Critères de qualité en chimiothérapie en 2006
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Critères de qualité en chimiothérapie en 2006 Chemotherapy quality criteria in 2006 Mots-clés : Chimiothérapie - Critères de qualité. Keywords: Chemotherapy - Quality criteria. T. Petit* U ne étude américaine portant sur l’usage de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein sur la période 1987-2000 a montré que 16 % des patientes traitées en 2000 pour tumeur hormonorésistante avec atteinte ganglionnaire axillaire ne bénéficiaient pas de chimiothérapie [1]. Une autre étude américaine rétrospective entre 1997 et 2002, menée dans 1 243 centres de chimiothérapie, a révélé que 65 % des patientes traitées par chimiothérapie adjuvante avaient moins de 85 % de la dose-intensité prévue [2]. Il est donc nécessaire de définir des critères de qualité en chimiothérapie adjuvante du cancer du sein. Recommandations et consensus Quatre consensus nationaux ou internationaux ont été publiés : le consensus du National Institut of Health en 2000 [3], le consensus de Saint-Gallen en 2005 avec une réactualisation prévue en 2007 [4], les recommandations de Saint-Paul-de-Vence en 2005 avec une réactualisation prévue en 2007 [5], et les recommandations du NCCN en 2006 [6]. Ces stratégies thérapeutiques permettent de traiter de manière homogène les patientes mais il faut remarquer que leurs conclusions ne sont pas toujours identiques. Par exemple, une patiente avec deux ganglions axillaires envahis aura toujours une * Oncologie médicale, CLCC Paul-Strauss, Strasbourg. 142 28es journées de la SFSPM, Lille, novembre 2006 Critères de qualité en chimiothérapie en 2006 chimiothérapie adjuvante si les consensus NIH et NCCN sont suivis, mais cette chimiothérapie ne sera retenue, dans les consensus de Saint-Gallen ou Saint-Paul-de-Vence, que si la tumeur est peu hormonosensible ou si elle a un grade élevé. Tableau. Consensus internationaux. Consensus Chimiothérapie adjuvante recommandée si NIH 2000 • N+ • N– et T > 1 cm Saint-Paul-de-Vence 2005 Risque de décès en rapport avec le cancer du sein ≥ à 10 % à 10 ans Saint-Gallen 2005 Patiente à haut risque › 3 N+ › 1 à 3 N+ et amplification ou hyperexpression d’Her2 Patiente à risque intermédiaire et tumeur peu ou non hormonosensible › 1 à 3 N+ › N– – âge au diagnostic ≤ 35 ans – T ≥ 2 cm – grade > 1 – angio-invasion – amplification ou hyperexpression d’Her2 NCCN 2006 • RH– › N+ › N– et T > 5 mm • RH+ › N+ › N– – T > 5 mm et grade > 1 – T > 10 mm et grade = 1 Protocoles de chimiothérapie Les protocoles de chimiothérapie disponibles en phase adjuvante sont actuellement bien établis quant à leurs posologies et délais d’administration grâce à plus de vingt ans d’essais randomisés. Les consensus recommandent actuellement une chimiothérapie à base d’anthracyclines en l’absence d’atteinte ganglionnaire et une association d’anthracyclines et de taxanes lorsqu’il existe une atteinte ganglionnaire [4, 5]. Pour les anthracyclines, les études randomisées portant sur l’escalade de dose de doxorubicine (CALGB 8541, CALGB 9344, NSABP B-22) n’ont pas démontré de bénéfice en survie pour les fortes doses [7-9] alors que deux études portant sur l’épirubicine (FASG 05 et une étude belge) ont démontré une efficacité supérieure des fortes doses par rapport aux doses inférieures [10, 11]. Sept études randomisées évaluant les associations d’anthracyclines et de taxanes (BCIRG 001, CALGB 9344, NSABP B-28, PACS 01, FINHER, ECTO, GEICAM 9906) 28es journées de la SFSPM, Lille, novembre 2006 143 T. Petit ont démontré une amélioration significative de la survie sans rechute grâce à l’addition de taxanes dans le traitement adjuvant [8, 12-17]. Trois de ces études démontraient aussi une amélioration de la survie globale (BCIRG 001, CALGB 9344, PACS 01). Ces études avec taxanes ne portaient que sur les patientes avec atteinte ganglionnaire axillaire, à l’exception de deux études (FINHER, ECTO) incluant également des patientes à haut risque sans atteinte ganglionnaire. Bien que la méta-analyse d’Oxford conclue que l’utilisation d’une anthracycline dans la chimiothérapie permet une réduction supplémentaire du risque de rechute de 12 % et du risque de décès de 11 % par rapport à une chimiothérapie sans anthracyclines [18], le CMF avec cyclophosphamide oral reste une option raisonnable [11], et des protocoles avec taxanes et sans anthracyclines sont actuellement développés [19]. Il est nécessaire de rappeler que certaines patientes sans atteinte ganglionnaire ont des pronostics plus défavorables que celles avec atteinte ganglionnaire. Il serait alors logique de proposer aux patientes sans atteinte ganglionnaire axillaire la chimiothérapie optimale actuelle qui associe anthracyclines et taxanes. À l’opposé, les patientes traitées pour une tumeur peu agressive hormonosensible avec atteinte ganglionnaire axillaire tirent peu de bénéfice d’une chimiothérapie avec taxanes par rapport à une chimiothérapie sans taxanes [20]. Délai entre chirurgie et chimiothérapie adjuvante Une méta-analyse portant sur 87 études publiées et 101 954 patientes a montré que la survie diminuait lorsque le délai entre le diagnostic et la première cure de chimiothérapie était supérieur à 3 mois [21]. Ce travail ne tenait pas compte du délai entre diagnostic initial et chirurgie, ni d’éventuelles chirurgies en deux temps. L’International Breast Cancer Study Group (IBCSG) a étudié l’importance de ce délai de manière rétrospective chez 1 788 patientes non ménopausées avec atteinte ganglionnaire axillaire [22]. Dans le sous-groupe de patientes avec tumeurs hormonorésistantes, la survie sans récidive était significativement supérieure si la chimiothérapie était débutée dans les 3 semaines suivant la chirurgie. Ces résultats n’ont pas été confirmés par les études du Royal Marsden Hospital et du Danish Breast Cancer Cooperative Group [23, 24]. Enfin, l’importance pronostique du délai entre chirurgie et première cure de chimiothérapie a été récemment étudiée chez 5 003 patientes d’au moins 65 ans. Les délais étaient : moins de 1 mois, 1 à 2 mois, 2 à 3 mois, et plus de 3 mois. Seul le délai le plus long (plus de 3 mois) était corrélé avec une survie significativement diminuée [25]. Dose-intensité La dose-intensité correspond à la quantité de chimiothérapie administrée par unité de temps et s’exprime en mg/m²/j. Cette dose-intensité peut diminuer si la dose administrée est réduite par rapport à la dose théorique ou si l’intervalle entre deux cures est 144 28es journées de la SFSPM, Lille, novembre 2006 Critères de qualité en chimiothérapie en 2006 augmenté [26]. Nous savons, depuis les travaux de Bonadonna, qu’une diminution de la posologie théorique diminue significativement la survie [27]. La survie globale à 20 ans était de 52 % pour les patientes ayant reçu plus de 85 % de la dose théorique alors que cette survie était de 30 % pour les patientes ayant reçu moins de 65 %. Une diminution de posologie de 25 % à partir de la deuxième cure diminue la dose-intensité à 79 %. Chaque retard de 7 jours diminue la dose-intensité de 5 %. Une étude américaine portant sur 1 243 centres de chimiothérapie ayant traité 20 799 patientes entre 1997 et 2002 a montré une diminution de posologie de 15 % chez 36,5 % des patientes, un retard d’administration du traitement d’au moins 7 jours chez 24,9 % des patientes et une dose-intensité inférieure à 85 % chez 65 % des patientes [2]. En étude multivariée, les facteurs favorisant une diminution de la dose-intensité étaient : l’âge ≥ 65 ans, une surface corporelle ≥ 2 m², l’existence de comorbidités, mais aussi l’absence d’atteinte ganglionnaire axillaire [28]. La toxicité hématologique est un reflet de l’efficacité de la chimiothérapie. L’équipe d’Helsinki a démontré une corrélation significative entre la profondeur du nadir des leucocytes lors de la chimiothérapie et la survie [29, 30]. Néanmoins, une étude rétrospective dans 15 centres de cancérologie anglais a révélé que plus de 30 % des patientes présentant une neutropénie lors de la chimiothérapie adjuvante avaient une réduction de posologie et moins de 85 % de la dose-intensité théorique [31]. La posologie n’est fréquemment pas respectée chez des patientes obèses avec une posologie rarement adaptée à une surface corporelle supérieure à 2 m² [32, 33]. Dans une étude rétrospective du MD Anderson Cancer Center, 24 % des patientes traitées étaient considérées comme obèses avec une survie sans rechute à 10 ans significativement inférieure aux patientes sans surcharge pondérale [34]. L’International Breast Cancer Study Group a montré que 39 % des patientes obèses avaient une dose ≤ 85 % à la dose théorique [35]. Cela était responsable d’une survie sans rechute significativement plus faible pour les patientes obèses avec une tumeur peu ou non hormonosensible. Pourtant, les patientes obèses recevant la dose théorique sans aucune adaptation dans l’étude CALGB 8 541 (protocole CAF) n’avaient pas une toxicité majorée par rapport aux autres patientes [36]. Nous avons vu que l’étalement des intercures diminuait la dose-intensité. À l’opposé, on a tenté de diminuer ces intercures pour augmenter cette dose-intensité. On parle alors de “dose-densité”. Une étude italienne a comparé une intercure de 3 semaines et une autre de 2 semaines avec le protocole FEC 60 [37]. Cette réduction d’une semaine permettait d’augmenter la dose-intensité de 50 %, mais il n’était pas constaté de bénéfice en survie pour le schéma dose-dense. L’étude CALGB 9741 a aussi évalué l’intérêt d’un schéma dose-dense avec le paclitaxel, la doxorubicine et le cyclophosphamide [38]. Avec un recul de 6,5 ans, il n’existait pas de bénéfice en survie globale mais un bénéfice en survie sans rechute pour le sous-groupe avec tumeur hormonorésistante traité dans le bras dose-dense. Une stratégie dose-dense a été tentée avec le schéma du protocole PACS 01 (six cures avec successivement trois protocoles FEC100, puis trois cures de 28es journées de la SFSPM, Lille, novembre 2006 145 T. Petit taxotère 100 mg/m²) ; elle a dû être interrompue en raison d’une importante toxicité cutanéomuqueuse [39]. Conclusion Idéalement, l’indication de chimiothérapie adjuvante sera posée de manière pluridisciplinaire, puis expliquée à la patiente par son médecin référent. Il faut admettre l’existence de “zones frontières” où l’indication de chimiothérapie est discutable et les conclusions variables selon l’équipe pluridisciplinaire. Cette chimiothérapie adjuvante sera choisie en suivant un schéma de référence publié permettant de traiter toutes les patientes de manière homogène. Cette chimiothérapie devra être débutée moins de 3 mois après la chirurgie. Les protocoles de chimiothérapie privilégiés par chaque service d’oncologie peuvent différer selon les habitudes de prescription : avec ou sans anthracyclines, doxorubicine ou épirubicine, avec ou sans taxanes, paclitaxel ou docétaxel, mais doivent toujours correspondre à un schéma publié et validé dans des études randomisées. Il existe, là aussi, des “zones frontières” où la prescription de taxanes chez des patientes sans ou avec atteinte ganglionnaire se discute. Lorsque l’indication de chimiothérapie est retenue, le respect de la dose-intensité est indispensable, notamment chez les patientes âgées ou avec un surpoids pondéral. Le gain espéré en optimisant la chimiothérapie avec ajout d’anthracyclines et de taxanes est parfois perdu par le non-respect de cette dose-intensité. Références bibliographiques [1] Harlan LC, Clegg LX, Abrams J et al. Community-based use of chemotherapy and hormonal therapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2006;24;872-7. 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