Chimiothérapie et Tumeurs Infiltrantes de Vessie
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Progrès en Urologie (2002), 12, N°5, 987-997 CHAPITRE IV. Chimiothérapie et Tumeurs Infiltrantes de Vessie D. Chimiothérapie néo-adjuvante et adjuvante à un traitement radical OLIVIER BOUCHOT, MARC ZERBIB Le traitement optimal des cancers infiltrants localisés de la vessie reste toujours controversé, même si la cystectomie représente le traitement standard de référence. Il est tenu pour acquis que la radiothérapie pré- ou post-opératoire n’améliore pas les résultats. Malgré les progrès réalisés ces dernières années, en particulier sur les complications de la chirurgie, près de 50 % des patients (surtout pour les tumeurs ≥ pT3a) vont développer des métastases. La majorité de ces métastases vont apparaître au cours des 2 premières années post-opératoires, mais le risque demeure tout au long de la surveillance. Ces récidives sont systémiques dans 80% des cas, exclusivement locales dans 20% des cas. Les facteurs prédictifs de récidive sont classiquement : un stade pN+, un stade pT ≥ pT3a, les embols vasculaires, le grade cytologique et la taille de la tumeur pour les tumeurs confinées à la vessie ≤ pT2b. L’envahissement ganglionnaire, présent dans 40 à 60 % des tumeurs de haut grade cytologique et des tumeurs T3-4, présente un pronostic redoutable, puisque moins de 20% des patients pN+ survivront à 5 ans en l’absence de traitement complémentaire. Ces données doivent faire considérer le cancer infiltrant le muscle de la vessie comme une maladie à diffusion métastatique rapide, justifiant le recours à des traitements complémentaires. Aussi, l’association au traitement chirurgical d’une chimiothérapie systémique est-elle apparue, ces 15 dernières années, rationnelle. L’obtention, dans les stades métastatiques, de taux de réponses élevés, supérieurs à 70 %, avec le protocole de chimiothérapie type M-VAC, tant au niveau des métastases que de la tumeur primitive, a stimulé la mise en route d’essais de chimiothérapies néo-adjuvantes ou adjuvantes, d’autant qu’il a été rapporté une amélioration de la survie globale chez les patients répondeurs. I. CHIMIOTHÉRAPIE NÉO-ADJUVANTE Proposer une chimiothérapie néo-adjuvante dans les tumeurs infiltrantes de vessie, accessibles à un traitement radical, a pour rationnel de : • lutter contre une maladie métastatique infra-clinique potentiellement présente au moment du diagnostic, • augmenter les chances d’une préservation d’organe. De plus, la chimiothérapie peut offrir l’opportunité d’une diminution du stade T de la tumeur primitive, tumeur en place, apportant des informations pronostiques essentielles. Cette stratégie thérapeutique a été envisagée suite aux premiers résultats obtenus par la chimiothérapie systémique dans les tumeurs de vessie métastatiques ou localement avancées (stade T4b) [9,11,30]. En effet, comme nous l’avons vu, il existe, dans les formes avancées, un taux de réponse non négligeable pouvant rendre ces tumeurs évoluées accessibles à un traitement radical. 1. E TUDES NON RANDOMISÉES Plusieurs études non randomisées, à un seul bras, ont été publiées dans la littérature concernant des tumeurs T2T4a, la plupart accessibles à un traitement radical. En dehors de l’étude de Sternberg en 1999 [28], les résultats de la chimiothérapie néo-adjuvante ont été jugés sur l’examen anatomo-pathologique de la pièce de cystectomie (Tableau 1). Le pourcentage moyen de réponse complète, c’est à dire sans tumeur (pT0) sur la pièce de cystectomie, a été de 27.1 % (compris entre 9 % et 42 %). Ces études ont montré la faisabilité et la tolérance acceptable de la chimiothérapie néo-adjuvante. 987 Tableau 1 : Etudes non randomisée de chimiothérapie néo-adjuvante des cancers infiltrants de la vessie Auteurs Traitement Stade T Opérabilité initiale Patients RC(%) Logothetis, 1985 [11] CISCA + Cystectomie T4a Non 17 42 %* Budowski, 1987 [4] M-VAC + Cystectomie T2-T4a Oui 10 20 %* Sen, 1987 [22] M-VAC + Cystectomie T2-T4a Oui 16 31 %* Scher, 1988 [21] M-VAC + Cystectomie T2-T4a Oui 50 33 %* Simon, 1990 [25] M-VAC + Cystectomie T3 Oui et Non 25 28 %* Miller, 1990 [15] M-VAC + Cystectomie T3-T4a Oui et Non 9 22 %* Farah, 1991 [6] M-VAC + Cystectomie ou RTE T2-T4a Oui et Non 25 32 %* Scattoni, 1996 [19] MVC + cystectomie T2-T4a Oui 75 9 %* Sternberg, 1999 [28] M-VAC + chirurgie T2-T4a Oui 87 51 % * Réponse complète sur pièces de cystectomie 2. ETUDES avec une médiane de suivi de 5.3 ans, la survie à 5 ans a été équivalente aux taux rapportés après cystectomie seule : 52 % (60 % pour les T2, 58 % pour les T3a, et 35 % pour les T3b-T4) [20]. RANDOMISÉES L’existence d’un stade pT0 après chimiothérapie néoadjuvante permet-elle d’améliorer la survie des patients ayant un traitement radical ? • En 1993, une rémission complète a été observée dans 58 % des patients T2-4 N0 M0 traités par résection trans-urétrale maximale, chimiothérapie MVC suivie d’une radio-chimiothérapie concomitante [10]. Avec une médiane de suivie de 48 mois, 53 % des patients étaient en vie avec seulement 3 cas de métastases systémiques. Connaissant l’absence d’amélioration de la survie des patients pT0 après résection trans-urétrale, des études randomisées ont été nécessaires afin de connaître le bénéfice sur la survie globale des patients, apporté par la chimiothérapie néo-adjuvante associée à un traitement radical (cystectomie ou radiothérapie) par rapport à un traitement radical seul (cystectomie ou radiothérapie) : • L’essai de phase III randomisée RTOG 89-03 (Radiation Therapy Oncology Group), comparant « Chimiothérapie néo-adjuvante MVC plus Radio-chimiothérapie concomitante versus Radio-chimiothérapie concomitante » n’a montré aucune différence sur la survie globale [24]. Avec un recul de 5 ans, la survie globale a été de 48 % vs 49 %. Des métastases à distance ont été observées dans 35 % des cas (33 % en cas de chimiothérapie néo-adjuvante, 39 % en son absence). • Toutes ces études ont été menées chez des patients ayant une tumeur de vessie T2-4 Nx-0-2 M0. • La plupart des séries ont été conduites selon un schéma similaire, la seule différence notable étant le type de chimiothérapie utilisée : mono- ou poly-chimiothérapie, avec comme base commune le cisplatine. • Aucune étude randomisée comparant cystectomie, radiothérapie ou association radio-chimiothérapique n’a été, à ce jour réalisée. Mais ces 3 approches sont couramment utilisées comme traitement radical dans la plupart des pays. A ce jour, rien ne permet de penser que le bénéfice d’une chimiothérapie néo-adjuvante puisse dépendre du type de traitement radical appliqué. • Dans les études de Phase III ayant pris comme traitement de référence la cystectomie totale : - l’association d’une chimiothérapie néo-adjuvante n’a pas amélioré, sur le plan statistique, la survie des patients (Tableau 2). Quels ont été les résultats des principales études inter nationales au cours de ces 15 dernières années ? - Parmi elles, l’essai de phase III EORTC/MRC a été le plus important, ayant randomisé 976 patients provenant de 106 centres dans 20 pays [31]. Chez des patients porteurs d’une tumeur de vessie T2G3, T3-4 N0-X M0, 3 cycles néo-adjuvantes de MVC, avec de l’acide folinique, n’a • Les premiers traitements néo-adjuvants ont débuté en 1985 au MSKCC. Avec le M-VAC, Scher en 1988 a rapporté, chez 50 patients, un taux de réponse de 63 % avec 51 % de réponse complète [21]. Puis, en 1990, dans une série de 111 cancers de vessie T2-4 N0 M0, 988 Tableau 2 : Séries randomisées de Phase III comparant Chimiothérapie néo-adjuvante plus traitement radical versus traitement radical seul Auteurs Traitement néo-adjuvant Traitement standard Wallace, 1991 [32] Cisplatine+ Radiothérapie Radiothérapie Martinez-Pineiro, CUETO, 1995 [14] Cisplatine + Cystectomie Cystectomie Orsatti, 1995 [17] Cisplatine/5-FU/Radiothérapie + Cystectomie Cystectomie Cisplatine/Doxorubicine + Cystectomie Cystectomie Italie GISTV, 1996 [7] MVEC + Cystectomie Cystectomie Coppin, 1996 [5] Cisplatine+ Radiothérapie ou Pré-Rth + Cystectomie Radiothérapie ou Pré-Rth + Cystectomie Abol-Enein, 1997 [1] CarboMV+ Cystectomie Cystectomie RTOG 89-03, 1998 [24] MVC+ Cisplatine/RadioTh Cisplatine/RadioTh Nordic I, 1996 [12] Bassi, GUONE, 1998 [3] International, 1999 [31] SWOG 0080, 2001 [16] Nordic II, 2002 [23] Patients Survie globale (%) Recul moyen 62 vs 60 35.5 % vs 37.3 % 78 mois 76 vs 58 42 % vs 40 % 72 mois 59 % vs 51 % 60 mois 255 151 vs 160 82 vs 71 43 % vs 41.5 % 60 mois NCI, 51vs 48 194 61 vs 62 48 % vs 49% 102 55 % vs 104 vs 54 % 60 mois T2G3 – T4a N0-Nx M0 491 485 55.5 % vs 50 % 44 mois 37.5 mois M-VAC+ Cystectomie Cystectomie 153 vs 154 44.5 % vs 39 % 85 mois Cisplatine/Méthotrexate + Cystectomie Cystectomie 309 51 % vs 42 % M-VAC + Cystectomie CMV+ Cys/RteVs Cyst/Rte Cystectomie pas montré l’amélioration de 10 % de la survie à 3 ans qui constituait l’objectif primaire pour pouvoir recommander ce traitement comme un standard (Figure 1). Avec une médiane de suivie de 4 ans, la différence absolue entre les 2 groupes a été de 5 % (IC 95 % : 0.5 – 11.0, p=0.075), 55 % pour le groupe avec chimiothérapie versus 50 % pour le traitement loco-régional seul. La médiane de survie dans le bras chimiothérapie a été de 44 mois versus 37.5 mois. La seule différence observée a été le pourcentage de T0 sur la pièce de cystectomie (32.5 % vs 12 %). 60 mois 63 mois 154) » chez 309 patients, inclus de 1991 à 1997. Le taux de pT0 a été de 26% dans le bras chimiothérapie néoadjuvante contre 9% dans le bras cystectomie seule (p<0.001). Par contre, aucune différence n’a été observée sur la survie globale entre les 2 bras avec un recul de 5.3 ans (51% versus 42%). • Deux études seulement dans la littérature ont retrouvé une différence significative sur la survie globale des patients : - Nordic Cystectomy Trial 1, en 1996 [12] : cet essai, portant sur 311 patients, a comparé 2 cycles de cisplatine/doxorubicine plus radiothérapie/cystectomie à la même association radiochirurgicale. Une augmentation de la survie globale de 15 % a été observée en faveur de la chimiothérapie néo-adjuvante (59 % vs 51 %), se faisant essentiellement pour les tumeurs T3-4, alors qu’aucune différence n’a été retrouvée pour les stades T1G3-T2 avec un recul de 5 ans. En 2002, l’actualisation de cette étude avec un recul de 7 ans n’a toujours pas montré d’avantage statistique sur la survie globale des patients [8]. - En 2002, les résultats de l’essai randomisé de phase III Nordic Cystectomy Trial 2 ont été actualisés [13,23]. Cette étude a comparé 3 cycles de « Cisplatine – Méthotrexate plus cystectomie (n= 155) versus cystectomie seule (n= - SWOG 8710 (INT-0080), rapporté en 2001 lors 989 de l’American Society for Clinical Oncology [16]. Cet essai a comparé M-VAC plus cystectomie (n= 153) à la cystectomie seule (n= 154) pour des tumeurs T2-4a N0 M0. Cette étude a débuté en 1987 et le recrutement a été réalisé sur 11 ans. Les résultats ont montré que le risque relatif total de décès lié à la maladie étant significativement moins élevé dans le bras avec chimiothérapie néo-adjuvante comparativement au bras chirurgie seule (p=0.027), et que la survie médiane estimée a été de 6.2 ans versus 3.8 ans. Les auteurs ont donc conclu à une bénéfice de la chimiothérapie néo-adjuvante plus cystectomie. • D’autres, par contre, ont critiqué cet essai [29] : - Nombre restreint de patients : 307 patients éligibles sur une période de 11 ans, et 186 décès pendant la période de suivie. En théorie, pour détecter une amélioration de 10% de la survie dans une étude de 400 patients, il faudrait un recrutement sur une période de 3-4 ans et qu’environ seulement 170 décès soient observés. - Plus de 40 % des patients inclus étaient des tumeurs T2, considérées comme de bon pronostic, pouvant être traitées par cystectomie seule ; de plus, 66 patients dont 34 dans le bras cystectomie n’ont pas eu de cystectomie. - L’analyse statistique a été faite de manière unilatérale et non bilatérale, l’écart-type a montré un effet négatif pour une fraction de la population étudiée. - En comparant le risque relatif de décès lié à la maladie de cette étude et des autres essais cliniques randomisés de la littérature basés sur le cisplatine et la cystectomie, cet essai n’a représenté que 10 % des patients inclus, et que l’ensemble des résultats n’est pas en faveur de la chimiothérapie néo-adjuvante (Figure 2) [18]. Cette dernière étude a animé une large polémique chez les oncologues médicaux : • pour certains, malgré les nombreux biais (période d’inclusion longue, 32 patients dans le bras M-VAC et 34 patients dans le bras chirurgie seule n’ont pas eu de cystectomie, étude statistique unilatérale), ces résultats sont encourageants, montrant une diminution de la mortalité par cancer de 25 % et un bénéfice sur la survie de 2 ans dans le bras chimiothérapie [2]. Ils montrent un faisceau d’arguments en faveur d’un traitement combiné en cas de cancer infiltrant de la vessie, incluant une chimiothérapie dans la période péri-opératoire. Figure 1 : Courbe s de survie globale de l’étude EORTC/MRC, comparant CMV néo-adjuvant + cystecto mie (n=491) versus cystectomie seule [31]. Figure 2 : Risque relatif de décès lié à la maladie dans les études randomisées de chimiothérapie néo-adjuvante utilisant le cispla tine pour les tumeurs infiltrantes de vessie, d’après Parmar [18]. 990 4. L’indication d’une chimiothérapie néo-adjuvante est très controversée. Mis à part l’essai SWOG 8710, dont les biais méthodologiques sont certains, les résultats sont globalement décevants, ce qui fait qu’elle ne peut pas être, actuellement, recommandée en pratique courante. 5. Mais, il importe de noter que : • le délai de 3 mois imposé par la chimiothérapie néo-adjuvante avant le traitement local n’a pas de conséquence négative sur l’avenir des patients ; • les mauvais résultats du traitement radical local pour les tumeurs de vessie pT3b - pT4 font qu’il est nécessaire d’envisager un méthode combinée avec un traitement systémique dans la période péri-opératoire ; • la chimiothérapie néo-adjuvante pourrait trouver d’éventuelles indications si l’on mettait en évidence des facteurs prédictifs de sensibilité thérapeutique : - cette réponse est liée à la taille et au stade tumoral initial : 42% en cas de tumeur T2, 9% si T4. Mais, 30% des patients considérés T0 après chimiothérapie ont une maladie persistante [27]. - parmi les facteurs biologiques, seule la mutation de p53 semble avoir un intérêt pronostique. - la réponse tumorale à une chimiothérapie néo-adjuvante est un facteur pronostique : • si ≤ pT1, la survie sans maladie à 5 ans a été de 70-75 % ; • si ≥ pT2, la survie sans maladie à 5 ans a été de 20-29 % [26,28]. ABOL-ENEIN H, EL MAKRESH M, EL BAZ M, GHONEIM MA. Neo-adjuvant treatment for locally advanced bladder cancer: a controlled, prospective randomised study. Br J Urol 1997;80(Suppl 2):49 (Abst 1991). 2. BAJORIN DF. Plenary debate of randomized phase III trial of neoadjuvant MVAC plus cystectomy vers us cystectomy alone in patients with locally advanced bladder can cer. J Clin Oncol 2001;19(18 Suppl):17S-20S. 3. BASSI P, PAGANO F, PAPPAGALLO G, COSCIANI S, LEMBO A, ANSELMO G, SPERANDIO P, SIGNORELLI G, DI TONNO F, HURLE R, LAVELLI D, SEREN M, PIAZZA N, FAGGIANO L, FOIORENTINO M. 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MARTINEZ PINEIRO JA, GONZALEZ MARTIN M, AROCENA F, FLORES N, RONCERO CR, PORTILLO JA, ESCUDERO A, JIMENEZ CRUZ F, ISOMA S. Neoadjuvant cisplatin chemotherapy before radical cystectomy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective randomized phase III study. J Urol 1995;153(3 Pt 2):964-973. 15. MILLER RJ, BAHNSON RR, BANNER B, ERNSTOFF MS, O’DONNELL WF. Neoadjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1990;65(2):207-210. RÉFÉRENCES 1. BUDOWSKI R, MONTIE JE, LEE M, GANAPATHI R. Neoadjuvant M-VAC with intra-arterial cisplatin in locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1987;137:156 (Abstr). COPPIN CM, GOSPODAROWICZ M, JAMES K, TANNOCK I, ZEE B, CARSON J, PATER J, SULLIVAN LD. Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation: The National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group. 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CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE APRÈS CYSTECTOMIE TOTALE Le rationnel pour proposer une chimiothérapie adjuvante en cas de tumeur infiltrante de vessie est que ce traitement : • ne retarde pas une chirurgie curative pour des patients potentiellement curables, non répondeurs, ayant un risque de progression tumorale sous chimiothérapie néo-adjuvante ; • peut être décidé sur la base d’une stadification anatomo-pathologique précise, et non sur une classification clinique, permettant de mieux appréhender les patients à haut risque de récidive ; • est administré sur une maladie résiduelle potentiellement minimale après la chirurgie, réduisant le risque théorique de résistance. Cette attitude a, actuellement, les faveurs des urologues et d’une partie des oncologues médicaux, car elle réduit le nombre de patients recevant une chimiothérapie, fonction du stade pathologique de la maladie. Pourtant, comparées aux essais de chimiothérapie néoadjuvante, les données sont peu nombreuses. Les problèmes généraux opposés à la chimiothérapie adjuvante sont : • un retentissement physique et psychologique de la chirurgie souvent important, non compatible avec une tolérance acceptable d’une chimiothérapie ; • l’absence de « cibles » pour l’évaluation de la réponse à la chimiothérapie adjuvante. 24. SHIPLEY WU, WINTER KA, KAUFMAN D, LEE WR, HENEY NM, TESTER WR, DONNELLY BJ, VENNER PM, PEREZ CA, MURRAY KJ, DOGGETT RS, TRUE LD. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy an d chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 1998;16(11):3576-3583. 25. SIMON SD, SROUGI M. Neoadjuvant M-VAC chemotherapy and partial cystectomy for treatment of locally invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Prog Clin Biol Res 1990;353:169-74. 26. SPLINTER TAW, PAVONE-MACALUSO M , JACQM IN D, ROBERTS JT, CARPENTIER P, DE PAUW M, SYLVESTER P. A European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group phase II study of chemotherapy in stage T3-4 N0-X M0 transitional cell cancer of the bladder: evaluation of clinical response. J Urol 1992;148(6):1793-1796. 1. ETUDES 27. STERNBERG CN, PANSADORO V, CALABRO F, EMILIOZZI P, DE PAULA F, SCARPONE P, DE CARLI P, PIZZO M. Can we select patients for bladder preservation based upon response to chemotherapy ? J Urol 2000;163(4):216 (Abstr 960). 28. STERNBERG CN, PANSADORO V, CALABRO F, MARINI L, VAN RIJN A, CARLI PD, GIANNARELLI D, PLATANIA A, ROSSETTI A. Neoadjuvant chemotherapy and bladder preservation in locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder. Ann Oncol 1999;10(11):1301-1305. 29. STERNBERG CN, PARMAR MK. Neoadjuvant chemotherapy is not (yet) standard treatment for muscle-invasive bladder cancer. J Clin Oncol 2001;19(18 Suppl):21S-26S. 30. STERNBERG CN, YAGODA A, SCHER HI, WATSON RC, AHMED T, WEISELBERG LR, GELLER N, HOLLANDER PS, HERR HW, SOGANI PC. Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 1985;133(3):403-407. 31. INTERNATIONAL COLLABORATION OF TRIALISTS. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet 1999;354(9178):533-540. 32. WALLACE DM, RAGHAVAN D, KELLY KA, SANDEMAN TF, CONN IG, TERIANA N, DUNN J, BOULAS J, LATIEF T. Neoadjuvant (pre-emptive) cisplatin therapy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 1991;67(6):608-615. RANDOMISÉES Cinq études de phase III randomisées ont été publiées dans la littérature (Tableau 3) : • l’essai de l’Université de Southern California a randomisé 91 patients ayant une tumeur pT3, pT4 ou N+ recevant ou non une chimiothérapie CISCA [15]. La survie sans progression à 3 ans a été de 70% dans le bras chimiothérapie et de 46% dans le groupe contrôle. La survie médiane a été supérieure dans le bras chimiothérapie adjuvante (51 mois versus 29 mois), mais après analyse corrective des courbes de survie à l’aide du « log rank », il ne persiste aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes (p=0.12) (Figure 3). De plus, cette étude a été sévèrement critiquée sur le fait que sur un collectif total initial de 229 patients ayant un stade tumoral pT3-pT4, ou N+, seuls 160 de ces patients ont été sélectionnés, et parmi ces derniers, seuls 91 ont été randomisés. De même, dans le bras chimiothérapie, seuls 21 des 44 patients (48%) ont reçu les 4 cycles de CISCA prévus dans le protocole initial. 992 • L’étude suisse multicentrique SAKK a inclus 77 patients comparant cystectomie seule à la cystectomie plus une mono-chimiothérapie par 3 cycles de cisplatine [25]. Aucune différence statistique sur la survie globale avec un recul de 5 ans (54% dans le groupe contrôle et 57% dans le groupe chimiothérapie adjuvante) n’a été observée. • Une récente étude allemande de phase III a comparé, chez 108 patients pT3 pN0-2 M0, la cystectomie seule (n= 53) à la cystectomie plus 3 cycles de M-VEC (n= 55) [12]. La chimiothérapie adjuvante n’a eu aucun impact sur la survie chez les patients ayant une tumeur de vessie localement avancée, même après stratification selon le stade ganglionnaire. • Stöckle a comparé la cystectomie seule (23 patients) à l’association cystectomie plus 3 cycles de M-VAC ou M-VEC (épirubicine remplaçant doxorubicine) (26 patients) [23]. La survie sans récidive a été nettement améliorée dans le bras chimiothérapie adjuvante, de sorte que l’étude a été interrompue de façon anticipée lors d’une analyse intermédiaire (Figure 4). Le pourcentage de récidive a été de 78% (18/23) dans le groupe contrôle et de 17% (3/18 patients effectivement traités) dans le groupe chimiothérapie adjuvante. Dans cette étude, les patients récidivants dans le groupe cystectomie seule n’ont pas reçu de chimiothérapie secondaire. L’analyse des résultats de ces essais randomisés de phase III montre une augmentation du temps sans progression pour les tumeurs infiltrantes localement avancées, mais la chimiothérapie adjuvante n’apporte pas de bénéfice sur la survie globale des patients. Dans ces études, seule la série de Stöckle a utilisé une chimiothérapie M-VAC, considérée comme la référence. Comme l’interprétation de ces essais incluant une chimiothérapie adjuvante est difficile, une revue systématique de tous les essais randomisées comprenant une combinaison incluant le cisplatine chez les patients avec une tumeur de vessie localement avancée a été réalisée par Sylvester [26]. Si ces essais ont montré une différence en faveur de la chimiothérapie adjuvante, de nombreuses erreurs méthodologiques ont été retrouvées : • Faiblesse des inclusions : seulement entre 48 % dans l’étude de Skinner [15] et 88% dans l’étude de Stanford [6] des patients initialement prévus ont été effectivement traités. • L’étude de Stanford a comparé, chez 50 patients, la cystectomie seule et la cystectomie plus 4 cycles de MVC [6]. La survie totale médiane a été de 36 mois dans le groupe contrôle et 63 mois dans le groupe chimiothérapie adjuvante, mais cette différence n’a pas été statistiquement significative (p=0.32) (Figure 5). Il faut souligner que les patients du groupe contrôle ont reçu, en cas de récidive, une chimiothérapie de type MVC, ce qui a certainement augmenté la survie de quelques patients. Tableau 3 : Bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans les 5 essais randomisées de phase III Auteurs Stade pT N Skinner, 1991 [15] pT3, pT4, ou N+ Stöckle, 1992 [23] Studer, 1994 [25] Freiha, 1996 [6] Otto, 2001 [12] Protocole Terme de l’étude 47 44 Cystectomie vs Cystectomie + 4 CISCA Temps jusqu’à progression Survie médiane OUI NON pT3b, pT4a, ou N1-2 23 26 Cystectomie vs Cystectomie + 3 M-VAC ou 3 M-VEC Taux de progression OUI pT1-4b, ou N1-2 40 37 Cystectomie vs Cystectomie + 3 cisplatine Survie globale NON 25 Cystectomie vs Cystectomie + 4 MVC Temps jusqu’à progression Survie médiane OUI NON Cystectomie Vs Cystectomie + 3 M-VEC Survie spécifique NON pT3b, pT4 ± N+ 25 PT3 N0-2 Patients 53 55 993 Bénéfice de la chimiothérapie A B Figure 3 : Essai de l’Université de Southern California [15]. Effet de la chimiothérapie sur la survie (A, p=0.124) et le temps sans progression (B, p=0.038) chez 91 patients ayant une tumeur de vessie pT3, pT4 ou N+. Figure 4 : Etude de Stöckle [23]. Taux de progression entre les 2 groupes de randomisation (23 patients dans le groupe contrôle, et 26 patients dans le groupe chimiothérapie adju vante). A B Figure 5 : Etude de Stanford [6]. Effet de la chimiothérapie adjuvante sur la survie (A, p=0.32) et le temps sans progression (B, p=0.01) chez 50 patients ayant une tumeur de vessie pT3b, pT4 ± N+. 994 • Faiblesse du recrutement : 3,5 ans dans l’étude de Stöckle [23] et 8,5 ans dans l’étude de Skinner [15]. • Période de suivi trop courte : environ 35 % des patients ayant des adénopathies métastatiques infra-cliniques, découvertes par l’examen pathologique de la lymphadénectomie, ont une survie supérieure à 5 ans [14,21]. • Analyse statistique utilisant le test de Wilcoxon, inapproprié dans l’analyse des courbes de survie, au lieu du test de « log rank » qui permet de rechercher des différences à long terme. 2. ETUDES NON Actuellement, nous ne savons pas dans quelle mesure le pronostic après cystectomie totale peut être amélioré par une chimiothérapie adjuvante. Il existe très peu de données objectives en faveur d’une telle association (durée de survie, qualité de vie), mais les résultats de certaines études non randomisées montrent l’intérêt de cette attitude. En effet, du fait du taux élevé de progression des tumeurs de vessie ≥ pT3a, la plupart des patients seront confrontés à une indication de chimiothérapie. RANDOMISÉES Les facteurs pronostiques prédictifs de haut risque de récidive après cystectomie totale sont pour la plupart aujourd’hui identifiés: • En 1988, Logothetis a rapporté les résultats d’une étude comparant, chez des patients à haut risque de récidive (invasion vasculaire ou lymphatique, pT3b, pT4a ou N+), la cystectomie seule (n= 62) et l’association cystectomie plus chimiothérapie CISCA (n= 71) [8]. Dans le groupe cystectomie, la chimiothérapie n’a pas été réalisée soit du fait de contre indications médicales (cardiaque, rénale, ou complications post-opératoires) soit que cette possibilité n’a pas été proposée au patient (32.3 %) ou a été refusée. Cette étude a montré avec un recul de 3 ans : - Une différence significative sur la survie sans maladie en faveur du groupe avec chimiothérapie adjuvante ; - Cette différence a été marquée chez les patients ayant des adénopathies métastatiques, ou un envahissement extra-vésical ; par contre, aucun bénéfice n’a été observé chez les patients ayant un envahissement vasculaire ou lymphatique • En 1996, Stöckle a rapporté une étude poursuivant l’essai randomisé publié en 1992, comparant cystectomie seule et association cystectomie plus M-VAC/M-VEC [24]. Les courbes de survie sans progression ont montré un bénéfice pour le groupe cystectomie plus chimiothérapie (n= 80) comparativement au groupe cystectomie seule (n= 86), chez des patients pT3a, pT4a, ou pN1-2 (p=0.0002). En analyse multivariée, la chimiothérapie adjuvante (p= 0.0001) et l’existence d’un envahissement ganglionnaire (p= 0.05) ont été significatifs. • Wei et Michael ont observé une augmentation de la survie après cystectomie par la chimiothérapie adjuvante de type MVC, essentiellement chez les patients N+, mais au prix d’une toxicité secondaire à la chimiothérapie [11,28]. • Soloway, en 1994, et Sahwi, en 1998, n’ont pas retrouvé de différence significative sur la survie globale et sur la survie sans récidive par l’association d’une chimiothérapie adjuvante après cystectomie dans un groupe pT2, pT3a, pT3b N0-1, comparé à des patients de stade identique traités par cystectomie seule [13,16]. • anatomo-pathologiques [9] - invasion vasculaire, - envahissement tumoral extra vésical pT3a, - envahissement des organes de voisinage pT4a (prostate, vagin), - métastases ganglionnaires ; • biologiques - bcl-2 [2] - EGF-R [10] - p53 [1,5], p21 [18]. Cette connaissance a abouti à 2 attitudes différentes : • pour les urologues, la réalisation d’une cystectomie totale pour les stades localement avancés (≥ pT3a) et régionalement évolués (≥ pN2) avec curage ganglionnaire «pelvien étendu» [7,17], comptant sur l’effet curatif de l’exérèse étendue, en l’absence d’un traitement adjuvant réellement efficace (poly-chimiothérapie) • pour les oncologues médicaux : - une large étude internationale européenne EORTC devant inclure 1344 patients avec une chimiothérapie adjuvante après cystectomie a été initiée. L’objectif est d’évaluer 4 cycles de chimiothérapie immédiate versus chimiothérapie retardée au moment de la récidive chez des patients à haut risque de récidive pT3-4 ou N+. Trois combinaisons de chimiothérapie ont été autorisées : M-VAC, HD-M-VAC, et Gemcitabine-Cisplatine [19, 22, 27]. 995 10. MELLON K, WRIGHT C, KELLY P, HORNE CH, NEAL DE. Long-term outcome related to epidermal growth factor receptor status in bladder cancer. 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Dans l’attente du résultat de ces études randomisées, l’association d’une chimiothérapie adjuvante à une cystectomie totale reste du domaine de l’évaluation. A l’opposé, on se doit d’insister sur le caractère extrêmement invasif d’une cystectomie totale chez de tels patients à haut risque. RÉFÉRENCES 17. STEIN JP, CLARK PB, MIRANDA G, GROSHEN SL, KAI J, LIESKOVSKY G, SKINNER DG. Risk factors for patients with pelvic lymph node metastases following radical cystectomy with en bloc pelvic lymphadenectomy. J Urol 2002;167(Suppl 4):Abstr 1120. 1. BOCHNER BH, ESRIG D, GROSHEN SL, DICKINSON M, WEIDNER N, NICHOLS P, SKINNER DG, COTE R. Relationship of tumor angiogenesis and nuclear p53 accumulation in invasive bladder cancer. Clin Cancer Res 1997;3(9):1615-1622. 2. COOKE PW, JAMES ND, GANESAN R, BURTON A, YOUNG LS, WALLACE DM. Bcl-2 expression identifies patients with advanced bladder cancer treated by radiotherapy who benefit from neoadjuvant chemotherapy. Br J Urol 2000;85(7):829-835. 18. 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