Expression des cibles dans le cancer de l`estomac
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Expression des cibles dans le cancer de l’estomac: place du pathologiste Dr Frédéric Bibeau CRLC Val d’aurelle Montpellier Cancer de l’estomac Chirurgie Chimiothérapie - Sels de platine - Fluoropyrimidines - Anthracyclines - Taxanes - Irinotecan Nouvelles options thérapeutiques - anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib) - anti-HER1(cetuximab, panitumumab, gefitib, erlotinib) - anti-VEGF(bevacizumab) - Inhibiteurs voie C-met - Inhibiteurs multityrosine kinase (sunitinib, sorafenib) Cancer de l’estomac Chirurgie Chimiothérapie - Sels de platine - Fluoropyrimidines - Anthracyclines - Taxanes - Irinotecan Nouvelles options thérapeutiques - anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib) - anti-HER1(cetuximab, panitumumab, gefitib, erlotinib) - anti-VEGF(bevacizumab) - Inhibiteurs voie C-met - Inhibiteurs multityrosine kinase (sunitinib, sorafenib) Cancer gastrique: identification cible HER2 La famille HER-erbB et ses ligands Facteurs de croissance EGF, TGFα α, Amphireguline, β-celluline, HB-EGF Epiréguline Inconnu Heregulines NRG2 NRG3 Heregulines β-celluline Domaine riche en cysteine Domaine Tyrosine kinase Partie C-Terminale 100 Her 1 EGF-R 82 59 Her2 neu 79 Her3 Her4 L’exemple d’HER2 dans le cancer du sein Fonctionnement« normal » surexpression blocage par anticorps HER2 et cancer du sein Facteurs prédictifs de réponse ? Anti-HER2 et Cancer du sein Hybridation in situ Amplification (du gène) Sur-expression Immunohistochimie HER 2 15-20 % des patientes Oncogène HER2, chr 17q1-2 Activation par amplification Hybridation in situ fluorescente (FISH) Surexpression de la protéine Immunohistochimie (IHC) IMMUNOHISTOCHIMIE Révélation Anticorps anti-HER2 Expression d’HER2 Récepteurs HER2 - Détection de protéines - Bras armé des gènes - Localisation cellulaire de la cible - Matériel archivé HYBRIDATION IN SITU CHROMOGÉNIQUE EGFR (CISH) Cas non amplifié Sonde ADN spécifique HER2 Cas amplifié Cancer du sein (score HER2) Score Marquage Evaluation de la surexpression HER2 Indication traitement par anti-HER2 0 Absence de marquage ou marquage <10% des cellules Absence de surexpression Non 1+ Marquage faible et incomplet >10% des cellules Absence de surexpression Non 2+ Marquage faible ou modéré et complet ≥10% des cellules, ou marquage fort <30% des cellules Surexpression faible Oui, seulement si amplification prouvée par CISH ou FISH 3+ Marquage fort et complet de >30% des cellules Surexpression forte Oui Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007 Cancer du sein (score HER2) Score Marquage Evaluation de la surexpression HER2 Indication traitement par anti-HER2 0 Absence de marquage ou marquage <10% des cellules Absence de surexpression Non 1+ Marquage faible et incomplet >10% des cellules Absence de surexpression Non 2+ Marquage faible ou modéré et complet ≥10% des cellules, ou marquage fort <30% des cellules Surexpression faible Oui, seulement si amplification prouvée par CISH ou FISH 3+ Marquage fort et complet de >30% des cellules Surexpression forte Oui Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007 Cancer du sein (score HER2) Score Marquage Evaluation de la surexpression HER2 Indication traitement par anti-HER2 0 Absence de marquage ou marquage <10% des cellules Absence de surexpression Non 1+ Marquage faible et incomplet >10% des cellules Absence de surexpression Non 2+ Marquage faible ou modéré et complet ≥10% des cellules, ou marquage fort <30% des cellules Surexpression faible Oui, seulement si amplification prouvée par CISH ou FISH 3+ Marquage fort et complet de >30% des cellules Surexpression forte Oui Wolff AC et al. J Clin Oncol 2007 Cancer du sein (score HER2) 0 1+ 2+ 3+ Cancer du sein (score HER2) Algorithme décisionnel: candidates éligibles au trastuzumab HER2 dans le cancer de l’estomac Fréquence surexpression HER2 Hofmann et al. Histopathology 2009 Fréquence amplification HER2 Hofmann et al. Histopathology 2008 Cancer de l’estomac (score HER2) HER2 dans le cancer de l’estomac: des similitudes avec le sein Cancer de l’estomac (score HER2) TRAITEMENT TRAITEMENT Hofmann et al. Histopathology 2008 HER2 dans le cancer de l’estomac: des différences avec le sein Cancer de l’estomac sein Marquage hétérogène Immunohistochimie HER2 Marquage hétérogène SEIN TRAITEMENT ? Cancer de l’estomac (score HER2) ? Intégration hétérogénéité au score TRAITEMENT Hofmann et al. Histopathology 2008 Cancer de l’estomac sein Marquage incomplet Immunohistochimie HER2 Marquage incomplet SEIN TRAITEMENT ? Cancer de l’estomac (score HER2) Intégration marquage focal au score TRAITEMENT ? TRAITEMENT Hofmann et al. Histopathology 2008 HER2 dans le cancer de l’estomac: fonction type histologique Classification Organisation Mondiale Santé Classification Lauren: type intestinal adénocarcinome tubuleux plus volontiers « HER2 positif » Classification Organisation Mondiale Santé Classification Lauren: type diffus Infiltration massive Infiltration massive diffus/bague à chatons Linite plastique Classification de Carneiro 2 voies d’histogenèse différentes intestinal (selon Lauren) (selon Carneiro) Intestinal Gastrique - CDX2 + - MUC2 + - MUC5AC + - MUC 6 + Voie TP53 Voie MSI diffus - E-Cadhérine négatif (Instabilité Microsatellitaire) Hétérogénéité des cancers gastriques ! Classification de Carneiro 2 voies d’histogenèse différentes intestinal (selon Lauren) (selon Carneiro) diffus - E-Cadhérine négatif HER2 Intestinal Gastrique - CDX2 + - MUC2 + - MUC5AC + - MUC 6 + Voie TP53 Voie MSI (Instabilité Microsatellitaire) Hétérogénéité des cancers gastriques ! Classification des cancers du sein 2 grands types histologiques canalaires (selon OMS) (selon transcriptome) Luminal - RE + - RP + - HER2 - Basal HER 2 + - RE - RP - HER2 - - RE - RP - HER2 + lobulaires (selon transcriptome) (E-Cadhérine –, toujours HER2 -) Classification des cancers du sein 2 grands types histologiques canalaires (selon OMS) (selon transcriptome) Luminal - RE + - RP + - HER2 - Basal HER 2 - RE - RP - HER2 - - RE - RP - HER2 + lobulaires (selon transcriptome) Hétérogénéité des cancers du sein HER2 estomac: type histolgique Gravalos C and Jimeno A. Ann Oncol 2008; 19: 1523-29. HER2 dans le cancer de l’estomac: fonction site anatomique HER2 estomac: site anatomique Gravalos C and Jimeno A. Ann Oncol 2008; 19: 1523-29. HER2 dans le cancer de l’estomac primitif vs métastase ? Statut HER2 estomac: disparité ? primitif métastases ganglionnaires régionales HER2 estomac: primitif/ganglion méta. Marx A et al. Human Path 2009; 40: 769-77. HER2 dans le cancer de l’estomac: co-amplification gène de la topisomérase II Cancer estomac: Co-amplificationHER2/topoisomérase Sensibilité particulière aux anthracyclines ? Cancer gastrique: identification autres cibles Cancer de l’estomac Chirurgie Chimiothérapie - Sels de platine - Fluoropyrimidines - Anthracyclines - Taxanes - Irinotecan Nouvelles options thérapeutiques - anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib) - anti-HER1(cetuximab, panitumumab, gefitib, erlotinib) - anti-VEGF(bevacizumab) - Inhibiteur voie C-met - Inhibiteurs multityrosine kinase (sunitinib, sorafenib) Anti-HER1: immunohistochimie EGFR EGFR + Valeur prédictive ? EGFR - Anti-HER1: mutations KRAS et BRAF 12% des adénocarcinomes gastriques (plutôt type diffus) KRAS 2% des adénocarcinomes gastriques BRAF Cancer de l’estomac Chirurgie Chimiothérapie - Sels de platine - Fluoropyrimidines - Anthracyclines - Taxanes - Irinotecan Nouvelles options thérapeutiques - anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib) - anti-HER1(cetuximab, panitumumab, gefitib, erlotinib) - anti-VEGF(bevacizumab) - Inhibiteurs voie C-met - Inhibiteurs multityrosine kinase (sunitinib, sorafenib) Anti-VEGF - microdensité vasculaire - Immunohistochimie VEGF-2, phosphoVEGF-2 décevants Cancer de l’estomac Chirurgie Chimiothérapie - Sels de platine - Fluoropyrimidines - Anthracyclines - Taxanes - Irinotecan Nouvelles options thérapeutiques - anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib) - anti-HER1(cetuximab, panitumumab, gefitib, erlotinib) - anti-VEGF(bevacizumab) - Inhibiteurs voie C-met - Inhibiteurs multityrosine kinase (sunitinib, sorafenib) Voie C-Met, facteur de croissance hépatocytaire Voie C-Met, facteur de croissance hépatocytaire Immunohistochimie ? Hybridation in situ ? Conclusion Cancer de l’estomac (score HER2) FISH/CISH+ TRAITEMENT Hofmann et al. Histopathology 2008 Cancer de l’estomac (score HER2) FISH/CISH+ !!! Hofmann et al. Histopathology 2008
