Chimiothérapie et Tumeurs Infiltrantes de Vessie

987
Le traitement optimal des cancers infiltrants localisés de
la vessie reste toujours controversé, même si la cystecto-
mie représente le traitement standard de référence. Il est
tenu pour acquis que la radiothérapie pré- ou post-opéra-
toire n’améliore pas les résultats.
Malgré les progrès réalisés ces dernières années, en parti-
culier sur les complications de la chirurgie, près de 50 %
des patients (surtout pour les tumeurs ≥ pT3a) vont déve-
lopper des métastases. La majorité de ces métastases vont
apparaître au cours des 2 premières années post-opéra-
toires, mais le risque demeure tout au long de la sur-
veillance. Ces récidives sont systémiques dans 80% des
cas, exclusivement locales dans 20% des cas.
Les facteurs prédictifs de récidive sont classiquement :
un stade pN+, un stade pT ≥ pT3a, les embols vasculaires,
le grade cytologique et la taille de la tumeur pour les
tumeurs confinées à la vessie ≤ pT2b. L’envahissement
ganglionnaire, présent dans 40 à 60 % des tumeurs de haut
grade cytologique et des tumeurs T3-4, présente un pro-
nostic redoutable, puisque moins de 20% des patients
pN+ survivront à 5 ans en l’absence de traitement com-
plémentaire.
Ces données doivent faire considérer le cancer infiltrant le
muscle de la vessie comme une maladie à diffusion méta-
statique rapide, justifiant le recours à des traitements com-
plémentaires. Aussi, l’association au traitement chirurgi-
cal d’une chimiothérapie systémique est-elle apparue, ces
15 dernières années, rationnelle.
L’obtention, dans les stades métastatiques, de taux de
réponses élevés, supérieurs à 70 %, avec le protocole de
chimiothérapie type M-VAC, tant au niveau des méta-
stases que de la tumeur primitive, a stimulé la mise en
route d’essais de chimiothérapies néo-adjuvantes ou adju-
vantes, d’autant qu’il a été rapporté une amélioration de la
survie globale chez les patients répondeurs.
Proposer une chimiothérapie néo-adjuvante dans les
tumeurs infiltrantes de vessie, accessibles à un traitement
radical, a pour rationnel de :
•lutter contre une maladie métastatique infra-clinique
potentiellement présente au moment du diagnostic,
•augmenter les chances d’une préservation d’organe.
De plus, la chimiothérapie peut offrir l’opportunité d’une
diminution du stade T de la tumeur primitive, tumeur en
place, apportant des informations pronostiques essentielles.
Cette stratégie thérapeutique a été envisagée suite aux
premiers résultats obtenus par la chimiothérapie systé-
mique dans les tumeurs de vessie métastatiques ou locale-
ment avancées (stade T4b) [9,11,30]. En effet, comme
nous l’avons vu, il existe, dans les formes avancées, un
taux de réponse non négligeable pouvant rendre ces
tumeurs évoluées accessibles à un traitement radical.
1. ETUDES NON RANDOMISÉES
Plusieurs études non randomisées, à un seul bras, ont été
publiées dans la littérature concernant des tumeurs T2-
T4a, la plupart accessibles à un traitement radical. En
dehors de l’étude de Sternberg en 1999 [28], les résultats
de la chimiothérapie néo-adjuvante ont été jugés sur
l’examen anatomo-pathologique de la pièce de cystecto-
mie (Tableau 1).
Le pourcentage moyen de réponse complète, c’est à dire
sans tumeur (pT0) sur la pièce de cystectomie, a été de
27.1 % (compris entre 9 % et 42 %).
Ces études ont montré la faisabilité et la tolérance accep-
table de la chimiothérapie néo-adjuvante.
I. CHIMIOTHÉRAPIE
NÉO-ADJUVANTE
CHAPITRE IV.
Chimiothérapie et Tumeurs Infiltrantes
de Vessie
D. Chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante à
un traitement radical
OLIVIER BOUCHOT, MARC ZERBIB
Progrès en Urologie (2002), 12, N°5, 987-997

2. ETUDES RANDOMISÉES
L’existence d’un stade pT0 après chimiothérapie néo-
adjuvante permet-elle d’améliorer la survie des patients
ayant un traitement radical ?
Connaissant l’absence d’amélioration de la survie des
patients pT0 après résection trans-urétrale, des études ran-
domisées ont été nécessaires afin de connaître le bénéfice
sur la survie globale des patients, apporté par la chimio-
thérapie néo-adjuvante associée à un traitement radical
(cystectomie ou radiothérapie) par rapport à un traitement
radical seul (cystectomie ou radiothérapie) :
•Toutes ces études ont été menées chez des patients
ayant une tumeur de vessie T2-4 Nx-0-2 M0.
•La plupart des séries ont été conduites selon un schéma
similaire, la seule différence notable étant le type de
chimiothérapie utilisée : mono- ou poly-chimiothéra-
pie, avec comme base commune le cisplatine.
•Aucune étude randomisée comparant cystectomie,
radiothérapie ou association radio-chimiothérapique
n’a été, à ce jour réalisée. Mais ces 3 approches sont
couramment utilisées comme traitement radical dans la
plupart des pays. A ce jour, rien ne permet de penser
que le bénéfice d’une chimiothérapie néo-adjuvante
puisse dépendre du type de traitement radical appliqué.
Quels ont été les résultats des principales études inter -
nationales au cours de ces 15 dernières années ?
•Les premiers traitements néo-adjuvants ont débuté en
1985 au MSKCC. Avec le M-VAC, Scher en 1988 a
rapporté, chez 50 patients, un taux de réponse de 63 %
avec 51 % de réponse complète [21]. Puis, en 1990,
dans une série de 111 cancers de vessie T2-4 N0 M0,
avec une médiane de suivi de 5.3 ans, la survie à 5 ans
a été équivalente aux taux rapportés après cystectomie
seule : 52 % (60 % pour les T2, 58 % pour les T3a, et
35 % pour les T3b-T4) [20].
•En 1993, une rémission complète a été observée dans
58 % des patients T2-4 N0 M0 traités par résection
trans-urétrale maximale, chimiothérapie MVC suivie
d’une radio-chimiothérapie concomitante [10]. Avec
une médiane de suivie de 48 mois, 53 % des patients
étaient en vie avec seulement 3 cas de métastases sys-
témiques.
•L’essai de phase III randomisée RTOG 89-03
(Radiation Therapy Oncology Group), comparant
«Chimiothérapie néo-adjuvante MVC plus Radio-chi-
miothérapie concomitante versus Radio-chimiothéra-
pie concomitante » n’a montré aucune différence sur la
survie globale [24]. Avec un recul de 5 ans, la survie
globale a été de 48 % vs 49 %. Des métastases à dis-
tance ont été observées dans 35 % des cas (33 % en cas
de chimiothérapie néo-adjuvante, 39 % en son absen-
ce).
•Dans les études de Phase III ayant pris comme traite-
ment de référence la cystectomie totale :
-l’association d’une chimiothérapie néo-adjuvan-
te n’a pas amélioré, sur le plan statistique, la sur-
vie des patients (Tableau 2).
-Parmi elles, l’essai de phase III EORTC/MRC a
été le plus important, ayant randomisé 976
patients provenant de 106 centres dans 20 pays
[31]. Chez des patients porteurs d’une tumeur de
vessie T2G3, T3-4 N0-X M0, 3 cycles néo-adju-
vantes de MVC, avec de l’acide folinique, n’a
988
Tableau 1 : Etudes non randomisée de chimiothérapie néo-adjuvante des cancers infiltrants de la vessie
Auteurs Traitement Stade T Opérabilité Patients RC(%)
initiale
Logothetis, 1985 [11] CISCA + Cystectomie T4a Non 17 42 %*
Budowski, 1987 [4] M-VAC + Cystectomie T2-T4a Oui 10 20 %*
Sen, 1987 [22] M-VAC + Cystectomie T2-T4a Oui 16 31 %*
Scher, 1988 [21] M-VAC + Cystectomie T2-T4a Oui 50 33 %*
Simon, 1990 [25] M-VAC + Cystectomie T3 Oui et Non 25 28 %*
Miller, 1990 [15] M-VAC + Cystectomie T3-T4a Oui et Non 922 %*
Farah, 1991 [6] M-VAC + Cystectomie ou RTE T2-T4a Oui et Non 25 32 %*
Scattoni, 1996 [19] MVC + cystectomie T2-T4a Oui 75 9 %*
Sternberg, 1999 [28] M-VAC + chirurgie T2-T4a Oui 87 51 %
* Réponse complète sur pièces de cystectomie

pas montré l’amélioration de 10 % de la survie à
3 ans qui constituait l’objectif primaire pour
pouvoir recommander ce traitement comme un
standard (Figure 1). Avec une médiane de suivie
de 4 ans, la différence absolue entre les 2
groupes a été de 5 % (IC 95 % : 0.5 – 11.0,
p=0.075), 55 % pour le groupe avec chimiothé-
rapie versus 50 % pour le traitement loco-régio-
nal seul. La médiane de survie dans le bras chi-
miothérapie a été de 44 mois versus 37.5 mois.
La seule différence observée a été le pourcenta-
ge de T0 sur la pièce de cystectomie (32.5 % vs
12 %).
En 2002, l’actualisation de cette étude avec un
recul de 7 ans n’a toujours pas montré d’avantage
statistique sur la survie globale des patients [8].
-En 2002, les résultats de l’essai randomisé de
phase III Nordic Cystectomy Trial 2 ont été
actualisés [13,23]. Cette étude a comparé 3
cycles de « Cisplatine – Méthotrexate plus cys-
tectomie (n= 155) versus cystectomie seule (n=
154) » chez 309 patients, inclus de 1991 à 1997.
Le taux de pT0 a été de 26% dans le bras chi-
miothérapie néoadjuvante contre 9% dans le bras
cystectomie seule (p<0.001). Par contre, aucune
différence n’a été observée sur la survie globale
entre les 2 bras avec un recul de 5.3 ans (51%
versus 42%).
•Deux études seulement dans la littérature ont retrouvé
une différence significative sur la survie globale des
patients :
-Nordic Cystectomy Trial 1, en 1996 [12] : cet
essai, portant sur 311 patients, a comparé 2
cycles de cisplatine/doxorubicine plus radiothé-
rapie/cystectomie à la même association radio-
chirurgicale. Une augmentation de la survie glo-
bale de 15 % a été observée en faveur de la chi-
miothérapie néo-adjuvante (59 % vs 51 %), se
faisant essentiellement pour les tumeurs T3-4,
alors qu’aucune différence n’a été retrouvée
pour les stades T1G3-T2 avec un recul de 5 ans.
-SWOG 8710 (INT-0080), rapporté en 2001 lors
989
Tableau 2 : Séries randomisées de Phase III comparant Chimiothérapie néo-adjuvante plus traitement radical versus traitement
radical seul
Auteurs Traitement néo-adjuvant Traitement standard Patients Survie Recul
globale (%) moyen
Wallace, 1991 [32] Cisplatine+ Radiothérapie Radiothérapie 255
Martinez-Pineiro, Cisplatine + Cystectomie Cystectomie 62 35.5 % 78 mois
CUETO, 1995 [14] vs 60 vs 37.3 %
Orsatti, 1995 [17] Cisplatine/5-FU/Radiothérapie Cystectomie 76 vs 58 42 %
+ Cystectomie vs 40 % 72 mois
Nordic I, 1996 [12] Cisplatine/Doxorubicine Cystectomie 151 59 %
+ Cystectomie vs 160 vs 51 % 60 mois
Italie GISTV, 1996 [7] MVEC + Cystectomie Cystectomie 82 43 %
vs 71 vs 41.5 % 60 mois NCI,
Coppin, 1996 [5] Cisplatine+ Radiothérapie ou Radiothérapie
Pré-Rth + Cystectomie ou Pré-Rth + Cystectomie 51vs 48
Abol-Enein, 1997 [1] CarboMV+ Cystectomie Cystectomie 194
RTOG 89-03, 1998 [24] MVC+ Cisplatine/RadioTh Cisplatine/RadioTh 61 48 %
vs 62 vs 49% 60 mois
Bassi, GUONE, 1998 [3] M-VAC + Cystectomie Cystectomie 102 55 %
vs 104 vs 54 % 60 mois
International, 1999 [31] CMV+ Cys/RteVs Cyst/Rte T2G3 – T4a 491 55.5 % 44 mois
N0-Nx 485 vs 50 % 37.5 mois
M0
SWOG 0080, 2001 [16] M-VAC+ Cystectomie Cystectomie 153 44.5 % 85 mois
vs 154 vs 39 %
Nordic II, 2002 [23] Cisplatine/Méthotrexate Cystectomie 309 51 %
+ Cystectomie vs 42 % 63 mois

de l’American Society for Clinical Oncology
[16]. Cet essai a comparé M-VAC plus cystecto-
mie (n= 153) à la cystectomie seule (n= 154)
pour des tumeurs T2-4a N0 M0. Cette étude a
débuté en 1987 et le recrutement a été réalisé sur
11 ans. Les résultats ont montré que le risque
relatif total de décès lié à la maladie étant signi-
ficativement moins élevé dans le bras avec chi-
miothérapie néo-adjuvante comparativement au
bras chirurgie seule (p=0.027), et que la survie
médiane estimée a été de 6.2 ans versus 3.8 ans.
Les auteurs ont donc conclu à une bénéfice de la
chimiothérapie néo-adjuvante plus cystectomie.
Cette dernière étude a animé une large polémique chez les
oncologues médicaux :
•pour certains, malgré les nombreux biais (période d’in-
clusion longue, 32 patients dans le bras M-VAC et 34
patients dans le bras chirurgie seule n’ont pas eu de
cystectomie, étude statistique unilatérale), ces résultats
sont encourageants, montrant une diminution de la
mortalité par cancer de 25 % et un bénéfice sur la sur-
vie de 2 ans dans le bras chimiothérapie [2]. Ils mon-
trent un faisceau d’arguments en faveur d’un traitement
combiné en cas de cancer infiltrant de la vessie,
incluant une chimiothérapie dans la période péri-opé-
ratoire.
•D’autres, par contre, ont critiqué cet essai [29] :
-Nombre restreint de patients : 307 patients éli-
gibles sur une période de 11 ans, et 186 décès
pendant la période de suivie. En théorie, pour
détecter une amélioration de 10% de la survie
dans une étude de 400 patients, il faudrait un
recrutement sur une période de 3-4 ans et qu’en-
viron seulement 170 décès soient observés.
-Plus de 40 % des patients inclus étaient des
tumeurs T2, considérées comme de bon pronos-
tic, pouvant être traitées par cystectomie seule ;
de plus, 66 patients dont 34 dans le bras cystec-
tomie n’ont pas eu de cystectomie.
-L’analyse statistique a été faite de manière unila-
térale et non bilatérale, l’écart-type a montré un
effet négatif pour une fraction de la population
étudiée.
-En comparant le risque relatif de décès lié à la
maladie de cette étude et des autres essais cli-
niques randomisés de la littérature basés sur le
cisplatine et la cystectomie, cet essai n’a repré-
senté que 10 % des patients inclus, et que l’en-
semble des résultats n’est pas en faveur de la chi-
miothérapie néo-adjuvante (Figure 2) [18].
990
Figure1 : Courbes de survie globale de l’étude
EORTC/MRC, comparant CMV néo-adjuvant + cystecto -
mie (n=491) versus cystectomie seule [31].
Figure 2 : Risque relatif de décès lié à la maladie dans les études
randomisées de chimiothérapie néo-adjuvante utilisant le cispla -
tine pour les tumeurs infiltrantes de vessie, d’après Parmar [18].

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RÉFÉRENCES
L’indication d’une chimiothérapie néo-adjuvante
est très controversée. Mis à part l’essai SWOG 8710,
dont les biais méthodologiques sont certains, les
résultats sont globalement décevants, ce qui fait
qu’elle ne peut pas être, actuellement, recommandée
en pratique courante.
Mais, il importe de noter que :
•le délai de 3 mois imposé par la chimiothérapie
néo-adjuvante avant le traitement local n’a pas
de conséquence négative sur l’avenir des
patients ;
•les mauvais résultats du traitement radical local
pour les tumeurs de vessie pT3b - pT4 font qu’il
est nécessaire d’envisager un méthode combinée
avec un traitement systémique dans la période
péri-opératoire ;
•la chimiothérapie néo-adjuvante pourrait trou-
ver d’éventuelles indications si l’on mettait en
évidence des facteurs prédictifs de sensibilité thé-
rapeutique :
-cette réponse est liée à la taille et au stade
tumoral initial : 42% en cas de tumeur T2,
9% si T4. Mais, 30% des patients considérés
T0 après chimiothérapie ont une maladie
persistante [27].
-parmi les facteurs biologiques, seule la muta-
tion de p53 semble avoir un intérêt pronos-
tique.
-la réponse tumorale à une chimiothérapie
néo-adjuvante est un facteur pronostique :
•si ≤ pT1, la survie sans maladie à 5 ans
a été de 70-75 % ;
•si ≥ pT2, la survie sans maladie à 5 ans
a été de 20-29 % [26,28].
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