0 Développement Méd. (LB)
publicité
Vie d’un Médicament Phases Cliniques de Développement d’un Médicament 10.000 molécules criblées Recherche exploratoire Développement clinique des médicaments 100 10 1 molécules candidats lestées médicaments Tests préCliniques 0 Recherche Clinique 5 ans médicament Procédures administra (AMM, prix, Rembours.) 10 ans 10 ans de R&D Phase de commercialisation et pharmacovigilan ce 15 ans • Toxicité-Tolérance Volontaires Sains. • Pharmacocinétique. • ± Effets Pharmacologiques. PHASE II • Efficacité Thérapeutique chez le Malade. • Relations Effet-Dose, Effet-Concentration. • Tolérance et Cinétique chez le Malade. PHASE III • • • • Efficacité-Tolérance à Long Terme. Effectifs Importants de Malades. Essais Contrôlés. Pharmacocinétique Pathologique. PHASE I - OBJECTIFS 1. TOLERANCE • Etude de la tolérance clinique et biologique du médicament chez l’Homme sain. • Augmentation progressive des doses jusqu’au seuil d’intolérance. Etude des relations doses-effets indésirables. • Etude des relations entre les effets et les concentrations plasmatiques : - Produit parent - Métabolites. +5 ans maximum 2 à 3 ans Dépôt du brevet PHASE I 20 ans Si CCP Expiration du brevet (certificat complémentai re de protection) PHASE I DES ESSAIS CLINIQUES OBJECTIFS 1. Etude de la tolérance clinique et biologique du médicament. 2. Etude Pharmacodynamique : Propriétés pharmacologiques du médicament chez l’Homme sain (si mesurables). 3. Etude Pharmacocinétique : Devenir et métabolisme du médicament chez l’Homme sain. PHASE I - OBJECTIFS 1. TOLERANCE (suite) PROBLEMES 1. Hommes sains : - Bilan clinique et biologique. 2. Choix de la première dose. 3. Incrément de doses. 4. Délai entre chaque dose. 5. Dose maximum tolérée. NECESSITE D’UNE ETUDE DE TOLERANCE APRES DOSES REPETEES : - Administration d’une durée suffisante pour atteindre l’état d’équilibre des concentrations. 205 PHASE I - OBJECTIFS PHASE I - OBJECTIFS 3. PHARMACOCINETIQUE 2. PHARMACODYNAMIQUE • Etude du mécanisme d’action pharmacologique chez l’Homme sain : - Méthodes non-invasives - Tests de pharmacologie (agonistes, antagonistes). • Etude des relations : * Effets-doses * Effets-concentrations plasmatiques. Etude doses uniques puis étude après doses répétées. PHASE I - OBJECTIFS 1. Etude du devenir du médicament dans l’organisme (doses uniques) : * Voie i.v./Voie orale Biodisponibilité Paramètres Cinétiques Linéarité. 2. Etude du métabolisme : Absorption Distribution Métabolisme Excrétion 3. Etudes de bioéquivalence de formes galéniques différentes. PHASE I - OBJECTIFS 3. PHARMACOCINETIQUE (suite) 3. PHARMACOCINETIQUE (suite) 4. Cinétique après administration de doses répétées : * Etat d’équilibre des concentrations plasmatiques * Cinétique d’élimination : - du produit - des métabolites. 5. Etude du polymorphisme génétique de biotransformation du médicament : * Sujets phénotypés pour des voies métaboliques connues: - M. rapides - M. lents * Doses uniques/répétées. ESSAI CLINIQUE DE PHASE I PROTOCOLE 6. Etudes Particulières : * Comparaison de la cinétique d’un racémate et de celle des énantiomères Biodisponibilité, métabolisme, paramètres cinétiques. * Interactions médicamenteuses chez l’Homme sain : - Pharmacocinétiques - Pharmacodynamiques. * Modélisation PK-PD après doses uniques puis doses répétées. EN FIN DE PHASE I • On connaît la cinétique du médicament et certains effets chez l’Homme sain. N=3 • On peut avoir mis pharmacologiques. en évidence des mécanismes d’action • Dose 1 N=3 • Dose 2 • Dose 2 N=3 • Dose 3 • Dose 3 • Dose 4 N=3 • Placebo (al) • Dose 4 • Dose 5 • Dose 5 1) S’il s’agit d’un médicament • Placebo (al) • Dose 6 • Dose 6 2) Si la cinétique sera perturbée ou non par la pathologie • Placebo (al) • Dose 7 3) Si la tolérance du médicament sera la même chez les patients que chez les sujets sains. • Placebo (al) MAIS ON NE SAIT PAS : 205 PHASE II : OBJECTIFS PHASE II DES ESSAIS CLINIQUES 1. Etudier l’efficacité thérapeutique chez des patients : - Etude des relations effets-doses PHASE II A : - Etude des relations effets-concentration • Etude de tolérance DOSE RANGING. • Chez patients choix de LA bonne dose pour phase III • ± pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique 2. Etudier la tolérance chez des patients : • « preuve du concept » - Clinique PHASE II B : - Biologique. • Etude d’efficacité-tolérance 3. Etudier les effets de la pathologie sur la cinétique du produit parent et des métabolites. • Chez patients • Dose-ranging : relation effet-doses 4. Mettre au point les formes galéniques « définitives » du médicament PHASE III. • Cinétique. EN FIN DE PHASE II Effet 100 • On sait que le médicament est efficace et bien toléré dans une gamme de doses limitées (2 à 3 doses). Effet Thérapeutique • Ces études ont été réalisées chez un nombre limité de patients traités pendant peu de temps. Effet Indésirable 50 MAIS ON NE SAIT PAS : 1) Si les doses sélectionnées sont actives et bien tolérées pendant longtemps (6 mois à 1 an). 2) Si les effets du médicament seront similaires ou non chez un grand nombre de patients divers. 0 Situation proche de l’utilisation Thérapeutique future. Dose Min. Active Max. Tolérée Max. Active OBJECTIFS DES ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III 1. EFFICACITE – TOLERANCE A LONG TERME = balance bénéfice - risque Principes 1. Répondre à un problème thérapeutique clinique tel qu’il se pose au médecin (essai pragmatique). 2. Prouver l’efficacité et la tolérance du médicament. 3. Comparer l’évolution simultanée dans le groupe traité et celle d’un groupe contrôle (essai contrôlé). 4. Répartition aléatoire (randomisation). des patients dans chaque groupe 2. ESSAIS COMPARATIFS REFERENCE. 3. ETUDE DES POTENTIELLES. VERSUS INTERACTIONS MEDICAMENTS DE MEDICAMENTEUSES 4. GROUPES PARTICULIERS : * * * * * Efficacité, tolérance chez les sujets âgés. Cinétique chez les sujets âgés. Efficacité chez l’enfant. Cinétique chez l’enfant. Cinétique pathologique : Insuffisance rénale, hépatique, cardiaque. 205 ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III CRITERES DE JUGEMENT SIGNIFICATIVITE * Si une différence est observée entre les groupes : - est-elle réelle ou due au hasard ? - quel est son ordre de grandeur ? * Si aucune différence n’est observée entre les groupes, la méthodologie de l’essai permettait-elle de mettre en évidence une différence ? CRITERES DE JUGEMENT SIGNIFICATIVITE (suite) Risque statistiques. l’exis- Risque α (1ère espèce) : probabilité de conclure à tence d’une différence qui n’existe pas. (0,05) Risque β (2ième espèce) : probabilité de conclure à l’absence de différence qui pourtant existe. (0,2) Puissance étude = 1 - β (0,8; soit 80%) Calcul du nombre de sujets à inclure. - Risque α - Risque β - Variance du critère de jugement - Différence attendue entre les 2 traitements. PHASE III : ESSAI PIVOT D’ D’EFFICACITETOLERANCE A LONG TERME PHASE III : ESSAI PIVOT D’ D’EFFICACITETOLERANCE A LONG TERME OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT 1. Prouver l’efficacité à long terme - Critère principal d’efficacité : ex : diminution de la morbimortalité ex :guérison d’une infection - Critère secondaire d’efficacité : ex : normalisation de la pression artérielle On ne peut tirer de conclusions d’un essai de phase III que sur son objectif principal mesuré avec son critère de jugement principal ++ On ne peut conclure sur les objectifs secondaires ni sur des sous populations de l’essai (il faudra pour cela refaire de nouveaux essais avec chacun un objectif principal différent) 1. Prouver l’efficacité à long terme 2. Prouver la tolérance à long terme - Clinique : effets indésirables interruption prématurée de traitement - Biologique. 205
