Métastases cérébrales et cancer du sein – Brain

134 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 2 - février 2010
MISE AU POINT
Métastases cérébrales
et cancer du sein
Brain metastases and breast cancer
T. Petit 1
1 Centre Paul-Strauss, Strasbourg.
U
ne évolution métastatique cérébrale est
diagnostiquée chez 6 à 16 % des patientes
traitées en phase métastatique (1, 2). Recher-
chées de manière prospective dans des essais cliniques
menés à l’université d’Indianapolis, des métastases
cérébrales ont été mises en évidence chez 14,8 %
(23 sur 155) des patientes métastatiques sans symp-
tomatologie neurologique (3). La mise en évidence de
métastases cérébrales passe à 30 % dans des séries
d’autopsies (4, 5). Après un traitement adjuvant, l’at-
teinte métastatique cérébrale est la première mani-
festation de la reprise évolutive dans moins de 2 %
des cas (6). L’apparition de métastases cérébrales est
évidemment un élément péjoratif, avec une survie
médiane de 4 à 6 mois et une survie de 20 % à 1 an (6).
L’incidence des métastases osseuses a été étudiée
parmi les 9 524 patientes incluses dans les études
adjuvantes I à IX de l’International Breast Cancer
Study Group (IBCSG) [6]. Les facteurs de risque
favorisant l’apparition de localisations secondaires
cérébrales comme premier site métastatique étaient :
l’atteinte ganglionnaire axillaire, une taille tumo-
rale supérieure à 2 cm, l’absence d’expression des
récepteurs hormonaux, un grade tumoral élevé et
la surexpression d’HER2. La présence d’une atteinte
secondaire pulmonaire était un facteur de risque pour
l’apparition secondaire de métastases cérébrales. Des
facteurs de risque additionnels tels le taux élevé de
LDH et la présence d’angio-invasions péritumorales
étaient décrits dans d’autres études (7-9).
Phénotype tumoral
et métastases cérébrales
Certains phénotypes tumoraux sont associés à
un risque particulièrement élevé de métastases
cérébrales. Une analyse rétrospective a concerné
2 441 patientes traitées entre 1998 et 2006 par des
équipes allemandes (10). Avec un suivi médian de
51 mois, l’incidence des métastases cérébrales était
de 2,5 %, avec de grandes variations selon le sous-
type moléculaire de la tumeur primitive mammaire :
7,8 % pour les tumeurs triple-négatives, 6,7 % pour
les tumeurs surexprimant HER2, et 2,2 % pour les
autres types tumoraux. Le risque de développer des
métastases cérébrales apparaissait particulièrement
élevé en cas de tumeurs triple-négatives (HR = 4,16 ;
IC
95
: 2,26-7,64). Le délai d’apparition des métastases
cérébrales était étroitement associé au phénotype
tumoral. Le délai médian d’apparition des métastases
cérébrales après diagnostic de la tumeur mammaire
était de 22 mois pour les tumeurs triple-négatives,
de 30 mois pour les tumeurs surexprimant HER2, et
de 63 mois pour les autres types tumoraux.
Il semble également que la survie soit particuliè-
rement péjorative lorsque l’atteinte métastatique
cérébrale complique l’évolution d’une tumeur triple-
négative. Dans une série rétrospective anglaise, la
survie après diagnostic de métastases cérébrales
était de 2,4 mois en cas de tumeurs triple-néga-
tives (11).
La surexpression d’HER2 constitue aussi un facteur
de risque de dissémination métastatique cérébral.
Dans une étude canadienne, la fréquence d’appa-
rition des métastases cérébrales comme premier
site de rechute métastatique était de 0,4 % pour
des tumeurs sans surexpression d’HER2, et de
9 % pour des tumeurs surexprimant HER2 (12). Le
registre américain RegistHER a enregistré, entre
décembre 2003 et février 2006, 1 023 patientes
traitées pour un cancer du sein surexprimant HER2
(13). Une évolution métastatique était constatée
chez 768 d’entre elles. Un tiers des patientes métas-
tatiques avait une évolution cérébrale. Le délai
médian d’apparition des métastases cérébrales

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 2 - février 2010 | 135
Résumé
Cet article fait le point sur l’incidence et la prise en charge des métastases cérébrales dans le cancer du
sein, certains phénotypes tumoraux étant des facteurs de risque d’évolution métastatique cérébrale.
Mots-clés
Métastases cérébrales
Cancer du sein
Highlights
This review summarizes the
incidence and treatment of
brain metastases in breast
cancer patients, some tumor
phenotypes (triple negative,
HER2+, BRCA1+) being risk
factors of brain dissemination.
Keywords
Brain metastases
Breast cancer
après le diagnostic de la maladie métastatique
était de 12,1 mois. Les métastases cérébrales étaient
inaugurales dans 6,8 % des cas. La survie médiane
après le diagnostic de métastases cérébrales était
de 13,9 mois.
Les tumeurs du sein développées chez les patientes
porteuses de mutations du gène BRCA1 se
com pliquent également fréquemment par une évolu-
tion métastatique cérébrale. Une série rétrospective
de l’institut Gustave-Roussy (Villejuif) a analysé
l’évolution de 70 patientes porteuses d’une mutation
du gène BRCA1 (14). Quinze patientes souffraient
d’une évolution métastatique, dont 10 (67 %) avec
des localisations secondaires cérébrales. Le temps
médian d’apparition des ces métastases cérébrales
par rapport à la première manifestation métasta-
tique était de 7,8 mois.
Traitement des métastases
cérébrales
Traitement symptomatique
Le traitement symptomatique est essentiel, car il
vise à réduire l’œdème péritumoral et à prévenir
d’éventuelles crises d’épilepsie. Il consiste en une
corticothérapie, éventuellement associée à un trai-
tement anticonvulsivant (15).
Traitements locaux
La radiothérapie encéphalique in toto reste le trai-
tement de référence des métastases cérébrales, en
particulier chez les patientes présentant des métas-
tases multiples, ou des métastases de trop grande
taille pour permettre une radiochirurgie (15). Cette
irradiation est aussi indiquée chez les patientes dont
la maladie progresse après chirurgie ou radiochirurgie
des métastases cérébrales. Le taux de réponse objec-
tive de la radiothérapie avoisine 60 % (15), cette
réponse pouvant être décalée plusieurs semaines
après la fin de l’irradiation (16). Une série rétros-
pective berlinoise incluant 145 patientes irradiées
au niveau cérébral (17) a montré une médiane de
survie de 26 semaines ; les facteurs pronostiques de
survie étaient le nombre de métastases et la dose
d’irradiation administrée. De plus, la radiothérapie
présente l’avantage de provoquer des altérations
de la barrière hémato-encéphalique, augmentant
ainsi sa perméabilité, notamment aux traitements
systémiques (18) ; cette meilleure perméabilité a
notamment été démontrée pour le trastuzumab (19).
La chirurgie peut être proposée face à une métastase
unique accessible et peut offrir un contrôle prolongé
de la maladie (15). Elle est habituellement complétée
par une irradiation cérébrale adjuvante, permettant
une diminution du risque de rechute. Ainsi, l’étude
randomisée 22952-26001 de l’European Organisa-
tion for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
[20] a démontré que la radiothérapie après trai-
tement chirurgical de 1 à 3 métastases cérébrales
permettait une diminution significative des réci-
dives cérébrales et des décès liés à cette atteinte
secondaire cérébrale, sans toutefois améliorer la
survie globale (20).
La radiochirurgie est réservée aux situations dans
lesquelles les métastases sont en nombre limité
(moins de 4) et de diamètre inférieur à 3 cm, mais
non accessibles à la chirurgie (15).
Traitements systémiques
La chimiothérapie peut être un traitement efficace
des métastases cérébrales. La plus grande série
publiée comportait 100 patientes sans radiothé-
rapie cérébrale préalable (21). Les taux de réponse
variaient entre 17 et 54 % selon les protocoles pres-
crits, lesquels comportaient du cyclophosphamide,
de la doxorubicine, du 5-FU, du méthotrexate ou
de la vincristine. Une série hollandaise portant sur
22 patientes, dont 7 avaient eu une radiothérapie
cérébrale préalable, avait montré un taux de réponse
de 59 % après chimiothérapie selon le protocole
CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, 5-FU) ou
FAC (5-FU, adriamycine, cyclophosphamide) [22].
Le témozolomide, molécule plus récente, n’a pas
démontré d’activité en monothérapie (23). Une
étude de 2006 montre un taux de réponse de 58 %
chez 12 patientes traitées pour évolution métasta-
tique cérébrale d’une tumeur du sein, en associant
radiothérapie et témozolomide (24). Une étude

136 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 2 - février 2010
Métastases cérébrales et cancer du sein
MISE AU POINT
de phase I a évalué l’association témozolomide +
capécitabine chez 24 patientes (dont 16 patientes
préalablement irradiées), avec un taux de réponse
de 18 % (25). Notons qu’un traitement par capéci-
tabine permettait d’obtenir un taux de réponse de
43 % chez 7 patientes non irradiées (26).
Les thérapies ciblées anti-HER2, que ce soit l’anti-
corps trastuzumab ou l’inhibiteur de tyrosine kinase
lapatinib, sont aussi prescrites face à des métastases
cérébrales de tumeurs surexprimant HER2. Dans
l’étude rétrospective du MD Anderson Cancer Center
portant sur 598 patientes traitées en phase métas-
tatique, le trastuzumab retardait le délai d’appari-
tion des métastases cérébrales (27). Le délai médian
d’apparition des métastases était de 13,1 mois pour
les patientes avec tumeur HER2+ traitées par tras-
tuzumab (260 patientes), de 8,9 mois pour les
patientes avec tumeur HER2– (318 patientes) et
de 2,1 mois pour les patientes avec tumeur HER2+
non traitées par trastuzumab (32 patientes). Le tras-
tuzumab était aussi efficace face à des métastases
cérébrales installées. La durée médiane de survie
après le diagnostic de métastases cérébrales était
significativement supérieure pour les patientes avec
tumeur HER2+ traitées par trastuzumab comparée
à celle des patientes avec tumeur HER2+ non trai-
tées par trastuzumab (11,6 mois versus 6,1 mois ;
p = 0,03), ainsi que comparée à celle des patientes
avec tumeur HER2– (11,6 mois versus 6,3 mois ;
p < 0,001). La deuxième étude rétrospective la
plus importante portait sur 332 patientes métasta-
tiques, avec une survie médiane après diagnostic de
l’atteinte cérébrale de 5,5 mois sans trastuzumab et
de 17,5 mois avec trastuzumab (28). D’autres études
rétrospectives ont montré des résultats similaires
(tableau) [29-34].
On constate moins d’évolutions métastatiques
cérébrales chez les patientes traitées par lapatinib
dans l’étude EGF100151 comparant la capécita-
bine à l’association capécitabine + lapatinib chez
des patientes en phase métastatique progressant
sous trastuzumab (apparitions de métastases céré-
brales chez 13 patientes dans le bras capécitabine
versus 4 patientes dans le bras capécitabine + lapa-
tinib) [35]. Deux études de phase II ont ensuite été
menées pour évaluer l’efficacité du lapatinib en
monothérapie sur les métastases cérébrales. L’étude
EGF105084 a inclus 241 patientes avec métastases
cérébrales, préalablement traitées par trastuzumab
et radiothérapie (36) : le taux de réponse était de
6 %. Cette étude a été poursuivie en additionnant
la capécitabine chez 51 patientes progressant sous
lapatinib (37) ; le taux de réponse obtenu était alors
de 20 %, reflétant probablement l’efficacité de la
capécitabine dans cette situation. L’étude NCI-6969
du National Cancer Institute a inclus pour sa part
39 patientes avec les mêmes critères d’inclusion
(38) ; le taux de réponse obtenu avec le lapatinib
était de 3 % (1 sur 39).
Conclusion
L’atteinte métastatique cérébrale reste extrêmement
péjorative, étant responsable de la moitié des décès
de patientes (39). Le traitement de référence des
métastases cérébrales reste la radiothérapie, éven-
tuellement associée à un traitement systémique,
l’irradiation favorisant le passage de la barrière
hémato-méningée.
Les tumeurs avec surexpression d’HER2 évoluent de
manière privilégiée au niveau cérébral. La prolonga-
tion de la survie – grâce au trastuzumab, qui contrôle
la dissémination métastatique périphérique – ne
semble pas être la seule explication. En effet, des
études in vivo sur des modèles murins ont montré
que le potentiel métastatique au niveau cérébral des
cellules tumorales d’origine mammaire augmentait
par transfection du gène HER2 (40). Il existerait donc
un substratum biologique à cette dissémination
cérébrale privilégiée.
En pratique, face à l’apparition de métastases céré-
brales alors qu’un traitement à base de trastuzumab
est en cours, un traitement local doit être privilégié,
Tableau. Études rétrospectives évaluant la survie des patientes traitées pour tumeur HER2+
après diagnostic de l’atteinte métastatique cérébrale.
Étude Nombre
de patientes
Survie médiane en mois Valeur
de p
Sans trastuzumab Avec trastuzumab
Brufsky
(28) 332 5,5 17,5 –
Dawood
(27) 280 6,1 11,6 0,03
Park
(31) 78 5,5 13,6 <0,001
Nam
(32) 56 4,0 12,8 0,0011
Bartsch
(30) 53 9,0 21,0 <0,001
Verma
(34) 52 – 11,2 –
Kirsch
(29) 47 9 26 <0,0001
Church
(33) 26 3,0 11,9 0,05

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 2 - février 2010 | 137
MISE AU POINT
1. Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG et al. Incidence
of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001)
in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System. J
Clin Oncol 2004; 22(14):2865-72.
2. Di Stefano A, Yong Cap H, Hortobagyi GN et al. The
natural history of breast cancer patients with brain metas-
tases. Cancer 1979;44(5):1913-8.
3. Miller KD, Weathers T, Haney LG et al. Occult central
nervous system involvement in patients with metastatic
breast cancer: prevalence, predictive factors and impact
on overall survival. Ann Oncol 2003;14:1072-7.
4. Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW et al. Central nervous
system metastasis from breast carcinoma autopsy study.
Cancer 1983;52(12):2349-54.
5. Lee YT. Breast carcinoma: pattern of metastases at
autopsy. J Surg Oncol 1983;23:175-80.
6. Pestalozzi B, Zahrieh D, Price K et al. Identifying breast
cancer patients at risk for central nervous system metastases
in trials of the International Breast Cancer Study Group
(IBCSG). Ann Oncol 2006;17(6):935-44.
7. Gonzalez-Angulo AM, Cristofanilli M, Strom EA et al.
Central nervous system metastases in patients with high-risk
breast carcinoma after multimodality treatment. Cancer
2004;101(8):1760-6.
8. Miller KD, Weathers T, Haney LG et al. Occult central
nervous system involvement in patients with metastatic
breast cancer: prevalence, predictive factors and impact
on overall survival. Ann Oncol 2003;14:1072-7.
9. Slimane K, André F, Delaloge S et al. Risk factors for brain
relapse in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol
2004;11:1640-4.
10. Heitz F, Harter P, Traut A et al. Cerebral metastases in
breast cancer with focus on triple-negative tumors. ASCO
2008;abstract 1010.
11. Venkitaraman R, Joseph T, Dhadda A et al. Prognosis
of patients with triple-negative breast cancer and brain
metastasis. Clin Oncol 2009, Jul 20.
12. Gabos Z, Sinha R, Hanson J et al. Prognostic signi-
ficance of human epidermal growth factor receptor
positivity for the development of brain metastasis after
newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(36):
5658-63.
13. Yardley D, Kaufman P, Mayer M et al. RegistHER: patient
characteristics and time course of central nervous system
metastases in patients with HER2-positive metastatic breast
cancer. SABCS 2007;abstract 6049.
14. Albiges L, Andre F, Balleyquier C et al. Spectrum of
breast cancer metastasis in BRCA1 mutation carriers:
highly increased incidence of brain metastases. Ann Oncol
2005;16(11):1846-7.
15. Ranjan T, Abrey L. Current management of metastatic
brain disease. Neurotherapeutics 2009;6:598-603.
16. Belkacémi Y, Kuten A. Are volumetric changes of brain
metastases the best evaluation of efficacy? J Clin Oncol
2008;26(31):5137-8.
17. Lentzsch S, Reichardt P, Weber F et al. Brain metastases
in breast cancer: prognostic factors and management. Eur
J Cancer 1999;35:580-5.
18. Deeken J, Löscher W. The blood-brain barrier and cancer:
transporters, treatment and trojan horses. Clin Cancer Res
2007;13(6):1663-74.
19. Stemmler H, Schmitt M, Willems A et al. Ratio of tras-
tuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in
HER2-positive breast cancer patients with brain metastases
and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs
2007;18(1):23-8.
20. Mueller RP. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus
observation after radiosurgery or surgical resection of
1-3 cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001
study. ASCO 2009;abstract 2008.
21. Rosner D, Nemoto T, Lane WW et al. Chemotherapy
induces regression of brain metastases in breast carcinoma.
Cancer 1986;58(4):832-9.
22. Boogerd W, Dalesio O, Bais EM et al. Response of brain
metastases from breast cancer to systemic chemotherapy.
Cancer 1992;69(4):972-80.
23. Trudeau ME, Crump M, Charpentier D et al. Temozo-
lomide in metastatic breast cancer: a phase II trial of the
National Cancer Institute of Canada – clinical Trials Group
(NCIC-CTG). Ann Oncol 2006;17:952-6.
24. Addeo R, de Rosa C, Faiola V et al. Phase 2 trial of temo-
zolomide using protracted low-dose and whole-brain radio-
therapy for non-small cell lung cancer and breast cancer
patients with brain metastases. Cancer 2008;113(9):2524-31.
25. Rivera E, Meyers C, Groves M et al. Phase I study of
capecitabine in combination with temozolomide in the
treatment of patients with brain metastases from breast
carcinoma. Cancer 2006;107(6):1348-54.
26. Ekenel M, Hormigo AM, Peak S et al. Capecitabine
therapy of central nervous system metastases from breast
cancer. J Neurooncol 2007;85(2):223-7.
27. Dawood S, Broglio K, Esteva F et al. Defining prognosis
for women with breast cancer and CNS metastases by HER2
status. Ann Oncol 2008;19:1242-8.
28. Brufsky AM, Hoelzer KL, Keaton MR et al. A phase II study
of paclitaxel and bevacizumab ± gemcitabine as first-line
treatment for metastatic breast cancer (MBC): interim safety
results. ASCO 2008;abstract 1095.
29. Kirsch D, Ledezma C, Mathews C et al. Survival after
brain metastases from breast cancer in the trastuzumab
era. J Clin Oncol 2005;23(9):2114-6.
30. Bartsch R, Rottenfusser A, Wenzel C et al. Trastuzumab
prolongs overall survival in patients with brain metastases
from HER2 positive breast cancer. J Neurooncol 2007;
85:311-7.
31. Park Y, Park M, Ji S et al. Trastuzumab treatment improves
brain metastasis outcomes through control and durable
prolongation of systemic extracranial disease in HER2-
overexpressing breast cancer patients. Br J Cancer 2009:1-7.
32. Nam BH, Kim SY, Han HS et al. Breast cancer subtypes
and survival in patients with brain metastases. Breast Cancer
Res 2008;10:R20.
33. Church D, Modgil R, Guglani S et al. Extended survival
in women with brain metastases from HER2 overexpressing
breast cancer. Am J Clin Oncol 2008;31(3):2504.
34. Verma S, Azzi JS, Vandermeer LA et al. Central nervous
system (CNS) metastases (mets) in HER2+ metastatic breast
cancer (MBC) patients (pts): patterns of relapse and impact
on survival. ASCO 2007;abstract 1017.
35. Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III rando-
mized comparison of lapatinib plus capecitabine versus
capecitabine alone in women with advanced breast cancer
that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and
biomarker analyses. Br Cancer Res treat 2008;112(3):
533-43.
36. Lin NU, Dieras V, Devchand P et al. Multicenter
phase II study of lapatinib in patients with brain metas-
tases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res
2009;15(4):1452-9.
37. Lin NU, Paul D, Diéras V et al. Lapatinib and capecitabine
for the treatment of brain metastases in patients with HER2+
breast cancer – an updated analysis from EGF 105084.
SABCS 2007;abstract 6076.
38. Lin NU, Carey L, Liu M et al. Phase II trial of lapatinib for
brain metastases in patients with human Epidermal Growth
Factor (EGF) receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol
2008;26:1993-9.
39. Pestalozzi B, Castiglione M. On behalf of the ESMO
Guidelines Working Group. Primary breast cancer: ESMO
clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2008;19:ii7-ii10.
40. Palmieri D, Bronder JL, Herring JM et al. Her-2 overex-
pression increases the metastatic outgrowth of breast cancer
cells in the brain. Cancer Res 2007;67(9):4190-8.
Références bibliographiques
s’il est réalisable ; l’irradiation est indiquée dans
tous les cas. À l’issue de cette radiothérapie, la
reprise du traitement à base de trastuzumab semble
un choix raisonnable, étant donné l’augmentation
de la perméabilité de la barrière hémato-méningée
par l’irradiation et le faible taux de réponse rapporté
avec le lapatinib. Quelques rapports anecdotiques
ont décrit l’injection intrathécale de trastuzumab.
Enfin, il n’existe actuellement aucune donnée
permettant d’isoler un groupe de patientes à
risque qui pourrait bénéficier d’une radiothérapie
prophylactique. ■