•
•
•
•
Facteurs de risque
additionnels
Oui
Obésité
Sexe
Faible indice de performance
Cathéter veineux central
• Facteurs de risque autre
que malignité lors du
diagnostic (ex. chirurgie)
1er: primaire; CAT=thrombose associée au cancer; ASE : agent stimulant l’érythropoïèse.
Noble SIR. ICTHIC 2016. PL-30. Adapté de Zwicker Jl, Bauer KA. J Clin Oncol. 2014;32:3596-3600.
Prise en charge à long terme de TEV de
patients cancéreux : Étude DALTECAN
Étude prospective et multicentrique de patients ayant cancer actif et TEV récemment
diagnostiquée, ayant reçu daltéparine pendant 6 à 12 mois
Incidence d’épisodes hémorragiques majeurs
: 20%
18%
Raison du décès
16%
Cancer sous-jacent
14%
12%
10%
Probabilité cumulative de survie
10,2%
Fréquence
110
TEV
4
Saignements
2
8%
6%
3,6%
4%
2%
1,1%
0,7%
Month2-6
N=1237
Month 7-12
N=1086
0%
Month 1-12
N=334
Month 1
N=334
• Taux de TEV récidivante : 11,1 % (5,7 % au 1er mois, 3,4 % aux mois 2 à 6)
Adapté de Francis CW, et al. J Thromb Haemost. 2015;13:1028-1035.
36
2017-01-26
Essais de traitement en cours
pour la thrombose associée au
cancer (avec anticoagulants
oraux directs (AOD)
ESSAI
CLINIQU
E
Secteurs d’impact
CALLISTO : Vise à répondre aux besoins médicaux
non satisfaits pour la thrombose associée au cancer
Défis de prévention
Thérapie systémique
contre cancer augmente
risque TEV de 6,5 fois1
Lignes directrices ne
recommandent pas
prophylaxie de routine pour
patients cancéreux
ambulatoires en raison
manque de preuves2,3
TEV est la 2e cause de
mortalité attribuable au
cancer, après le cancer
lui-même
Études sur prophylaxie
TEV à ce jour ont montré
baisse des taux de TEV
mais preuves insuffisantes
pour risques et avantages2
HFPM injectable est
standard pour traitement
de TEV chez patients
cancéreux3
Faible adhérence à l’HFPM
et substitution en faveur de
l’AVK à long terme, malgré
interactions de l’AVK avec
thérapies du cancer5
Accent du programme
CALLISTO
Défis du traitement
Khorana A. ICTHIC 2016
1. Blom JL, et al. J Thromb Haemost 2006;4:529; 2. Di Nisio M, et al.
Cochrane Database Rev. 2014;CD008500; 3. Lyman GH, et al. J Clin Oncol.
Prophylaxie avec rivaroxaban
pour patients ambulatoires
avec différents types de cancers
à risque élevé de TEV
Registre patients cancéreux avec
TEV pour résultats cliniques à
long terme avec agents
antithrombotiques disponibles
Efficacité et innocuité de
rivaroxaban p/r l’HFPM pour
traitement de TEV
Lignes directrices cliniques pour
améliorer qualité des soins dans
traitement de TEV
Recours périprocédural à
l'anticoagulation et prise en
charge de situation cliniques
transitoires
Évaluer interactions
pharmacocinétique/
pharmacodynamique de
rivaroxaban avec traitement
systémique du cancer
Résultats cliniques
Soins cliniques
Expérience du
patient
Santé population
cancéreuse
Innocuité patient
Décisions cliniques
de coordination des
soins au point de
service
2013;17:2189; 4. Khorana A, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(3):632; 5. Khorana A, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015;8:A210.
37
2017-01-26
Résumé
Traitement de TEV pour patients en oncologie
• L’HFPM est recommandée pour les 5 à 10 premiers jours
de traitement de TVP et EP de même que pour prophylaxie
secondaire (au moins 6 mois).1,2
Considérations
• Les preuves appuient que l’HFPM est plus efficace que l’AVK
pour thrombose associée au cancer; avec l’AVK, on a constaté
taux substantiel de récidive de TEV
• Le recours aux AOD pour la prévention ou traitement de la
TEV chez patients cancéreux n’est pas recommandé pour
l’instant, en raison de l’absence de données sur l’efficacité et
l’innocuité
1. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015;33:654-656; 2. Kearon C, et al. CHEST. 2016;149:315-52.
Thrombose associée au
cancer chez les patients
avec insuffisance rénale
38
2017-01-26
Résumé de cas
60 ans, 78 kg
Antécédents
Exam
• Diagnostic de cancer ovarien il y a 6 mois
• Traitée par ovariectomie, chimiothérapie et
radiothérapie
• Diagnostic de TVP - jambe gauche
• Pression sanguine 128/80
• Exam. labo.
− DFGe 20 mL/min.
Comorbidités
• Manque d’appétit
• Diabète de type 2
• Hypertension
Médicaments actuels
• Chimiothérapie
• Traitée aux antihypertenseurs
• Insuline quotidienne
Patients avec insuffisance rénale sont à risque
accru de TEV
Avec un DFGe <30 mL/min.
• Risque accru de TEV récidivante
• Risque accru d’épisodes hémorragiques graves
• Probabilité moindre de recevoir congé d’hôpital avec forme
d’anticoagulothérapie
Survie sans récidive de TEV jusqu’à 3 ans
suivant l’indice de TEV selon DFGe
Parikh AM, et al., Am J Kidney Dis. 2011;58:746-55.
39
2017-01-26
Registre REITE : Défaillance rénale augmente
risque d’EP fatale et d’hémorragie fatale
Patients avec TEV qui souffrent d’insuffisance rénale ont incidence accrue
d’EP fatale et d’hémorragie fatale, mais le risque d’EP fatale est beaucoup plus
élevé que celui d’hémorragie fatale.
Rapport de cotes
Analyse à variable multiple des risques
8
7
Fatal PE
Fatal Bleed
6
5
4
3
2
1
0
>60 mL/min
30-60 mL/min
<30 mL/min
Monreal M, et al. Amer J Med . 2006;119(12):1073-9.
CLOT : Analyse ultérieure
Analyse de l’insuffisance rénale
Posologie : 200 UI/kg SC de daltéparine 1x jour s.-c pendant 1 mois
150 UI/kg SC de daltéparine 1x jour s.-c pendant 2 à 6 mois
Critères d’exclusion : créatinine sérique >3 LSN (3,6 mg/dL)
24 % (162/676) avaient ClCr<60 mL/min au début de l’étude; 2,2 % (15) avaient
ClCr <30 mL/min
Woodruff S, et al. AC Forum’s 13th National Conference on Anticoagulant Therapy, April 23–25, 2015; Washington DC, USA
40
2017-01-26
CATCH :
Analyse de l’insuffisance rénale
≥ 60 mL/min
< 60 mL/min
733
129 (14 %)
Occurence rTEV
8%
14 %
0,57; IC 95 % 0,35 – 0,93
Traités avec tinzaparine
6%
13 %
0,46; IC 95 % 0,22 – 0,96
Traités avec warfarine
10 %
15 %
0,66; IC 95 % 0,33 – 1,29
Nombre patient(s)
RR
TEV récidivante
Risque de saignement d’importance clinique (RHIC)
Tous les patients
15 %
20 %
0,75; IC 95 % 0,51 – 1,10
Traités avec tinzaparine
13 %
16 %
0,79; IC 95 % 0,43 – 1,44
Traités avec warfarine
17 %
24 %
0,71; IC 95 % 0,43 – 1,16
Posologie : 175 UI/kg SC de tinzaparine 1x jour s.-c pendant 6 mois
Aucune différence statistiquement significative de rTEV ou de RHIC constatée entre la
tinzaparine et la warfarine parmi chaque groupe souffrant d'insuffisance rénale.
Bauersachs R et al. Abstract AS214. ISTH Toronto, Juin 2015.
Défaillance rénale est fréquente chez patients
avec thrombose associée au cancer
• Traitement de thrombose associée au cancer est un défi, avec taux
plus élevé de saignements récurrents
• Défaillance rénale est défi additionnel pour traitement de thrombose
associée au cancer
• L’HFPM est traitement préféré et RECOMMANDÉ de thrombose
associée au cancer
• Peu de données existent sur traitement de thrombose associée au
cancer et l’insuffisance rénale; aucune recommandation spécifique de
traitement
• Les HFPM peuvent agir différemment en raison de l’élimination
rénale; la sous-analyse de CLOT et l’analyse rénale de CATCH
appuient l’innocuité de ces HFPM pour la défaillance rénale, mais
d’autres Bauersachs
étudesR. ICTHIC
sont 2016.
requises
PL-31.
41
2017-01-26
TEV récidivante des
patients en oncologie
Traitement de TEV chez patients cancéreux :
Équilibre avantages/désavantages plus difficile à
atteindre
Patients avec anticoagulothérapie
Thromboembolie récidivante
Saignement d’importance clinique
30
Rapport de risque (HR) 3,2
20
Rapport de risque (HR) 2,2
Cancer (21 %)
10
Aucun cancer (7 %)
0
0
1
181 160
661 631
2
3
129
602
4
5
6
92
161
7
8
9
10
73
120
11
12 Temps (mois)
64 Cancer
115 Aucun cancer
Proportion cumulative (%)
Saignement majeur
Proportion cumulative (%)
Thromboembolie récidivante
30
20
Cancer (12 %)
10
Aucun cancer (5 %)
0
0
1
181 170
661 636
2
3
141
615
4
5
6
102
170
7
8
9
81
127
10
11
12 Temps (mois)
68 Cancer
124 Aucun cancer
Prandoni P, et al. Blood. 2002;100(10):3484-8.
42
2017-01-26
Risque de TEV récidivante des patients
cancéreux est élevé
Modèle d’évaluation du risque pour TEV récidivante
associée au cancer : le Ottawa score
Facteur de
risque
Coefficient de
régression
Score assigné
Sexe féminin
0,59
+1
Antécédent de
TEV
0,40
+1
Cancer du sein
-0,76
-1
Cancer du
poumon
0,94
+1
Cancer localisé
(TNM Stade I/II)
-1,74
-2
Principaux facteurs de
risque
• Âge
• Sexe
• Antécédents de TEV
• Diagnostic de
malignité TEV <3 mo
• Maladie métastatique
locale évoluée
Khorana A. ICTHIC 2016 PL-20.
CATCH : Facteurs prédictifs cliniques de
TEV récidivante
• Lors d'une analyse pré-spécifiée de l'essai CATCH, on a examiné des
facteurs de risque clinique et des biomarqueurs sélectionnés comme
facteurs prédictifs potentiels de TEV récidivante
• Les facteurs prédictifs cliniques significatifs étaient :
• Compression veineuse par masse ou adénopathie
(CR 2,96; IC 95 %, 1,8, 4,86, p= 0,001).
• Diagnostic de cancer hépatobiliaire
(CR 2,91; IC 95 %, 1,2, 7,02; P<0,018).
• Le Ottawa Score n’a pas prédit de TEV récidivante (P=non
significatif) Risque par
Ottawa Score
Faible
Moyen
Élevé
Taux de
TEV récidivante
3,4 %
9,7 %
8,2 %
Khorana A. ICTHIC 2016 PL-20; Adapté de Khrona A, et al. J Clin Oncol. 2015;31:abst 149504.
43
2017-01-26
GARFIELD : Facteurs de risque sous-jacents
associés à la TEV
18
16
15,5
13,9
14
12
9,5
10
8,3
7,9
8
5,5
6
4
5,4
3
1,5
2
0
Prior episode
of DVT
and/or PE
Family
history
of VTE
1,6 1,5
1,5
Oral
contraception*
2,6
1,7
Hormone
replacement
therapy
Overall
4,4
2,8
3,7
3,5
4,3
4,2
5,4
2,1
0,9
0,4
Known
Chronic
thrombophylia immobilization
History of Cancer
Chronic
heart
failure
Renal
insufficiency
Active cancer
*Dénominateurs incluant seulement les femmes démontrant l’un ou l’autre facteur de risque
1re cohorte : N=5064
Kakkar AK. ICTHIC 2016. PL-19.
GARFIELD : Facteurs de risque provocants
associés à TEV pendant 3 premiers mois
25
22,4
20
15
17,1 17,6
12,9
12,7
10
8
5,9
5
7,1
6,4
5
3,2
1,2
0
Surgery
Trauma of the lower
limb
Overall
Acute medical illness
History of cancer
Hospitalization
Active cancer
1re cohorte : N=5064
Kakkar AK. ICTHIC 2016. PL-19.
44
2017-01-26
Prise en charge de patients cancéreux avec
TEV récidivante pendant le traitement
Était-ce vraiment l’échec du traitement?
Si oui :
• Examiner les conditions générales :
• Saignement concomitant
• Défaillance rénale ou hépatique
• Pronostic à court terme
• Évaluer la gravité de la récidive avec le risque
hémorragique
Ageno W. ICTHIC 2016. PL-26.
Comprendre pourquoi la récidive
• Examiner le récent changement de traitement
• Évaluer la fidélité et l’adhérence au traitement
• Vérifier le RIN si le patient prend l’AVK
• Éliminer possibilité de thrombocytopénie sous
héparine (TIH) si occurrence précoce de traitement
avec HNF/HFPM
• Envisager compression mécanique extrinsèque des
masses tumorales ou autres causes mécaniques
Ageno W. ICTHIC 2016. PL-26.
45
2017-01-26
Prise en charge de patients cancéreux avec
TEV récidivante
Ageno W. ICTHIC 2016. PL-26; Adapté de Lee AYY. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:144-9 and
Carrier M, et al. J Thromb Haemost. 2014;12(1):116-7.
Considérations futures pour prise en charge
de thrombose associée au cancer
• Les patients avec thrombose associée au cancer devraient-ils
tous recevoir le même traitement, ou l’adapter plutôt au
risque de saignement et de TEV récidivante?
• Les futures études intégrant des biomarqueurs et outils
prévisionnels devraient permettre plus d’algorithmes de
traitement individualisé axés sur patient
Khorana A. ICTHIC 2016 PL-20.
46
2017-01-26
L’anticoagulation peut-elle être
administrée de façon sécuritaire
aux patients avec métastases au
cerveau?
CATCH : Facteurs de risque de saignement étaient :
âgé de plus 75 ans, lésions intracrâniennes et faible
TTR
Facteurs de risque pour saignements d’importance clinique
Analyse à variables multiples :
Analyse de régression de risque concurrent rajustée en fonction
du temps pour premier saignement d’importance clinique*
CR
IC 95 %
Valeur p
Maladie métastatique
1,47 (0,99, 2,18)
0,06
Patient âgé plus 75 ans
1,83 (1,14, 2,94)
0,01
Lésions intracrâniennes
1,97 (1,07, 3,62)
0,03
*Hémorragie n’était pas intracrânienne.
CRB: saignement d’importance clinique; TTR: temps dans la marge thérapeutique
Khorana A. ICTHIC 2016 PL-20; Adapté de Kamphuisen P, et al. ISTH 2015.
47
2017-01-26
Hémorragie intracrânienne de patients
anticoagulés et avec métastases au cerveau
• TEV fréquente chez patients atteints de malignités métastatiques avancées,
surtout celles avec implication du SCN
• Hémorragie intracrânienne survient chez 20 à 50 % des patients avec
tumeurs métastatiques du cerveau.
Incidence cumulative d’hémorragie
intracrânienne mesurable de patients avec
tumeur métastatique au cerveau
Aucune différence de survie entre les groupes
Incidence cumulative à 1 an d’hémorragie
intracrânienne significative (21 %) dans la
cohorte enoxaparine, par rapport à 22 %
dans le groupe témoin
Anticoagulation thérapeutique avec l’HFPM de patients avec métastases au
cerveau n’a pas augmenté le risque d’hémorragie intracrânienne
Zwicker J, on behalf of SWG. ICTHIC 2016. PL-13. Données adaptées de Donato J, et al. Blood. 2015;126(4):494-499.
Seul diagnostic tumoral indépendamment
associé à un risque accru de saignement
intracrânien
Zwicker J, au nom de SWG. ICTHIC 2016. PL-13. Données adaptées de Donato J, et al. Blood. 2015;126(4):494-499.
48
2017-01-26
Hémorragie intracrânienne de patients cancéreux
anticoagulés avec métastases au cerveau
Augmentation significative de l’hémorragie intracrânienne dans le gliome avec
l’anticoagulation
 RC 3,53 (IC 95 %, 1,34-9,03, P= 0,01).
3 études ont rapporté une hémorragie intracrânienne spécifique à l’anticoagulant
• Aucune différence de l’hémorragie intracrânienne avec l’HFPM ou la warfarine
• RC totalisé 1,13 (IC 95 %, 0,35-3,6, P= 0,38).
Étude
Sousgroupe
Statistiques pour chaque étude
Rapp.
de
cotes
Limite
infér.
Rapport de cotes et IC 95 %
Limite
supér.
Valeur
Z
Valeur
p
Ruff 1983
Gliome
0,88
0,17
4,42
-0,16
0,87
Olin 1987
Les deux
3,00
0,2
77,31
0,66
0,51
Pan 2009
Gliome
37,80
1,89
757,06
2,38
0,02
Norden 2012
Gliome
3,70
1,25
10,99
2,36
0,02
Edwin 2014
Gliome
5,51
1,18
25,78
2,17
0,03
3,53
1,38
9,03
2,63
0,01
0,1
1
Favorise l’anticoagulation
10
100
Ne favorise pas l’anticoagulation
Zwicker J, au nom de SWG. ICTHIC 2016. PL-13.
Impact des filtres IVC sur la TEV
• PREPIC (permanent IVCF+AC)1
• EP réduite, TVP augmentée, aucune différence de
mortalité ou de saignement
• PREPIC 2 (temporaire IVCF+AC)2
• Aucune différence de mortalité EP, TVP, ou de
saignements à 3 et 6 mois.
• Étude d’observation rétrospective à l’aide du
California Discharge and Emergency Department
Utilization Dataset (2005-2009)3
• Aucune réduction de mortalité ou de récidive d’EP
• Risque accru de TEV récidivante
• Risque hémorragique grave plus élevé
Wun T. ICTHIC 2016. PL-27; 1. Decousus et al. Circulation 2005; 2. Mismetti et al. JAMA 2015;
3. Brunson A, et al. Thromb Res. 2016 Apr;140 Suppl 1:S132-4.
49
2017-01-26
Analyse rétrospective : Impact des filtres IVC sur la
TEV et les saignements :
8
6
4
2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Mois
Saignement subséquent
TEV récidivante
10
8
6
4
2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Mois
placement du filtre IVC à index
IVCF
Incidence cumulative* de
saignements subséquents (%)
TEV récidivante
10
Incidence cumulative* de TVP (%)
Incidence cumulative* d’EP (%)
• 21 % des patients avec IVCF présentaient une forte contre-indication à l’anticoagulation
(saignement ou chirurgie majeure)
• Aucun bénéfice sur mortalité à 30 jours et aucune réduction de EP (+/-TVP)
subséquente
• Risque accru de 60 % de TVP récidivante et augmentation de 20 % du risque de
saignement subséquent lors positionnement IVCP
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Mois
No IVCF
*Incidence cumulative ajustée pour risque concurrent de décès
Wun T. ICTHIC 2016. PL-27; adapté de Brunson A, et al. Thromb Res. 2016 Apr;140 Suppl 1:S132-4.
Filtres IVC : Conclusions et recommandations
• L’insertion du filtre IVC en plus de l’anticoagulation ne procure aucun
avantage net aux patients pour prévenir récidive de thrombose
• Insertion du filtre :
i. Ne réduit ni la morbidité, ni la mortalité
ii. Ne supprime pas l’hypercoagulabilité des patients cancéreux
iii. Associée à TVP et n’a aucun impact sur la survie du patient
Recommandations (ISTH)
• Ne recommande pas insertion du filtre IVC en l’absence de contreindications à l’anticoagulation.
• Suggère l’insertion du filtre IVC chez patients cancéreux avec contreindications à l’anticoagulation et à risque élevé d’EP potentiellement fatale
• Recommande de reprendre traitement aux anticoagulants (HFPM) et
d’enlever le filtre amovible chez patients cancéreux lorsque contreindication est résolue.
Carrier M, et al. J Thromb Heamost. 2014;12(1):116-7.
50
2017-01-26
Autres sujets d’intérêt
Pour un patient avec TEV ayant un
CCIP en place, enleveriez-vous ce
CCIP?
51
2017-01-26
Thrombose sur cathéter
• Les données appuient le maintien du cathéter central inséré par voie
périphérique (CCIP) si requis pour la chimiothérapie et fonctionne bien
(étude CATHETER)
• Traitement :
• Aucune donnée d'essai clinique randomisé dans cette population de patients
• Monothérapie HFPM recommandée
• extrapolée des études CLOT/LITE/CATCH et lignes directrices ASCO
2013 (HFPM seulement)
OU
• Transition de l’HFPM initiale à la warfarine - étude CATHETER
[Faible niveau de preuve; Recommandation modérée]
• Durée du traitement :
• Minimum de 3 mois et
• Aussi longtemps que le CCIP reste en place
• Si le retrait du cathéter s’impose, on peut procéder après 3 à 5 jours de
traitement aux anticoagulants, malgré le fait que le moment approprié soit
mal connu
Lee AYY, Kamphuisen P. J Thromb Haemost. 2012;10(8):1491-9.
Étude Cathéter
• 74 patients (48 hommes) ont été traités par :
• 200 UI/kg de daltéparine une fois par jour pendant 5 à 7 jours et
la warfarine
• Patients suivis pendant 3 mois pour TEV récidivante, hémorragie
grave et taux de survie
Résultat :
• Aucune ligne n’a été retirée en raison d’une défectuosité d’infusion ou
de la récidive/ prolongement de la TVP
• Aucun épisode de TEV récidivante, trois (4 %) hémorragies graves
Conclusion :
Le traitement de la thrombose veineuse profonde des membres supérieurs secondaire
aux cathéters centraux chez les patients atteints de cancer avec la daltéparine/warfarine
standard peut permettre de laisser la ligne centrale in situ avec peu de risque de
défaillance de ligne ou de récidive/ prolongement de la TVP.
Kovacs MJ, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(8):1650-3.
52
2017-01-26
Prévention de la thrombose sur cathéter
• Solution saline héparinée pour rincer le cathéter et/ou prévenir
l’obstruction et toute précipitation a été la norme de référence, mais
des preuves récentes n’appuient pas cette pratique.
• L’efficacité et la sécurité du rinçage hépariné requièrent une évaluation
rigoureuse
• Les données sur les avantages des cathéters avec héparine intégré
pour réduire la thrombose sont rares et désuètes
• Efficacité de l’HFPM ou faible dose de warfarine limitée, aucune
étude avec fondaparinux ou les anticoagulants oraux directs
Les preuves disponibles n’appuient pas le recours à la prophylaxie aux anticoagulants
pour prévenir la thrombose associée au cancer chez les patients cancéreux;
des saignements peuvent aussi survenir avec un schéma posologique plus intensif
Lee AYY, Kamphuisen P. J Thromb Haemost. 2012;10(8):1491-9.
Version: 2015Oct25
http://thrombosiscanada.ca/wp-content/uploads/2015/11/1_Central-Venous-Catheter-2015Oct25-FINAL1.pdf
53
2017-01-26
Coûts des HFPM – Traitement TEV
Patient de 80kg
Coût par jour
Coût total pour 6 mois
24.99 $
4,498.74 $
ENOXAPARINE (Lovenox)
120 mg
DALTEPARINE (Fragmin)
15 000 u x 1 mois puis 12 000 u x 5 mois
4690.80 $
15 000 u
30.26 $
5446.80 $
14 000 u
24.10 $
4338.00 $
TINZAPARINE (Innohep)
Coûts des HFPM – Prophylaxie
Coût par jour
Coût total pour 6 mois
40 mg die
8.33 $
1,516.06 $
5000 IU die
10.09 $
1,836.38 $
4500 IU die
7.58 $
1379.56 $
ENOXAPARINE (Lovenox)
DALTEPARINE (Fragmin)
TINZAPARINE (Innohep)
54
2017-01-26
Un accès à des traitements de pointe pour
la population de l’Outaouais dans les
respect des plus hauts standards de qualité
de soins
MERCI!
15
55