0 Développement Méd. (LB)

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Phases Cliniques de
Développement d’un Médicament
Développement clinique des médicaments
10.000
molécules
criblées
100
molécules
lestées
10
candidats
médicaments
1
médicament
10 ans de R&D 2 à 3
ans
Recherche
exploratoire Tests
pré-
Cliniques
Recherche
Clinique
Procédures
administra
(AMM, prix,
Rembours.)
Phase de com-
mercialisation
et
pharmacovigilan
ce
0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans +5 ans
maximum
Expiration
du brevet
Si CCP
(certificat
complémentai
re
de
protection)
Dépôt
du
brevet
Vie d’un Médicament
PHASE I
PHASE I
•Toxicité-Tolérance Volontaires Sains.
• Pharmacocinétique.
• ± Effets Pharmacologiques.
PHASE II
PHASE II
• Efficacité Thérapeutique chez le Malade.
• Relations Effet-Dose, Effet-Concentration.
• Tolérance et Cinétique chez le Malade.
PHASE III
PHASE III
• Efficacité-Tolérance à Long Terme.
• Effectifs Importants de Malades.
• Essais Contrôlés.
• Pharmacocinétique Pathologique.
PHASE I DES ESSAIS CLINIQUES
PHASE I DES ESSAIS CLINIQUES
OBJECTIFS
OBJECTIFS
1. Etude de la tolérance clinique et biologique du médicament.
2. Etude Pharmacodynamique :
Propriétés pharmacologiques du médicament chez
l’Homme sain (si mesurables).
3. Etude Pharmacocinétique :
Devenir et métabolisme du médicament chez l’Homme sain.
PHASE I - OBJECTIFS
PHASE I - OBJECTIFS
1.
1. TOLERANCE TOLERANCE
•Etude de la tolérance clinique et biologique du médicament
chez l’Homme sain.
• Augmentation progressive des doses jusqu’au seuil
d’intolérance.
 Etude des relations doses-effets indésirables.
• Etude des relations entre les effets et les concentrations
plasmatiques :
- Produit parent
- Métabolites.
PHASE I - OBJECTIFS
PHASE I - OBJECTIFS
1.
1. TOLERANCE TOLERANCE (suite) (suite)
 PROBLEMES
1. Hommes sains :
- Bilan clinique et biologique.
2. Choix de la première dose.
3. Incrément de doses.
4. Délai entre chaque dose.
5. Dose maximum tolérée.
 NECESSITE D’UNE ETUDE DE TOLERANCE APRES DOSES
REPETEES :
- Administration d’une durée suffisante pour atteindre
l’état d’équilibre des concentrations.

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PHASE I - OBJECTIFS
PHASE I - OBJECTIFS
2.
2. PHARMACODYNAMIQUE PHARMACODYNAMIQUE
•Etude du mécanisme d’action pharmacologique chez
l’Homme sain :
- Méthodes non-invasives
- Tests de pharmacologie (agonistes, antagonistes).
• Etude des relations :
* Effets-doses
* Effets-concentrations plasmatiques.
 Etude doses uniques puis étude après doses répétées.
PHASE I - OBJECTIFS
PHASE I - OBJECTIFS
3.
3. PHARMACOCINETIQUE PHARMACOCINETIQUE
1. Etude du devenir du médicament dans l’organisme (doses
uniques) :
* Voie i.v./Voie orale
Biodisponibilité
Paramètres Cinétiques
Linéarité.
2. Etude du métabolisme :
Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion
3. Etudes de bioéquivalence de formes galéniques différentes.
PHASE I - OBJECTIFS
PHASE I - OBJECTIFS
3.
3. PHARMACOCINETIQUE PHARMACOCINETIQUE (suite) (suite)
4. Cinétique après administration de doses répétées :
* Etat d’équilibre des concentrations plasmatiques
* Cinétique d’élimination :
- du produit
- des métabolites.
5. Etude du polymorphisme génétique de biotransformation du
médicament :
* Sujets phénotypés pour des voies métaboliques connues:
- M. rapides
- M. lents
* Doses uniques/répétées.
PHASE I - OBJECTIFS
PHASE I - OBJECTIFS
3.
3. PHARMACOCINETIQUE PHARMACOCINETIQUE (suite) (suite)
6. Etudes Particulières :
* Comparaison de la cinétique d’un racémate et de celle
des énantiomères
 Biodisponibilité, métabolisme, paramètres cinétiques.
* Interactions médicamenteuses chez l’Homme sain :
- Pharmacocinétiques
- Pharmacodynamiques.
* Modélisation PK-PD après doses uniques puis doses
répétées.
ESSAI CLINIQUE DE PHASE I
ESSAI CLINIQUE DE PHASE I
PROTOCOLE
PROTOCOLE
N=3
• Dose 1 N=3
• Dose 2 • Dose 2 N=3
• Dose 3 • Dose 3 • Dose 4 N=3
• Placebo (al) • Dose 4 • Dose 5 • Dose 5
• Placebo (al) • Dose 6 • Dose 6
• Placebo (al) • Dose 7
• Placebo (al)
EN FIN DE PHASE I
EN FIN DE PHASE I
•On connaît la cinétique du médicament et certains effets chez
l’Homme sain.
•On peut avoir mis en évidence des mécanismes d’action
pharmacologiques.
MAIS ON NE SAIT PAS MAIS ON NE SAIT PAS : :
1) S’il s’agit d’un médicament
2) Si la cinétique sera perturbée ou non par la pathologie
3) Si la tolérance du médicament sera la même chez les
patients que chez les sujets sains.

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PHASE II DES ESSAIS CLINIQUES
PHASE II DES ESSAIS CLINIQUES
PHASE II A
PHASE II A : :
• Etude de tolérance
• Chez patients
• ± pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique
• «!preuve du concept!»
PHASE II B
PHASE II B : :
• Etude d’efficacité-tolérance
• Chez patients
• Dose-ranging : relation effet-doses
• Cinétique.
PHASE II : OBJECTIFS
PHASE II : OBJECTIFS
1. Etudier l’efficacité thérapeutique chez des patients :
- Etude des relations effets-doses
- Etude des relations effets-concentration
 DOSE RANGING.
 choix de LA bonne dose pour phase III
2. Etudier la tolérance chez des patients :
- Clinique
- Biologique.
3. Etudier les effets de la pathologie sur la cinétique du
produit parent et des métabolites.
4. Mettre au point les formes galéniques «!définitives!» du
médicament  PHASE III.
100
Effet
50
0
Min.
Active
Max.
Active
Max.
Tolérée
Dose
Effet Thérapeutique
Effet Indésirable
EN FIN DE PHASE II
EN FIN DE PHASE II
•On sait que le médicament est efficace et bien toléré dans
une gamme de doses limitées (2 à 3 doses).
•Ces études ont été réalisées chez un nombre limité de
patients traités pendant peu de temps.
MAIS ON NE SAIT PAS MAIS ON NE SAIT PAS : :
1) Si les doses sélectionnées sont actives et bien tolérées
pendant longtemps (6 mois à 1 an).
2) Si les effets du médicament seront similaires ou non chez
un grand nombre de patients divers.
Situation proche de l’utilisation
Thérapeutique future.
ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III
ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III
Principes
Principes
1. Répondre à un problème thérapeutique clinique tel qu’il se
pose au médecin (essai pragmatique).
2. Prouver l’efficacité et la tolérance du médicament.
3. Comparer l’évolution simultanée dans le groupe traité et celle
d’un groupe contrôle (essai contrôlé).
4. Répartition aléatoire des patients dans chaque groupe
(randomisation).
OBJECTIFS DES ESSAIS CLINIQUES
OBJECTIFS DES ESSAIS CLINIQUES
DE PHASE III
DE PHASE III
1. EFFICACITE – TOLERANCE A LONG TERME
= balance bénéfice - risque
2. ESSAIS COMPARATIFS VERSUS MEDICAMENTS DE
REFERENCE.
3. ETUDE DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
POTENTIELLES.
4. GROUPES PARTICULIERS :
* Efficacité, tolérance chez les sujets âgés.
* Cinétique chez les sujets âgés.
* Efficacité chez l’enfant.
* Cinétique chez l’enfant.
* Cinétique pathologique :
Insuffisance rénale, hépatique, cardiaque.

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ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III
ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III
CRITERES DE JUGEMENT
CRITERES DE JUGEMENT
SIGNIFICATIVITESIGNIFICATIVITE
* Si une différence est observée entre les groupes :
- est-elle réelle ou due au hasard ?
- quel est son ordre de grandeur ?
* Si aucune différence n’est observée entre les groupes, la
méthodologie de l’essai permettait-elle de mettre en évidence
une différence ?
ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III
ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III
CRITERES DE JUGEMENT
CRITERES DE JUGEMENT
SIGNIFICATIVITE (suite)SIGNIFICATIVITE (suite)
 Risque statistiques.
Risque α (1ère espèce) : probabilité de conclure à
l’exis-
tence d’une différence qui n’existe pas. (0,05)
Risque β (2ième espèce) : probabilité de conclure à
l’absence de différence qui pourtant existe. (0,2)
Puissance étude = 1 - β (0,8; soit 80%)
 Calcul du nombre de sujets à inclure.
- Risque α
- Risque β
- Variance du critère de jugement
- Différence attendue entre les 2 traitements.
PHASE III : ESSAI PIVOT D
PHASE III : ESSAI PIVOT D’ ’EFFICACITE- EFFICACITE-
TOLERANCE A LONG TERME
TOLERANCE A LONG TERME
OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT
OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT
1. Prouver l’efficacité à long terme
- Critère principal d’efficacité :
ex : diminution de la morbimortalité
ex :guérison d’une infection
- Critère secondaire d’efficacité :
ex : normalisation de la pression artérielle
On ne peut tirer de conclusions d’un essai de phase III que sur son
objectif principal mesuré avec son critère de jugement principal
++
On ne peut conclure sur les objectifs secondaires ni sur des sous
populations de l’essai (il faudra pour cela refaire de nouveaux
essais avec chacun un objectif principal différent)
PHASE III : ESSAI PIVOT D
PHASE III : ESSAI PIVOT D’ ’EFFICACITE- EFFICACITE-
TOLERANCE A LONG TERME
TOLERANCE A LONG TERME
OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT
OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT
1. Prouver l’efficacité à long terme
2. Prouver la tolérance à long terme
- Clinique : effets indésirables
interruption prématurée de traitement
- Biologique.