Identification de mutations inactivatrices de RPS6KA3 dans

Identification de mutations
inactivatrices de RPS6KA3 dans
les carcinomes hépatocellulaires
Laura Pelletier, Cécile Guichard, Sandrine Imbeaud et Jessica
Zucman-Rossi
Inserm U674, Université Paris Descartes

Conflits d’intérêts
Pas de conflit d’intérêts

Identification de mutations dans RPS6KA3
par séquençage d’exome de CHC
•Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la 3ème cause de mort
par cancer dans le monde et la tumeur la plus fréquente issue de
la transformation maligne d’hépatocytes.
•La connaissance des altérations génétiques présentes dans les
CHC permet d’identifier des nouvelles cibles thérapeutiques.
•Dans notre laboratoire, 24 CHC ont été analysés par
séquençage d’exome (Guichard et al., Nat Genet 2012).
•4 CHC présentaient des mutations somatiques dans le gène
RPS6KA3.

RPS6KA3
•Gène situé sur le Chromosome X.
•Code la protéine RSK2 (Ribosomal protein S6 Kinase), une
Sérine/thréonine kinase impliquée dans la voie RAS/MEK/ERK.
•RSK2 peut phosphoryler
de nombreux substrats
impliqués dans différents
processus cellulaires.
•La famille des RSK est
composée de 4 iso-
formes (RSK1-4)
•Pas de mutation so-
matique récurrente de
RPS6KA3 identifiée dans
les cancers jusqu’ici.
Facteurs de croissance
Hormones
Neurotransmetteurs
Cytoplasme
Noyau

Mutations germinales de RPS6KA3
dans le syndrome de Coffin-Lowry
•Des mutations inactivatrices germinales de RPS6KA3 ont été
associées au syndrome de Coffin-Lowry, un retard mental lié au
chromosome X (Trivier et al., Nature 1996).
• L’hippocampe et les muscles
squelettiques des souris rps6ka3-/-
présentent une augmentation de la
phosphorylation de ERK 1/2, en
accord avec un possible rétro-
contrôle négatif de RSK2 sur la voie
RAS/MEK/ERK (Schneider et al., J.
Neurochem 2011 ; Dufresne et al., Mol. Cell.
Biol. 2001).