le magazine du tremblement essentiel

N°18 - 2ème semestre 2013
P4 : Comment se
faire dépister ?
Le point de vue
de la personne malade page 9
Aptes, le guide du tremblement essentiel page 2
Aptes 100 rue Boileau 69006 Lyon
Assemblée générale page 11
La génétique du tremblement essentiel
page 3
Emmanuelle Apartis-Bourdieu © Aptes
Gilbert Poujades-Querbes
Mathieu Anheim © Aptes
LE MAGAZINE
DU TREMBLEMENT ESSENTIEL

Actualité
2
Vous tremblez ? Vous êtes
concerné(e) par le tremblement essentiel ?
Vous venez d’être diagnostiqué(e) ?
Vous vivez avec le tremblement essentiel
depuis des années ? Vous vous posez
mille et une questions. Depuis dix ans,
Aptes s’engage pour vous orienter dans
le système de soins, vous informer, vous
aider dans votre parcours de soins, vous
accompagner dans la compensation des
situations de handicap. Les bénévoles
de Aptes info service 0 970 407 536
vous écoutent et répertorient depuis
des années vos questions récurrentes,
vos préoccupations, vos inquiétudes.
Les délégués régionaux de Aptes et les
modérateurs de communautés sur le
web organisent des partages d’expériences
des personnes malades et en situation
de handicap.
En collaboration avec le conseil
scientique de Aptes présidé par les
professeurs Emmanuelle Apartis-Bourdieu
et Emmanuel Broussolle, nous avons
élaboré Aptes, le guide du tremblement
essentiel an de vous apporter des
réponses aux questions que vous
nous posez régulièrement.
en savoir plus sur Aptes.org
Accueil | Les guides
Informer encore et toujours
Souffrir de tremblement essentiel, c’est trop souvent une longue
errance diagnostique au terme de laquelle
il reste bien des interrogations. Face à
cette maladie fréquente et pourtant mal
connue, Aptes vient d’éditer Aptes, le
guide du tremblement essentiel. Celui-ci
réunit toutes les informations utiles
concernant la maladie et le parcours
de soins an d’aider les 300 000 familles
concernées en France.
Aptes, le guide du tremblement
essentiel apporte des réponses aux
questionnements les plus fréquents sur
la maladie et sur le parcours de soins.
Quelles sont les caractéristiques du
tremblement essentiel, ses causes, son
évolution ? Quels sont les traitements
possibles ? Comment se déroule la
consultation en neurologie et quels espoirs
apporte la recherche scientique ?
Comment gérer le handicap moteur et
le regard sur cette différence ?
Avec son conseil scientifique,
présidé par les professeurs Emmanuelle
Apartis-Bourdieu (Paris) et Emmanuel
Broussolle (Lyon), Aptes souhaite que
ce guide puisse aider les professionnels
de santé et surtout les personnes
concernées à mieux comprendre cette
maladie, les situations de handicap moteur
mais aussi les syndromes secondaires
liés au handicap social. Il pourra aussi
les aider à mieux vivre leur parcours de
soins. Et ainsi, de mieux vivre au quotidien,
tout simplement.
Aptes a diffusé Aptes, le guide du
tremblement essentiel à 3 300 neurologues
et 2 000 familles concernées grâce au
soutien déterminant de la fondation
Julienne Dumeste et de la fondation
Adréa. Le soutien du groupe Ircem,
du groupe Lourmel et de la Fondation
Groupama pour la santé ont aussi permis
de réaliser cette importante opération.
Aptes, le guide du tremblement essentiel
est maintenant disponible à l’achat sur
Aptes.org tout comme Aptes, le guide
LE MAGAZINE
DU TREMBLEMENT ESSENTIEL
Éditorial
pratique du quotidien. Cette opération a
fait l’objet d’un communiqué de presse
diffusé par l’agence de communication
de Aptes mais aussi par les délégués
régionaux de Aptes et des adhérents se
sont aussi emparés de ce communiqué
de presse pour informer la presse
régionale de leur région ! Bravo !
Aptes, le guide du tremblement
essentiel a ainsi été présenté récemment
par l’Est Républicain, Ouest-France, Le
Courrier picard, La Voix du Nord etc.
Je remercie ici notamment Océane
Bégard, Claudie Merrien, Michel Socié,
Sandrine Sueur et bien sûr Michèle
Disdet dont le travail inlassable porte
ses fruits mais aussi tous les bénévoles
de Aptes qui permettent à l’association
de remplir toutes ses missions.
Vous retrouvez toutes ces informations
sur Aptes.org. Chaque semaine sont
publiées plusieurs actualités ! Ces
actualités sont aussi partagées sur la
page Facebook® de Aptes, facebook.com/
pageAptes et au sein du groupe fermé
Tremblement essentiel sur Facebook®,
facebook.com/groups/tremblement
essentiel/ et sur le l Twitter® de Aptes,
twitter.com/assoAptes
Vous trouverez dans ce numéro 18
de Aptes, le magazine du tremblement
essentiel un dossier sur la génétique
du tremblement essentiel avec le
professeur Mathieu Anheim (Strasbourg)
et le docteur Giovanni Stevanin (Paris)
et le numéro 19 de Aptes, le magazine
du tremblement essentiel vous
parviendra dans quelques semaines
avec un dossier spécial sur le symposium
européen sur le tremblement essentiel
organisé par le Club des mouvements
anormaux avec Aptes ; deux chercheurs
en neurosciences en collaboration
avec l’association de l’Inserm,
ScienSAs’, Marie-Hélène Bassant
et Nicole Sarda se sont mobilisées
pour en rédiger les actes.
Fabrice Barcq, président de Aptes

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La génétique du tremblement essentiel
professeur Mathieu Anheim (Strasbourg)
docteur Giovanni Stevanin (Paris)
Introduction
Le professeur Mathieu Anheim
(Strasbourg) et le docteur Giovanni
Stevanin (Paris) ont participé à l’assemblée
générale de Aptes en 2013. Le professeur
Mathieu Anheim a présenté les résultats
de l’étude scientique Identication des
bases moléculaires impliquées dans le
tremblement essentiel familial par des
études de liaison génétique et par l’ana-
lyse des gènes candidats qu’il a menée
au service de neurogénétique de l’hôpital
de la Pitié Salpêtrière (unité Inserm
UMRS 975) et le docteur Giovanni Stevanin a
présenté le projet Tremblement essentiel
familial : identication de mutations
causales dans de nouveaux gènes par
stratégie de séquençage haut débit
à l’Institut du cerveau et de la moelle
épinière au sein de l’hôpital de la Pitié
Salpêtrière. Ces deux projets ont
été nancés grâce à vos dons pour
14 000 € pour le projet du professeur
Mathieu Anheim et 19 000 € pour le
projet du docteur Giovanni Stevanin.
Actualité scientique
Le professeur Mathieu Anheim a
présenté une courte revue de la littérature
scientique récente.
1. Haubenberger et al., Neurology,
2013
Cette étude évalue l’efcacité de
l’acide octanoïque dans le tremblement
essentiel. Le tremblement essentiel
handicape les personnes malades
dans leurs activités de la vie quotidienne
dans 75 % des cas. Il existe un certain
nombre de médicaments disponibles
mais leur efcacité est souvent insufsante
et provoque des effets secondaires
(somnolence, irritabilité, fatigue etc.).
Environ 75 % des personnes malades
rapportent une efcacité non négligeable,
parfois marquée, à l’alcool. L’équipe
scientique explique que l’acide octanoïque
est le métabolite actif de l’octanol, un
produit aussi efcace que l’alcool dans
le traitement du tremblement essentiel,
mais a priori dépourvu de tous les effets
indésirables d’une exposition chronique
ou exagérée à l’alcool. L’octanol est
dégradé et se transforme en acide
octanoïque dans le corps, cet acide
octanoïque serait efcace dans le
traitement du tremblement essentiel.
L’étude a porté sur des personnes
âgées de plus de 21 ans, ayant un
tremblement essentiel avec une
réponse documentée à l’alcool. Il s’agit
d’une étude en double aveugle (ni le
médecin, ni le patient lui-même ne
savent si ce dernier prend de l’acide
octanoïque ou un placebo) avec une
évaluation versus placebo en crossover :
le premier matin, le patient prend soit
le placebo soit l’acide octanoïque, l’évo-
lution du tremblement est mesurée ; le
lendemain, il prend le placebo s’il avait
pris l’acide octanoïque et vice versa.
Tous les patients sont donc exposés,
soit le premier jour, soit le deuxième
jour, à l’acide octanoïque. Les résultats
sont évalués de différentes manières :
intensité du tremblement mains tendues,
reproduction de la spirale. L’efcacité
est évaluée au cours du temps, au bout
de 20 minutes, 40 minutes, 80 minutes,
180 minutes, 300 minutes. Le tremblement
est moins important avec la prise
d’acide octanoïque. Sur le plan statistique,
la différence est la plus importante au
bout de 300 minutes après la prise. Il y
a donc une preuve d’efcacité.
Cette étude nécessite d’être conrmée
à plus grande échelle. Il y a plusieurs
questions : quelles seraient la tolérance et
l’efcacité d’une exposition chronique,
en cas de prises quotidiennes multiples,
ou sur une longue période de temps
(effets sur le foie, le cœur, les nerfs
périphériques, risques d’effets indé-
sirables comme l’alcool…) ? L’étude
n’a pas permis également d’évaluer la
répercussion de l’acide octanoïque sur
les actes de la vie quotidienne.
2. Zesiewicz et al., Neurology, 2011
Ce travail scientique a permis de
revoir de façon systématique le niveau
de preuve de tous les traitements prescrits
aux personnes atteintes de tremblement
essentiel.
Efcacité démontrée avec un niveau
de preuve de type A
- les bêtabloquants de type propranolol ou
Avlocardyl® à des posologies variables
(posologies maximales entre 240 et
320 mg) ; le dosage fréquent est de
deux fois un demi-comprimé de 40 mg
par jour. Contre-indications : asthme,
troubles de la conduction, syndrome de
Raynaud. Effets secondaires : chute de
tension, cauchemars, fatigue, baisse
de la fréquence cardiaque…
- la primidone ou Mysoline®, antiépileptique
particulièrement efcace (doses notées
dans cette étude de 50 à 500 mg). Une
bonne efcacité (40 à 50 %) mais des
effets secondaires et indésirables (sédation,
somnolence). Sa commercialisation
seulement à 250 mg pose un problème
pour le fractionnement notamment en
début de traitement. Il est possible de
demander au pharmacien une préparation
magistrale pour obtenir des doses de
10 mg notamment pour la mise en place
du traitement de manière progressive.
Mathieu Anheim (Strasbourg)
Hauhenberger et al., Neurology, 2013
Aptes le magazine du tremblement essentiel

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Efcacité probable avec un niveau
de preuve de type B
- le topiramate ou Epitomax® : ce médica-
ment antiépileptique est intéressant, il
est prescrit à des posologies variables.
Effets indésirables : picotements des
mains, perte de poids, irritabilité...
- la gabapentine ou Neurontin®
- l’alprazolam ou Xanax® : cet anxioly-
tique agit rapidement et nombre de
personnes malades en prennent à la
demande (notamment pour affronter
des situations de stress susceptibles
d’augmenter leur tremblement).
- l’aténolol et le sotalol : ces deux bêta-
bloquants ont le même mécanisme que
le propranolol.
Efcacité probable avec un niveau
de preuve de type C
- les injections de toxine botulique,
- la stimulation à haute fréquence du
noyau VIM du thalamus : elle est très
efcace mais son évaluation reste
insufsante.
- le clonazepam ou Rivotril® : sa prescription
est devenue plus difcile.
Le lévétiracétam est évalué comme
inefcace et les données restent insuf-
santes pour la prégabaline, le zonisamide
et la clozapine. La thalamotomie par
GammaKnife® ne peut être évaluée en
raison de son caractère insufsamment
diffusé.
3. Lipsman et al., Lancet Neurol, 2013
Cette étude intitulée MR-guided
focused ultrasound thalamotomy for
essential tremor : a proof-of-concept
study est une étude de preuve de
concept, elle consiste à essayer de
faire la preuve de l’intérêt potentiel d’un
nouveau concept thérapeutique.
Il s’agit d’une technique qui vise les
personnes atteintes d’un tremblement
essentiel traitées par thalamotomie en
utilisant des ultrasons de façon focale
sur le thalamus. Les auteurs rappellent
les techniques existantes, la stimulation
cérébrale profonde, la thalamotomie
par radiofréquence et la radiochirurgie
par GammaKnife® dont l’efcacité
semble un peu moindre que les deux
techniques précédentes et dont l’effet
retardé gêne l’évaluation peropératoire.
Cette nouvelle technique par ultrasons
est utilisée pour traiter les métastases
osseuses, les bromes utérins ou les
tumeurs cérébrales. Elle est non invasive, la
personne malade reste éveillée pendant
l’opération, l’appareil de stimulation
génère des sonications croissantes, des
stimulations par ultrasons qui augmentent
la chaleur et créent une lésion dans le
thalamus. La diminution du tremblement
est immédiatement mesurable. L’opération
dure 5 à 6 heures.
Quatre personnes ont été traitées.
Elles avaient entre 58 et 77 ans, avec
une maladie qui évoluait en moyenne
depuis presque 20 ans. Elles ont reçu
entre 12 et 29 sonications (nombre de
stimulations nécessaires pour générer
une lésion). La température mesurée
par un thermomètre IRM a atteint 63°C.
L’article montre un exemple de résultat
avant-après.
Ces tests cliniques montrent que
l’efcacité de la thalamothomie dans
cette étude est bonne, le score de
sévérité du tremblement diminue de
89 % à un mois en moyenne chez les
quatre patients avec un effet qui reste
soutenu à trois mois (81 %).
Sur une IRM en coupe, le thalamus
apparaît avec une petite tache blanche
le jour de l’intervention puis un œdème
à 7 jours qui diminue par la suite.
Cette technique peut être intéres-
sante avec des effets satisfaisants sans
risque opératoire, le guidage par IRM
permet d’ajuster le site de stimulation
en peropératoire et d’adapter les
sonications. Il s’agit d’une technique
novatrice, il faut attendre de voir quelle
serait l’efcacité sur un plus grand
nombre de personnes avec un plus
grand recul pour connaître les effets
secondaires indésirables éventuels,
mesurer la durée de l’efcacité et améliorer
la procédure en limitant notamment au
maximum l’augmentation de température.
La génétique du tremblement essentiel
Concernant le tremblement essentiel,
le professeur Mathieu Anheim a rappelé
que le tremblement essentiel est un
tremblement d’action ou de posture :
prendre ou tenir un verre, récupérer
de la monnaie, signer un chèque, etc.,
tous les gestes de la vie quotidienne
deviennent difciles voire impossibles
avec le tremblement essentiel. Le
tremblement touche principalement les
membres supérieurs, le cou, parfois le
tronc ou les jambes. Il est visible, il est
persistant tout au long de la journée, il
peut augmenter quand la personne est
émue, nerveuse, fatiguée. Il peut toucher
isolément le chef ou la voix. Il existe
en consultation de neurologie aussi
des critères secondaires à la maladie,
une histoire familiale, une durée des
symptômes supérieure à trois ans, une
évolution lente.
Le tremblement essentiel est une
maladie fréquente qui touche 3 à 6 %
de la population. Il touche aussi bien les
femmes que les hommes. En France,
il y aurait 300 000 personnes concernées
par le tremblement essentiel. Certains
facteurs de risque sont identiés :
- tout d’abord l’âge : plus la personne
vieillit et plus elle risque de développer
un tremblement essentiel,
- ensuite des caractéristiques d’origine
ethnique : les Caucasiens développent
plus souvent le tremblement essentiel
que les Africains par exemple,
- enn l’histoire familiale du tremblement
essentiel, c’est-à-dire la transmission
familiale : s’il existe une histoire familiale
de tremblement essentiel, il y a une
augmentation du risque de développer
un tremblement essentiel. Dans 50 à
70 % des cas de tremblement essentiel,
on retrouve à l’interrogatoire une histoire
familiale, le tremblement est alors qualié
de « tremblement essentiel familial ».
Comment se transmet le plus souvent
le tremblement essentiel dans la famille
Lipsman et al., Lancet Neurol, 2013
Lipsman et al., Lancet Neurol, 2013
Aptes le magazine du tremblement essentiel

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quand il y a un caractère familial de
la maladie ? Il semble se transmettre
habituellement sur un mode autosomique
dominant, c’est-à-dire avec une transmission
verticale d’une génération à l’autre. Il
suft d’être porteur d’une seule mutation
pour pouvoir développer la maladie. Ce
mode de transmission se caractérise
aussi par une atteinte des individus des
deux sexes, les hommes comme les
femmes. Enn le risque d’un individu
porteur de la mutation responsable de
la maladie, en l’occurrence du tremblement
essentiel, de transmettre la mutation à son
enfant, est de a priori 50 % pour chaque
enfant. Il s’agit du risque de transmettre
la mutation, cela ne signie pas néces-
sairement que l’enfant développera la
maladie. L’existence d’une histoire familiale
de tremblement essentiel dans la
famille de l’individu atteint est un critère
pour le diagnostic.
Ici, le papa est porteur de la mutation
(en rouge) et il a développé le tremblement
essentiel ; la maman n’est pas porteuse et
elle n’est pas malade. Tous les individus
ont 46 chromosomes qui s’assemblent
par paires. Pour chaque paire, l’enfant
hérite d’un chromosome du papa et d’un
autre de la maman. Le papa donne, au
hasard, un chromosome bleu à l’aîné,
l’enfant n’est pas porteur et il n’est pas
malade ; le papa donne, au hasard, un
chromosome rouge au cadet, l’enfant
est porteur et il développe le tremblement
essentiel.
Quand le neurogénéticien dresse
un arbre généalogique d’une famille
avec une maladie qui se transmet sur
le mode autosomique dominant, il
constate la transmission verticale des
grands-parents aux parents, et des
parents aux enfants. L’étude génétique
vise à identier une mutation dans un
gène, à caractériser ce nouveau gène
responsable de la maladie. Cette découverte
permet alors d’identier les personnes
atteintes par cette pathologie, de carac-
tériser l’évolution de la maladie et de
tester des traitements spéciques.
Le génome est l’ensemble des infor-
mations génétiques de l’individu, c’est
un livre. Cette information est contenue
dans les 23 paires de chromosomes,
ce sont autant de chapitres du livre.
Chaque chromosome est composé
d’un long lament d’ADN sur lequel se
trouvent les gènes, ce sont les phrases
de chaque chapitre.
Une mutation, c’est une anomalie,
une faute de frappe, une aberration
dans une des phrases de ce livre, qui
va être à l’origine de la perturbation
du sens de la phrase avec des consé-
quences dans sa compréhension. Par
exemple, dans la phrase « l’enfant
mange le chocolat », si le m se transforme
en r à l’occasion d’une faute de frappe,
le sens change complètement, cela
donne « l’enfant range le chocolat ».
Mais si le m se transforme en l, « l’enfant
lange le chocolat », la phrase n’a plus
aucun sens. Le travail du neurogénéticien
consiste à repérer ces fautes de frappe,
ces anomalies.
Ainsi l’objet de l’étude est d’essayer
de trouver des mutations chez les
personnes atteintes de tremblement
essentiel. Cependant, alors que le
tremblement essentiel est une maladie
fréquente, alors que le tremblement essentiel
est une maladie génétique, alors que
50 à 70 % des personnes malades ont
des parents qui tremblent, pour autant
le gène responsable du tremblement
essentiel n’est toujours pas identié.
Quelques études scientiques ont fait
l’objet de publications sans qu’aucun
gène n’ait été formellement identié.
Récemment, une étude scientique
a identié le gène LINGO1 comme un
variant associé au tremblement essentiel.
Qu’est-ce qu’une variation ? Quand on
écrit dans une phrase le mot « clé », on
peut l’écrire « clé » ou « clef », c’est la
même chose, le sens ne change pas,
ce n’est pas une faute de frappe mais
ce n’est pas tout à fait la même chose.
Quand il y a une variation dans le gène
LINGO1, il y a un risque d’avoir un
tremblement essentiel mais c’est un
risque extrêmement faible, on considère
qu’on multiplie ce risque par 1,55. Ce
n’est donc pas un gène qui est responsable
de la maladie mais c’est un gène qui de
façon discrète peut accroître le risque
d’être malade.
L’étude scientique de Mathieu
Anheim
L’étude scientique Identication
des bases moléculaires impliquées
dans le tremblement essentiel familial
par des études de liaison génétique et
par l’analyse des gènes candidats visait
à identier les causes génétiques du
tremblement essentiel familial en recrutant
de grandes familles de tremblement
essentiel. Il s’agissait aussi de décrire
les différents phénotypes de tremblement
essentiel et identier les gènes associés à
ces différents phénotypes. Il y a en effet
certainement plusieurs tremblements
essentiels. Certaines formes débutent
dans l’enfance, d’autres à 20 ans,
d’autres à 55 ans. Certaines formes
répondent à l’alcool, d’autres pas.
Certaines formes évoluent lentement,
d’autres moins lentement. Certaines
formes répondent bien aux traitements,
d’autres pas.
Le projet visait aussi à étudier les
liaisons génétiques et à analyser des
gènes candidats, c’est-à-dire des
gènes rapportés dans la littérature
scientique dont l’action au sein de la
cellule laisse penser qu’ils pourraient
éventuellement être associés au
tremblement essentiel.
Cette étude a permis d’étoffer la
banque d’ADN avec 91 personnes
atteintes provenant de 39 familles (dont
9 familles dites multiplexes, c’est-à-dire
avec plus de 3 individus atteints). Il y a
notamment deux familles importantes :
- la première dans laquelle 32 individus
ont été prélevés avec 18 atteints sur
quatre générations différentes, c’est
une grande famille bien documentée,
- la deuxième dans laquelle 26 individus
ont été prélevés dont 9 atteints sur
quatre générations.
Les études en génétique du tremblement
essentiel rencontrent plusieurs difcultés.
Tout d’abord, le tremblement essentiel
est certes une maladie à transmission
autosomique dominante mais la péné-
trance reste incomplète : on peut être
porteur d’une mutation mais ne jamais
être malade, on est « porteur sain ».
C’est une difculté supplémentaire pour
le chercheur lorsqu’il travaille sur l’ADN
d’une personne prélevée car il doit être
vigilant, ainsi si une personne n’a pas le
tremblement essentiel mais un de ses
parents et un de ses enfants sont
malades, elle est vraisemblablement
porteuse de la mutation même si elle
n’est pas malade. Il est indispensable pour
Aptes le magazine du tremblement essentiel