COPN 2009 - Antidépresseurs

Certificat
Certificat de
de Psychobiologie
Psychobiologie et
et Neurobiologie
Neurobiologie
Lyon
Lyon 33 décembre
décembre 2009
2009
Les antidépresseurs
Indications et utilisation pratique
Emmanuel
Emmanuel POULET
POULET
Praticien
Praticien Hospitalier
Hospitalier –– EA4166
EA4166
Service
Amato) -- CH
Service Universitaire
Universitaire de
de Psychiatrie
Psychiatrie (Pr
(Pr d’
d’Amato)
CH le
le Vinatier
Vinatier -- Bron
Bron
Définitions
• Classe pharmacologique très hétérogène
– Mécanismes d’action
– Effets secondaires
• Propriété fondamentale
– Améliorer l’humeur dépressive
– Disparition de la tristesse pathologique en quelques semaines
– Inversion de l’humeur triste en euphorie excessive
– Stimulants psychiques: psycho- ou thymo-analeptiques
– Propriétés thérapeutiques dépassent le cadre de l’indication initiale
Historique
•
Avant 1957
–– Substances
Substances sédatives
sédatives
•
•
•
Laudanum
Laudanum de
de Sydenham
Sydenham
Barbituriques
Barbituriques
Sirop
Sirop de
de chloral
chloral
–– 1er
1er traitement
traitement véritable
véritable :: les
les électrochocs
électrochocs (ECT)
(ECT) :: 1938
1938
• A partir de 1957 : simultanément
–– Iproniazide
Iproniazide (Marsilid®):
(Marsilid®): IMAO
IMAO (Kline
(Kline :: USA)
USA)
–– Imipramine
Imipramine (Tofranil®):
(Tofranil®): Imipraminiques
Imipraminiques (Kühn
(Kühn :: Suisse)
Suisse)
• Fin des années 1980 : ISRS
–– Fluoxétine
Fluoxétine (Prozac®)
(Prozac®)
• Fin des années 1990 : IRSNA
–– Venlafaxine
Venlafaxine (Effexor®)
(Effexor®)
Ugo
Ugo Cerletti
Cerletti
(1877
-1963)
(1877-1963)
Imipramine
• Dérivé phénothiazinique
– Testé initialement comme neuroleptique potentiel, sans succès !
• Repérage de ses effets stimulants et euphorisants chez des
•
schizophrènes déficitaires
Essai sur un groupe de déprimés
– Observation des premières guérisons de patients déprimés
obtenues grâce à un médicament
• Chef de file des Imipraminiques (ou Tricycliques )
• Reste un antidépresseur de référence
Iproniazide
• Dérivé d'un antituberculeux, l'isoniazide (Rimifon®)
– Observation de l'effet stimulant et euphorisant de l'isoniazide chez
les tuberculeux traités
• Essai systématique chez des déprimés
– Observation de guérisons sous iproniazide
• Commercialisation comme antidépresseur (Marsilid®)
• Par la suite, mise en évidence de son mécanisme d'action
•
– Inhibition de la mono-amine-oxydase
Premier représentant de la classe des antidépresseur IMAO
Classifications
Classification de Deniker et Loo, 1978
Types d'Action
PSYCHOLEPTIQUES
Hypnotiques
Tranquillisants
Neuroleptiques
Régulateurs de l'humeur
PSYCHO-ANALEPTIQUES
Stimulants de la vigilance
Antidépresseurs
Autres stimulants
Groupements chimiques
Barbituriques et non barbituriques
Benzodiazépines - carbamates...
Phénothiazines - butyrophénones...
Sels de Lithium - dépamide
Amphétamines et apparentées
Tricycliques - IMAO...
Ac. ascorbique - caféïne...
PSYCHODYSLEPTIQUES
Hallucinogènes et onirogènes
Stupéfiants
Subst. enivrantes
LSD - mescaline...
Morphine et dérivés opiacés
Alcool - éther...
PSYCHO-ISOLEPTIQUES
Thymo-isoleptiques
Lithium
IMAO
• Iproniazide ((Marsilid®)
Marsilid®)
Marsilid : IMAO non sélectif
• Moclobémide (Moclamine®) : IMAO sélectif de type A
• Effets secondaires : iproniazide
–
–
–
–
Hypo-ou hypertension artérielle
Hépatites cytolytiques d’origine immuno-allergique
Troubles du sommeil
Prise de poids
– Pas d ’association avec les autres antidépresseurs
– Arrêt des IMAO : période de « wash out » de 15 jours avant de
débuter un autre antidépresseur
– Mettre en place un régime pauvre en tyramine et en
tryptophane (chocolat, banane, fromages fermentés …)
IMAO : contre
-indications
contre-indications
• Absolues
–
–
–
Insuffisance hépatique
AVC récent
Association aux Imipraminiques
• Relatives
–
–
–
Insuffisance cardiaque
Ethylisme
Grossesse
IMAO : intérêts / inconvénients
• Intérêts
– Efficacité dans certaines formes de dépressions répondant mal aux
Imipraminiques
– Effet psychostimulant puissant
• Inconvénients
–
–
–
Effets secondaires
Toxicité
Interactions avec aliments (régime) et autres médicaments
IMAO : choix
•
•
•
•
Exceptionnel aujourd'hui
A réserver aux non répondeurs aux autres ATD
Nécessite une parfaite coopération de la part du patient
Intérêt potentiel dans les dépressions "atypiques" avec :
–
–
–
–
–
Hypersomnie et hyperphagie
Asthénie intense ("paralysie de plomb")
Réactivité à l'ambiance préservée
Sensibilité au rejet
Troubles anxieux associé
Imipraminiques
• Anafranil® (clomipramine)
• Elavil®, Laroxyl® (amitriptyline)
• Ludiomil® (maprotiline)
• Prothiaden® (dosulépine)
• Quitaxon® (doxépine)
• Surmontil® (trimipramine)
• Tofranil® (imipramine)
Imipraminiques
• Propriétés pharmacocinétiques
– Demi
-vie dd’élimination
’élimination 10
-70 heures
Demi-vie
10-70
• Propriétés pharmacodynamiques
– Inhibiteur de la recapture de la sérotonine
– Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline
– Antagoniste des récepteurs noradrénergiques de type α11 (vertiges
(vertiges
hypotension
hypotension somnolence)
somnolence)
– Antagoniste des rrécepteurs
écepteurs muscariniques M11 (s(sécheresse
écheresse –– trouble
trouble
accommodation)
accommodation)
– Antagoniste des récepteurs histaminiques H11 (prise
(prise de
de poids)
poids)
Imipraminiques : effets secondaires
•
Généraux
–
–
–
Prise de poids, difficultés sexuelles (retard orgasme)
Tachycardie, troubles de conduction
Tremblements, dysarthrie
–
–
–
–
–
Sécheresse de la bouche
Constipation
Dysurie, rétention d’urine
Troubles de l'accommodation
Augmentation de la pression intra-oculaire
• Liés à l'action anti-cholinergique
• Liés à l'action adrénolytique
– Hypotension ortho-statique
• Liés à l'action anti-histaminique
– Sédation
Imipraminiques : effets secondaires
• Effets psychiatriques
– Anxiété, levée de l’inhibition et conduite suicidaire
– Euphorie, manie
– Réactivation délirante chez les sujets schizophrènes
– Troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne)
– Asthénie
– Confusion mentale
Imipraminiques : contre
-indications
contre-indications
• Absolues
–
–
–
–
Adénome prostatique
Glaucome à angle fermé
IDM récent
Association aux IMAO
• Relatives
–
–
–
Troubles du rythme et de la conduction
Epilepsie
Grossesse et allaitement
Imipraminiques : intérêt / inconvénients
• Intérêts
–
–
–
Efficacité démontrée
Nombreux produits disponibles
Large éventail d'impacts pharmacologiques
• Inconvénients
– Effets secondaires
– Toxicité (en cas de TS)
ATD de Nouvelle Génération
• Antidépresseurs non-tricycliques non-IMAO
-- Noradrénergiques
Noradrénergiques ::
-- Sérotoninergiques
Sérotoninergiques ::
.. ISRS
ISRS
Vivalan®
Vivalan® (viloxazine)
(viloxazine)
Deroxat®
Deroxat® (paroxétine)
(paroxétine)
Floxyfral®
Floxyfral® (fluvoxamine)
(fluvoxamine)
Prozac®
Prozac® (fluoxétine)
(fluoxétine)
Seropram®
Seropram® (citalopram)
(citalopram)
Seroplex®
Seroplex® (escitalopram)
(escitalopram)
Zoloft®
Zoloft® (sertraline)
(sertraline)
.. non
Stablon®
non ISRS
ISRS
Stablon® (tianeptine)
(tianeptine)
-- Mixtes
Mixtes :: IRS-NA
IRS-NA et
et NASSA
NASSA
Ixel®
Ixel® (milnacipram)
(milnacipram)
Effexor®
Effexor® (venlafaxine)
(venlafaxine)
Cymbalta®
Cymbalta® (duloxetine)
(duloxetine)
Norset®
Norset® (mirtazapine),
(mirtazapine), Athymil®
Athymil® (miansérine)
(miansérine)
ATD de Nouvelle Génération
• Intérêts
– Efficacité comparable aux produits de référence
– Faible toxicité
– Effets secondaires réduits
• Inconvénients
– Effets latéraux
– Efficacité parfois en retrait dans certaines indications
ISRS
• Contre
-indications
Contre-indications
– Hypersensibilité connue au produit
– Grossesse et allaitement
• Prudence
– Insuffisance rénale ou hépatique
– Epilepsie
– AVK (risque de saignement)
ISRS
• Effets psychiatriques
– Asthénie, anxiété, nervosité, agitation intérieure
– Levée de l’inhibition et conduite suicidaire
– Troubles du sommeil (insomnie, somnolence diurne)
– Euphorie, manie
– Réactivation délirante chez les sujets schizophrènes
– Confusion mentale
ISRS
• Autres effets secondaires
– Céphalées, tremblements, vertiges
– Nausées, vomissements, diarrhée
– Sécheresse buccale
– Anorexie ou augmentation de l’appétit
– Prise ou perte de poids
– Sueurs
– Troubles de l’
accomodation
l’accomodation
– Retard à l’orgasme
– Elévation des transaminases hépatiques
Syndrome sérotoninergique
•
•
•
Surtout si associations
Confusion, hypomanie avec agitation
Myoclonies, tremblements
•
•
•
Tachycardie, hyper ou hypotension artérielle
Diarrhée
Sueurs, frisson, hyperthermie
• Arrêter le traitement et prescrire une BZD
IRS-NA
• Propriétés pharmacocinétiques
– Demi
-vie dd’élimination
’élimination
Demi-vie
• Venlafaxine
Effexor®) 55 heures
Venlafaxine ((Effexor®)
heures
• Propriétés pharmacodynamiques
– Inhibiteur de la recapture de la sérotonine
– Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline
– Inhibiteur de la recapture de la dopamine
NASSA
• Propriétés pharmacocinétiques
– Demi
-vie dd’élimination
’élimination
Demi-vie
• Mirtazapine
Norset®) 20
-40 heures
Mirtazapine ((Norset®)
20-40
heures
• Propriétés pharmacodynamiques
–
–
–
Antagoniste des récepteurs noradrénergiques α22
Antagoniste des rrécepteurs
écepteurs ssérotoninergiques
érotoninergiques 5HT2A,
, 5HT3
A, C
C
Antagoniste des récepteurs histaminergiques H11
NASSA
• Contre
-indications
Contre-indications
– Hypersensibilité connue au produit
– Grossesse et allaitement
• Prudence
–
–
–
–
–
Insuffisance rénale ou hépatique
Affections cardiaques graves ou en éévolution
volution
Glaucome par fermeture de l’angle
Obstacle urétro
-prostatique
urétro-prostatique
Epilepsie
• Interactions médicamenteuses
– Dépresseurs du SNC
• Opiac
és
Opiacés
• Alcool
Alcool
• Benzodiaz
épines
Benzodiazépines
NASSA
• Effets secondaires
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Somnolence
Euphorie, manie
Vertiges
Hypotension orthostatique
Augmentation de l’appétit
Prise de poids
Dyslipidémie
Elévation des transaminases hépatiques
Leuconeutropénie
Leuconeutropénie,, agranulocytose
ATD de Nouvelle Génération
• Prescription de première intention dans la majorité des cas
• Intérêt
–
–
–
–
–
Tolérance excellente (par rapports aux imipraminiques)
Peu ou pas toxique en cas de surdosage
Impact sur l'impulsivité et la suicidalité
Efficacité dans certains troubles anxieux
Efficacité dans certains troubles des conduites alimentaires
Les antidépresseurs
Inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine
ISRS
Paroxétine (DEROXAT)
Fluoxétine (PROZAC)
Citalopram (SEROPRAM, SEROPLEX)
Sertraline (ZOLOFT)
Fluvoxamine (FLOXYFRAL)
Inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine
et de la noradrénaline
IRSNA
Venlafaxine (EFFEXOR)
Milnacipran (IXEL)
Duloxétine (CYMBALTA)
Inhibiteurs de la
monoamine oxydase
IMAO
Iproniazide (MARSILID)
Moclobémide (MOCLAMINE)
Imipraminiques
Autres mécanismes
IMI
Clomipramine (ANAFRANIL)
Amitriptyline (LAROXYL)
Imipramine (TOFRANIL)
Miansérine (ATHYMIL)
Mirtazapine (NORSET)
Tianeptine (STABLON)
Règles de prescription des ATD
• Basées sur les RMO (JO du 19/08/00)
• Le traitement médicamenteux de la dépression
–
–
N’est qu’un aspect de sa prise en charge
Autres mesures thérapeutiques
• Psychothérapies
• Prise en compte des facteurs familiaux et sociaux
Règles de prescription des ATD
• Il n’y a pas lieu d’associer systématiquement, en début de
traitement :
–
–
–
–
Un anxiolytique
Un hypnotique
Un thymorégulateur
Un neuroleptique.
• Si l’importance de l’anxiété, de l’insomnie, de l’agitation, du
risque de levée d’inhibition justifie une co-prescription,
celle-ci doit être brève et rapidement réévaluée
Règles de prescription des ATD
• Il n’y a pas lieu de prescrire, en première intention, plus
•
d’un antidépresseur lors de la mise en route du
traitement d’un état dépressif
Il n’y a pas lieu de poursuivre, sans le réévaluer, un
traitement antidépresseur plus de 6 mois, après
l’obtention de la rémission complète de l’épisode
dépressif, sauf en cas d’antécédents d’épisodes dépressifs
majeurs caractérisés récurrents et rapprochés
Voie d'Administration
• Voie orale le plus souvent
• Voie parentérale dans certains cas :
– Disponible pour certains produits seulement
– Utile lorsque la voie orale n'est pas disponible
– Réalise un appoint "psychothérapique"
– N'augmente pas l'efficacité du traitement
Indications des antidépresseurs (AMM)
• Tous : épisodes dépressifs majeurs (c.a.d. caractérisés)
• Certains antidépresseurs :
– Episodes dépressifs sévères chez les patients hospitalisés
– Prévention des récidives dépressives chez les patients
présentant un trouble unipolaire.
– Etats dépressifs au cours de la schizophrénie
• Hors dépression (certains ATD) :
–
–
–
–
Troubles anxieux (TOC, TAG, phobies sociales, panique, PTSD)
Douleurs chroniques, migraines
Enurésie
Boulimie
Traitement d’un épisode dépressif
• Diagnostic, indication, information 1-3
•
•
•
consultations
Phase aiguë (traitement d’attaque) 6-12 semaines
Phase de consolidation
16-20 semaines
Phase d’arrêt
4-8 semaines
TOTAL
• ± Phase de maintenance
9-12 mois
Choix de la molécule (1)
• Dépressions légères
– Pas de supériorité / placebo
Discussion psychothérapie ± antidépresseur
• Dépressions moyennes à sévères
– ISRS et imipraminiques > placebo
– Pas de différences d’efficacité entre IRS
– Imipraminiques et venlafaxine ≥ IRS
– Mirtazapine = IRS
IRS, IRSNA ou « autres » en 1ère intention
(bénéfice/risque)
Choix de la molécule (2)
• Dépressions sévères en hospitalisation
– Antidépresseurs > placebo
– Imipraminiques (CMI et AMI) et venlafaxine (≥150) >
placebo
• EDM avec symptômes psychotiques
– Tricycliques ou venlafaxine + antipsychotique ou ECT
• EDM d’un trouble bipolaire
– Thymorégulateur seul ou associé à ATD non
imipraminique
Choix de la molécule (3)
• Phase de maintenance
– Indication : prévention des récurrences
• Si ≥ 3 EDM en 4 ans (surtout si épisodes sévères)
• Si symptômes résiduels, comorbidités, antécédents familiaux
– AMM : sertraline et venlafaxine
– Etudes positives : imipramine
– Ou maintien de l’antidépresseur efficace antérieurement
– Durée ?
Profils moyens des antidépresseurs
Sédatifs
Tricycliques
et apparentés
ISRS
LAROXYL
FLOXYFRAL
IMAO
Autres
ATHYMIL
NORSET
Neutres
ANAFRANIL
Stimulants
TOFRANIL
DEROXAT
PROZAC
SÉROPRAM
ZOLOFT
MARSILID
EFFEXOR
Efficacité des ATD
• Résultats des meta-analyses
– Taux de réponse à l’imipramine : 65%
–
–
Taux de réponse au placebo : 35%
Pas de différence entre les produits
• Résultats d’ensemble
– Taux de réponse (diminution de 50% du score des échelles) :
55 à 70 %
– Taux de rémission (disparition complète des symptômes) :
10 à 20% de moins que les taux précédents
Terminologie
• Réponse au traitement
––
––
Réduction
Réduction ≥≥ 50
50 %
% de
de la
la note
note initiale
initiale àà l’échelle
l’échelle HAM-D
HAM-D ou
ou MADRS
MADRS
La
La réponse
réponse thérapeutique
thérapeutique correspond
correspond àà l’amélioration
l’amélioration de
de l’état
l’état du
du patient
patient
Nierenberg
Nierenberg AA,
AA, DeCecco
DeCecco LM.
LM. JJ Clin
Clin Psychiatry
Psychiatry 2001;
2001; 62
62 (suppl
(suppl 16):
16): 5-9
5-9
Ansseau
Ansseau M.
M. Critères
Critères de
de guérison.
guérison. In
In Olié
Olié J-P,
J-P, Poirier
Poirier M-F,
M-F, Lôo
Lôo H
H (Eds),
(Eds), «« Les
Les maladies
maladies
dépressives
dépressives »,
», Flammarion
Flammarion Médecine-Sciences,
Médecine-Sciences, 1995
1995 :: 266-73
266-73
• Rémission complète
–– Amélioration
Amélioration d’un
d’un degré
degré suffisant
suffisant pour
pour que
que le
le patient
patient puisse
puisse être
être considéré
considéré
comme
comme asymptomatique
asymptomatique
–– (Rémission
(Rémission complète
complète :: HAM-D17
HAM-D17 ≤≤ 7)
7)
Frank
Frank E
E et
et al.
al. Arch
Arch Gen
Gen Psychiatry
Psychiatry 1991;
1991; 48:
48: 851-5
851-5
Nierenberg
Nierenberg AA,
AA, DeCecco
DeCecco LM.
LM. JJ Clin
Clin Psychiatry
Psychiatry 2001;
2001; 62
62 (suppl
(suppl 16):
16): 5-9
5-9
Terminologie
• Rémission
Rémission partielle
partielle
–– Période
Période au
au cours
cours de
de laquelle
laquelle la
la patient
patient présente
présente une
une réduction
réduction du
du nombre
nombre et
et de
de
l’intensité
l’intensité des
des symptômes
symptômes d’un
d’un niveau
niveau tel
tel qu’il
qu’il ne
ne répond
répond plus
plus aux
aux critères
critères
définissant
définissant le
le syndrome
syndrome dépressif.
dépressif. Mais
Mais le
le patient
patient reste
reste symptomatique
symptomatique et
et présente
présente
des
des symptômes
symptômes résiduels
résiduels
• Conséquences
Conséquences
––
––
––
––
Persistance
Persistance de
de la
la gêne
gêne fonctionnelle
fonctionnelle
Accroissement
Accroissement possible
possible du
du risque
risque suicidaire
suicidaire
Augmentation
Augmentation du
du risque
risque de
de rechute
rechute
Augmentation
Augmentation du
du risque
risque de
de récidives
récidives
Frank
Frank E
E et
et al.
al. Arch
Arch Gen
Gen Psychiatry
Psychiatry 1991;
1991; 48:
48: 851-5
851-5
Ferrier
IN.
J
Clin
Psychiatry
1999;
60
(suppl
6):
Ferrier IN. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl 6): 10-4
10-4
Judd
Judd LL
LL et
et al
al JJ Affect
Affect Disrd
Disrd 1998;
1998; 50:
50: 97-108
97-108
• Guérison
Guérison
–– Rémission
Rémission complète
complète et
et stable
stable pendant
pendant 44 àà 66 mois.
mois.
Ansseau
Ansseau M.
M. Critères
Critères de
de guérison.
guérison. In
In Olié
Olié J-P,
J-P, Poirier
Poirier M-F,
M-F, Lôo
Lôo H
H (Eds),
(Eds),
«« Les
Les maladies
maladies dépressives
dépressives »,
», Flammarion
Flammarion Médecine-Sciences,
Médecine-Sciences, 1995
1995 :: 266-73
266-73
Terminologie
• Rechute (même épisode)
– Réactivation symptomatique de l’épisode dépressif, avant guérison
de l’épisode
– Le patient répond de nouveau aux critères définissant le syndrome
dépressif
Frank
Frank EE et
et al.
al. Arch
Arch Gen
Gen Psychiatry
Psychiatry 1991;
1991; 48:
48: 851-5
851-5
• Récidive (nouvel épisode)
– Survenue d’un nouvel épisode dépressif, après guérison de
l’épisode index
– Le patient répond de nouveau aux critères définissant le syndrome
dépressif
Ansseau
Ansseau M.
M. Critères
Critères de
de guérison.
guérison. In
In Olié
Olié J-P,
J-P, Poirier
Poirier M-F,
M-F, Lôo
Lôo H
H (Eds),
(Eds), «« Les
Les maladies
maladies
dépressives
dépressives »,
», Flammarion
Flammarion Médecine-Sciences,
Médecine-Sciences, 1995
1995 :: 266-73
266-73
Schématisation de l’évolution
d’un épisode dépressif majeur
Hergueta
Hergueta TT et
et al.
al. Neuro-psy
Neuro-psy 1998;
1998; 13(3):
13(3): 118-25
118-25
Ansseau
Ansseau M.
M. Critères
Critères de
de guérison.
guérison. In
In Olié
Olié J-P,
J-P, Poirier
Poirier M-F,
M-F, Lôo
Lôo H
H (Eds),
(Eds), «
« Les
Les maladies
maladies
dépressives
»,
Flammarion
Médecine-Sciences,
1995
:
266-73
dépressives », Flammarion Médecine-Sciences, 1995 : 266-73
Phases de traitement des EDM
Hergueta
Hergueta TT et
et al.
al. Neuro-psy
Neuro-psy 1998;
1998; 13(3):
13(3): 118-25
118-25
Stratégie thérapeutique
Traitement d’un premier EDM isolé
(Conférence
(Conférence de
de consensus,
consensus, Texas,
Texas, 1999)
1999)
• Etape 1 (semaines 1 à 3)
–
–
–
Monothérapie par ISRS ou IRSNA
3 semaines
Si obtention d ’une réponse thérapeutique
• Poursuite
Poursuite du
du traitement
traitement 66 mois
mois
• Etape 2 (semaines 4 à 6) : si échec étape 1
–
–
–
Augmentation des posologies
Changement de molécule ( ISRS, IRSNA, Imipraminiques)
Si réponse : poursuite du traitement 6 mois
Stratégie thérapeutique
• Etape 3 (semaines 6 à 8)
– Autre monothérapie (ISRS, IRSNA, Imipraminique,
IMAO)
– Association ISRS et imipraminique.
– Si réponse : poursuite du traitement 6 mois.
• Etape 4 (semaines 8 à 10)
– ECT
Stratégie thérapeutique
Dépression récurrente : prévention des rechutes
• Après 2 à 3 épisodes dépressifs
– Traitement prophylactique fortement recommandé
• 2 épisodes dépressifs sont suffisants
–
–
–
–
Antécédents familiaux de maladie bipolaire
Antécédents familiaux de dépression récurrente
Age d ’apparition précoce (avant 20 ans)
2 épisodes durant les 3 dernières années avec une soudaineté et
une intensité importantes
• Traitement prophylactique le plus efficace
– Maintien de l ’antidépresseur au long cours
– Même posologie que celle ayant amélioré le dernier épisode
Les facteurs prédictifs de la réponse
• Facteurs de résistance
–
–
–
–
–
Troubles graves de la personnalité
Comorbidité somatique
Associations médicamenteuses
Environnement pathogène
.......
• Facteurs généraux pouvant influencer la réponse
–
–
–
–
–
Age
Sexe
Statut marital
Qualité des relations familiales et du support social
Evénements de vie
Les facteurs prédictifs de la réponse
• Facteurs cliniques
– Intensité de la dépression
• Dépression
Dépression très
très sévère
sévère :: meilleure
meilleure réponse
réponse aux
aux ECT
ECT
• Dépression
Dépression trop
trop légère
légère :: intérêt
intérêt des
des psychothérapies
psychothérapies ??
– Eléments de gravité
• Dépression
Dépression délirante
délirante
– Profil évolutif de la dépression
– Comorbidité
• Anxiété,
Anxiété, abus
abus d’alcool
d’alcool ou
ou de
de substances
substances
• Facteurs thérapeutiques
–
–
–
–
Réponse antérieure aux ATD
Précocité du traitement
Qualité du traitement (dose, durée, ...)
Observance du traitement
Etude de Pittsburg : maintien
Arrêt du traitement
•
•
•
•
•
•
•
Sevrage ?
Dépendance psychologique
Rebond de sommeil paradoxal : cauchemars
Rebond anxieux, irritabilité
Sensation d’instabilité
Courte durée : 11-- 2 semaines
Plus facile avec les demi
-vies longues (fluoxétine)
demi-vies
Dépressions résistantes
• Echec d’un traitement ATD de durée et de dose correcte
• Mauvaise réponse à 2 ATD successifs
((Fava
Fava ,, Biol
Biol Psychiatry
Psychiatry,, 2003)
2003)
•
•
Augmentation de dose
Association
––
––
––
––
––
––
––
––
––
Bupropion
Bupropion (Lam
(Lam et
et al.,
al., JJ Clin
Clin Psychiatry
Psychiatry,, 2004)
2004)
Lithium
Lithium (Bauer
(Bauer et
et al.,
al., Can
Can JJ Psychiatry
Psychiatry,, 2003)
2003)
Pindolol
Pindolol (Brousse
(Brousse et
et al.,
al., Encephale
Encephale,, 2003)
2003)
Pramipexole
Cassano et
Pramipexole ((Cassano
et al.,
al., Depress
Depress Anxiety
Anxiety,, 2004)
2004)
Olanzapine
Olanzapine (Shelton
(Shelton et
et al.,
al., Am
Am JJ Psychiatry
Psychiatry,, 2001)
2001)
Risperidone
Ostroff et
Risperidone ((Ostroff
et Nelson,
Nelson, JJ Clin
Clin Psychiatry
Psychiatry,, 1999)
1999)
Lamotrigine
Lamotrigine
Privation
Privation de
de sommeil
sommeil
Photothérapie
Photothérapie
Indications des ATD : Tb anxieux
• Trouble anxieux
––
––
––
––
Trouble
Trouble panique
panique
Trouble
Trouble obsessionnel
obsessionnel compulsif
compulsif (TOC)
(TOC)
Trouble
Trouble anxieux
anxieux généralisé
généralisé (TAG)
(TAG)
Phobies
Phobies sociale
sociale
• Anxiété
––
––
––
––
•
•
Sentiment
Sentiment pénible
pénible d’attente
d’attente
Peur
Peur sans
sans objet
objet
Crainte
Crainte d’un
d’un danger
danger imprécis
imprécis
Sentiment
Sentiment d’insécurité
d’insécurité indéfinissable
indéfinissable
Anxiété : manifestation psychique
Angoisse : sensations physiques (constriction, oppression)
L’anxiété n’est pas en soi un phénomène pathologique, mais elle peut
le devenir par son caractère répétitif, anachronique et invalidant
Autres indications des ATD
• Psychiatriques
–
–
–
–
–
–
Insomnie primaire chronique (amitriptyline, mianserine)
Syndrome de stress post-traumatique (sertraline)
Énurésie et terreurs nocturnes (clomipramine).
Ejaculation précoce (clomipramine, venlafaxine)
Phobies simples
Anorexie mentale
• Lorsque
Lorsque celle-ci
celle-ci représente
représente un
un équivalent
équivalent dépressif
dépressif ou
ou décompense
décompense une
une
dépression
dépression
– Boulimie
• Fluoxétine
Fluoxétine :: propriétés
propriétés «« anti-boulimiques
anti-boulimiques »»
• Dose
Dose dd ’attaque
’attaque habituellement
habituellement supérieure
supérieure àà celle
celle des
des autres
autres indications
indications
• Réponse
Réponse thérapeutique
thérapeutique parfois
parfois plus
plus rapide
rapide que
que dans
dans la
la dépression
dépression
– Sevrage tabagique
• Bupropion
Bupropion :: inhibiteur
inhibiteur de
de la
la recapture
recapture de
de la
la noradrénaline
noradrénaline et
et de
de la
la dopamine
dopamine
Autres indications des ATD
• Non psychiatriques
– Les douleurs
• Névralgies faciales, post-zostériennes (zona), douleurs
neuropathiques
• Douleurs chroniques (rhumatologie), ou d’origine cancéreuse
• Céphalées et migraines (clomipramine, amitriptyline).
– La narcolepsie
• Accès de cataplexie : clomipramine, fluoxétine, venlafaxine
– La maladie de Parkinson
• Dépressions qui émaillent l’évolution d’une maladie de
Parkinson
• Ffficacité sur l’akinésie (clomipramine, imipramine)
1ere intention
NICE
Si sévérité
échec
Choix prendra en compte
le traitement
prophylactique
lithium:
Concentration (1,0
mmol/l)
valproate:
Concentration
AVEC TRAITEMENT
PROPHYLACTIQUE
carbamazepine:
antipsychotique:
posologie
éc
he
c
échec
Ajout
antipsychotique
ec
h
éc
échec
Ajout lithium ou
valproate
• NICE: comme les états maniaques
• Pas d’antidépresseur +++
• Episode maniaque ou mixte
– Épisodes maniaques ou mixtes sévères : lithium ou valproate +
antipsychotique
– Antipsychotiques préférés aux typiques (profil de tolérance)
– Formes moins sévères: monothérapie (lithium, valproate ou
antipsychotiques type olanzapine)
Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). Am J
Psychiatry. 2002;159(Suppl4):1-50.
NICE: Si Antidépresseur
• Les AD au long cours sont contre-indiqués car ne diminuent
•
•
pas le taux de récidives et augmentent le risque de manie
En cas de symptômes dépressifs chroniques ou récidivants:
IRS à petites doses en association avec thymoR, TCC, ou
quétiapine ou lamotrogine
Arrêt de l’AD: lors de l’amélioration significative ou de
rémission pdt 8 s, diminution, progressive de l’AD sur
plusieurs s.
Mode d’action des ATD
LE CERVEAU
100 milliards de
neurones
10.000 synapses
par neurone
1 million de milliards de
connexions
LES NEURONES
LES SYNAPSES
LES
NEURO-TRANSMETTEURS
• Classiques
– Catécholamines
• Dopamine
Circuits
• Adrénaline
• Nor-adrénaline
localisés
– Sérotonine
– Acides aminés
• Excitateurs: glutamate
• Inhibiteurs: GABA, glycine
Diffus
– Acétyl-choline
– Histamine
– Adénosine, ATP
LES
NEURO-TRANSMETTEURS
• Peptides
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Endorphines
Enképhalines
Somatostatine
Cholecystokinine
Substance P
Neuropeptide Y
Vasopressine
Prolactine
Ocytocine
• Gaz soluble
– NO (monoxyde d’azote)
LES RECEPTEURS
• Agoniste
• Antagoniste
• Agoniste partiel = agoniste antagoniste
Mode d’action des ATD
• Action sérotoninergique
– Au niveau du cortex frontal
•• Effet
Effet antidépresseur
antidépresseur
– Au niveau des ganglions de la base
•• Contrôle
Contrôle de
de la
la motricité,
motricité, des
des idées
idées obsessionnelles
obsessionnelles et
et des
des compulsions
compulsions
– Au niveau limbique
•• Régulation
Régulation de
de ll ’anxiété
’anxiété
– Au niveau hypothalamique
•• Régulation
Régulation de
de ll ’appétit
’appétit et
et des
des comportements
comportements alimentaires
alimentaires
– Au niveau du tronc cérébral
•• Régulation
Régulation du
du sommeil
sommeil
LA SEROTONINE
• Fonctions de la 5-HT
–
–
–
Humeur, Anxiété
Appétit, Sommeil
Douleur, Température
• Déplétion expérimentale
–
–
–
Hyperémotivité, anxiété
Impulsivité, idées suicidaires
Cauchemars, insomnie
• Augmentation expérimentale
–
–
–
Indifférence émotionnelle
Inhibition comportementale
Fatigue, hypersomnie
LA SEROTONINE
LA NOR-ADRENALINE
• Fonctions
–
–
–
–
Attention
Émotion -> humeur
Sommeil, rêve
Apprentissage
• Déficit en nor-adrénaline
–
–
–
–
Troubles de l’attention et de la concentration
Humeur dépressive
Ralentissement psychomoteur, fatigue
traitement de l’information, mémoire de travail
LA NOR-ADRENALINE
COMT
CatécholamineO-méthyltransférase
MAO
Mono-amineoxydase
SEROTONINE
NOR-ADRENALINE
ANTI-DEPRESSEURS
Hypothèse des récepteur monaminergiques dans la
dépression
Etat
Etat normal
normal
Diminution
Diminution des
des
neurotransmetteurs
neurotransmetteurs
Hypersensibilisation
Hypersensibilisation des
des récept.
récept.
par
par manque
manque de
de neurotrans
neurotrans..
Hypothèse d’action des ATD via les
récepteurs
Hypersensibilisation
Hypersensibilisation des
des récept.
récept.
par
par manque
manque de
de neurotrans
neurotrans..
=>
=> Dépression
Dépression
Augmentation
Augmentation des
des neurotrans
neurotrans..
⇒
Désensibilisation des
⇒Désensibilisation
des récept.
récept.
=>
=> amélioration
amélioration clinique
clinique
Neuroplasticité
• Permet au cerveau de s’adapter aux stimuli
•
•
(internes et externes) répétés, délétères ou
nouveaux
Nécessaire aux processus de mémorisation jusqu’à
la restauration des fonctions cognitives altérées
Mise en évidence d’altération de la neuroplasticité
chez les patients par des études morphométriques
Stress et altération de la neuroplasticité
Diminution du volume
de l’hippocampe dans la dépression
Sheline
Sheline YI
YI et
et al.
al. The
The hippocampus
hippocampus and
and depression.
depression. Eur
Eur Psychiatry
Psychiatry 2002;17(suppl.3):299-305
2002;17(suppl.3):299-305
La dépression comporte
une atteinte cognitive
Cognition
Cognition :: vigilance,
vigilance, attention,
attention, adaptation,
adaptation, apprentissage,
apprentissage, mémoire,
mémoire, compréhension,
compréhension, langage.
langage.
• La cognition après le premier épisode
– Déficit modéré
– Mémoire préservée
• Encodage & Rappel
(Albus et al., 1996; Basso et Bornstein 1999; Fossati et al., 2004)
Les récidives dépressives peuvent altérer
les fonctions cognitives
• La cognition après plusieurs épisodes
• Chaque épisode laisse une trace
• Mémoire (Basso & Bornstein 1999; Fossati et al., 2004; Nandrino et al., 2002)
• Fonctions exécutives (Lampe et al., 2004; Nandrino et al., 2004)
Pas de spécificité du déficit cognitif
Aggravation du déficit cognitif observé dans les
premiers épisodes
Sélectivité : fonctions exécutives et mémoire
L’émoussement affectif s’aggrave avec
les récidives dépressives
• Processus adaptatif associant
– Une perte de la capacité à éprouver du plaisir (anhédonie)
– Une diminution de l’expressivité émotionnelle
• Réduction des activités habituellement agréables
Dubal S., Jouvent R. De la fatigue neuronale à la récidive dépressive. Pil
Conséquences morphologiques des
récidives dépressives
Atteintes morphologiques
Cortex préfrontal
- Densité gliale
- Taille neuronale
- Densité grand neurones
- Densité petits neurones
- Atrophie
Amygdale
- Densité gliale
- Hyper puis Atrophie
Hippocampe
- Densité gliale
- Taille soma neuronal
- Atrophie
Bowley 2002; Ongur 1997; Lange et al., 2004 Manji et al. 2001; Rajkowska, 2000 ; Harrison 2002; Jansenn 2004
Impact sur la cognition et l’émotion
- Contrôle exécutif, attention,
raisonnement …
- Expression,
modulation émotionnelle
Mémorisation
Attribution émotionnelle
Les résultats dépendent
de l’histoire clinique
1. Premier épisode dépressif : pas d’atrophie
Frodl
., 2002
., 2003
Frodl et
et al
al.,
2002 ;; MacQueen
MacQueen et
et al
al.,
2003
22.. Atrophies aggravées
par la répétition
des épisodes
Corrélation entre durée totale
des épisodes non traités
et volume hippocampique
MacQueen
., 2003
MacQueen et
et al
al.,
2003
3. Interaction avec le traitement
Sheline et al. 2003
Conséquences neuronales
des récidives dépressives
11erer épisode
épisode
ème épisode
22ème
épisode
ème épisode
33ème
épisode
Neuroplasticité et ATD
• Implication des antidépresseurs dans la
neuroplasticité
• Certains antidépresseurs ont montré leur capacité
– A prévenir l’atrophie neuronale due au stress
– A induire une neurogenèse
Effets bénéfiques des antidépresseurs sur la
neurogenèse et les facteurs neurotrophiques
Neurogenèse
Facteurs neurotrophiques
Nestler. Neurobiology of depression. 2002
Merci de votre attention !