Immunosuppression et cancer
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26/11/2015 Immunosuppression et cancer Sophie Caillard Service de Néphrologie et Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Inserm UMR_S1109 Plan Caractéristiques des cancers après transplantation Augmentation de l’incidence Augmentation de la vitesse de croissance Dissémination plus rapide Pronostic plus sombre Rôle de l’immunosuppression Dépend du type de cancer (1 à 500 fois) Effet global lié à la charge immunosuppressive Prolifération de virus oncogènes Baisse de l’immunosurveillance Effet propre de chaque molécule Effet délétère de certaines molécules Rôle protecteur voire thérapeutique d’autres molécules Dépistage des cancers après greffe 1 26/11/2015 Incidence Chiffres de l’ABM (1990-2005) Près de 47 000 receveurs greffés 29 389 greffes rénales (190 518 personne*année) 9 644 greffes hépatiques (53 289 p*a) 6 458 greffes cardiaques (35 964 p*a) 1 489 greffes pulmonaires (4642 p*a) 3300 receveurs avec au moins un cancer (7%) 642 lymphomes non hodgkinien 539 poumons 475 digestifs 303 masculins (prostate) 294 urinaires ou rénaux 224 féminins (sein) 2 26/11/2015 Augmentation d’incidence globale des cancers UK Registry • 37 617 patients transplantés (1980 à 2007) • Suivi médian: 16 ans 90/1000 pts • Cancers non cutanés : • 9% à 10 ans 36/1000pts • SIR : 2.4 [2.3-2.5] Collett D, Am J Transplant, 2010 Collett D et al, Am J Transplant, 2010 3 26/11/2015 Augmentation de l’incidence des cancers viro-induits Vajdic C, Int J Cancer, 2009 Cancers urinaires et rénaux Incidence annuelle Incidence cumulée1 à 10 ans Risque relatif2 IC 95% Rénale 0.12% 0.9% 4.5 3.9-5.1 Hépatique 0.04% 0.3% 1.4 0.9-2.1 Cardiaque 0.15% 0.9% 3.2 2.4-4.1 Pulmonaire 0.07% - - Ensemble 0.11% 0.8% 3.6 Type de greffe 3.2-4.0 Rôle de l’IRC ABM 1990-2005 4 26/11/2015 Incidence Registre Français des LPT Taux d'incidence (%PA) Incidence cumulée • 0,38% • 0,68% • 1% • 2,1% 2,5 2 à 1 an à 3 ans à 5 ans à 10 ans 1,5 1 0,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 années après greffe Caillard, AJT, 2012 En résumé X1 Sein Prostate Dépistage ? X2 Poumon Colon Vessie Col utérus FDR X5 Mélanome Foie OGE, anus Terrain Virus X 15 Rein Thyroïde X 20 à 100 Peau LPT Kaposi IRC Virus 5 26/11/2015 Mortalité et pronostic Pronostic des cancers chez les transplantés Hommes 1 .8 Cancers du sein 0 transplant alone cancer alone transplant plus cancer 20000 0 1 2 3 Years from diagnosis 4 5 Relative Survival .4 .6 10000 .8 1 Relative Survival Ratio (excess mortality) 1000 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 .2 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Cancers colorectaux transplant alone cancer alone transplant plus cancer Age Transplantés avec cancer Population générale avec cancer 0 Décès, taux pour 100,000 30000 .2 Femmes Relative Survival Ratio (excess mortality) Relative Survival .4 .6 • Tumeurs plus agressives ou milieu plus permissif ? • Patients plus fragiles 0 Transplantés sans cancer Population générale sans cancer 1 2 3 Years from diagnosis 4 5 AZADATA report 2009 www.anzdata.org.au/ 6 26/11/2015 635 transplantés vs. 1 282 984 non transplantés IPITTR vs. SEER Miao, Transplantation 2009 Immunosuppression 7 26/11/2015 Immunosuppression Le poids de l’IS Induction déplétante Doses CNI élevées Quadrithérapie vs. tri ou trithérapie vs. bi Aggravent les conséquences d’infections oncogènes Diminuent l’immunosurveillance Rôle propre des drogues IS AZA : génotoxicité/UV CNI : augmentation cytokines Dantal Lancet, 1998; Wimmer Kidney Int, 2007; Opelz CTS registry O’Donovan Sciences, 2005; Koehl Transplantation, 2006 8 26/11/2015 Induction 9 26/11/2015 Induction et tumeurs solides Plus de cancers cutanés après OKT3 Lampros J Heart Lung Transplant 1998 Moins de cancers solides chez les patients sous antiRIL2 vs. ATG, RR=0,25 [0,07-0,87] Webster Cochrane Library 2010 Cancers cutanés sont associés à la lymphopénie CD4 Ducloux Transplantation 1998 Thibaudin Transplantation 2005 Plus de cancers chez les patients traités par ATG pour un rejet aigu cellulaire Lim Transplantation 2014 Induction et tumeurs solides 7153 greffés de rein entre 97-2009 HR=1.42, p=0,039 Surtout cancers génito urinaires (x 2,2) TTT du rejet par Ac T déplétant Lim Transplantation 2014 10 26/11/2015 Induction et LPT 480 transplantés hépatiques 3 centres français LPT (%) 13 sans OKT3 LPT 8,3 vs. 2,1%, RR=4,2 avec OKT3 0,7 Cockfield, Transplant Proc, 91 Duvoux, Transplantation 2002 Induction et LPT RR x 5 à 30 Opelz Transplantation 2006 11 26/11/2015 Anticalcineurines Ciclosporine (et Tacrolimus) Données expérimentales Rôle carcinogène direct par inhibition de la calcineurine baisse des mécanismes de réparation de l’ADN Hermann Lab Clin Invest 2001 Yarosh J Invest Dermatol 2005 Augmentation de la synthèse de l’IL6 et l’IL10 facteur de croissance des LB infectés par l’EBV Walz 1999 Hermann Lab Clin Invest 2001 12 26/11/2015 Ciclosporine et Tacrolimus Données expérimentales Effet anti-apoptotique Favorise les métastases augmentation du TGF beta Hojo M, Nature 1999, Koehl G, Transplantation 2004 Maluccio M, Transplantation, 2003 augmentation du VEGF Basu Cancer Res 2008 inhibition l’adhésion cellulaire Hojo M, Nature 1999; Luan F, Transplantation, 2002 Ciclosporine et cancers • Guérison de certains LPT après arrêt ciclosporine Starzl Lancet Beveridge 1984 Ogata Int J Hematol 2004 • Régression de métastases d’un carcinome de Merckel après arrêt de la ciclosporine Friedlaender MM Transplantation 2002 • Régression d’un sarcome de Kaposi après arrêt de la ciclosporine Hussein MM NDT 2000 13 26/11/2015 Ciclosporine et cancers 150-250 ng/ml 75-125 ng/ml Cancer de peau 23 vs. 15% Dantal Lancet 1998 Ciclosporine et LPT 27 % de LPT parmi les K post-greffe sans ciclo avec ciclo 11 Penn, Transplant Proc, 91 Opelz, AJT 2003 Gao J Heart Lung Transplant 2002 Boubenider, J Nephrol, 1997 14 26/11/2015 Tacrolimus et LPT .03 Tacrolimus Proportion of PTLD .02 Neoral .01 0.00 0.0 .5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Time to PTLD Caillard, Transplantation 2005 Opelz, AJT 2003 Patients sans induction Antimétabolites 15 26/11/2015 Azathioprine Données expérimentales 6 thioguanine s’incorpore à l’ADN Défaut de réparation de l’ADN Echanges chromosomiques Apparition d’oncogènes (p53) De Graaf Exp dermatol 2008 Aggravé par les UV ( oxydation de la 6thioguanine) O’Donovan, Science 2005 Effets réversibles Hofbauer AJT 2012 Cancers cutanés +++ Spino-cellulaires Azathioprine Hofbauer AJT 2012 16 26/11/2015 Cancers cutanés: effet des UV Nord de l’Australie Pays Bas De Fijter, NDT 2007 Mycophénolate Données expérimentales Inhibition l’IMPDH de type II Activité anti-tumorale Activité cytostatique sur toutes les lignées in vitro Koehl Transplantation 2007 Synergie avec Everolimus Stracke, Transplant Proc 2006 Chez la souris: inhibition de la croissance tumorale de cellules cancéreuses humaines Effet anti-angiogénique Koehl Transplantation 2007 Rôle favorisant de la multiplication virale CMV, BKV, HPV, autres ? 17 26/11/2015 MMF, LPT et cancers .03 No MMF Porportion of PTLD .02 MMF .01 0.00 0.0 .5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 time to PTLD Caillard, Transplantation 2005 USRDS Robson, AJT 2005 CTS et UNOS Inhibiteurs du signal de prolifération 18 26/11/2015 Inhibiteurs de mTor Données expérimentales Dysrégulation de la voie mtor mise en évidence dans de nombreux cancers Wulff J Invest Dermatol 2008 Inhibition de la voie mtor Arrêt de la prolifération des cellules en phase G2 Prévention ou diminution du développement tumoral Luan Transplantation 2002 Inhibiteurs de mTor Données expérimentales Blocage de l’effet du VEGF Effet anti angiogénique De gruijl Int J Cancer 2009 Inhibition du TGF beta Koehl G Transplantation 2004 Augmentation de l’apoptose 19 26/11/2015 Inhibiteurs de mTor Données expérimentales Réduit les mutations p53 UV induites De Gruijl Int J Cancer 2009 Protège les animaux p53 KO Koehl transplantation 2006 Inhibiteurs de mTor Données expérimentales Diminue le potentiel métastatique Augmentation de molécules d’adhésion (E-cadherine) Luan Transplantation 2002 20 26/11/2015 Après transplantation, PSI en « prévention primaire » Réduit l’incidence de cancers cutanés d’environ 60% Etude prospective 430 patients randomisés à M3 Campistol JM J Am Soc Nephrol. 2006 Feb;17(2):581-9 • Etude CONVERT 551 convertis au SRL et 273 sous CNI Alberu J Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):303-10 Pour 1000 patients traités pdt 2 ans, on évite 95 cancers cutanés Knoll GA et al. BMJ. 2014 Nov 24;349:g6679 40% de réduction de risque de cancer chez les patients sous inhibiteur de mTOR 21 26/11/2015 PSI en « prévention secondaire » Tx hépatique pour CHC : diminution de la récidive Menon, Pharmacol Ther 2013 Carcinomes spinocellulaires: étude TUMORAPA (64 patients switchés vs. 56 sous CNI) • Délai: 15 vs. 7 mois, p=0,02, RR=0,56 Euvrard, NEJM 2012 PSI et Kaposi Données expérimentales Inhibition de la lymphangiogénèse Stallone AJT 2009 Données cliniques Régression de Kaposi sous sirolimus chez 15 patients Stallone NEJM 2005 22 26/11/2015 PSI et cellules lymphoblastoides Données expérimentales Inhibition de la prolifération des lignées lymphoblastoides in vitro Majewski PNAS 2000 Inhibition de la croissance tumorale des cellules lymphoblastoides chez la souris SCID Inhibition du signal médié par l’lIL10 Nepomuceno Cancer Res 2003 PSI et LPT UNOS, 59560 patients (2000-2004) ATG RR x 1.63 Campath et antiRIL2 NS Inhibiteurs mtor RR x 2 USRDS, 53719 patients (2000-2006) Sirolimus RR x 1,2 Receveurs EBV neg ++ Kirk AJT 2007, Nee Transplantation 2011 23 26/11/2015 PSI et LPT Rôle des combinaisons d’IS UNOS 2000-2009 Receveur EBV neg mTORi + TAC Sampaio, Transplantation 2012 Belatacept 24 26/11/2015 PTLD Études BENEFIT + BENEFIT-EXT n=1209 patients Cas rapportés de lymphomes dans les deux études BENEFIT Belatacept MI Belatacept LI • N=11 vs 1 CsA • 6 LPT cérébraux BENEFIT 1ere année 1 2 1 Après un an 2 0 0 Total 3 2 1 • 7 patients EBV neg (RR x 4) CI chez patients EBV neg BENEFITEXT 1ere année 1 2 0 Après un an 1 1 0 Total 2 3 0 Vincenti AJT 2010, Durrbach AJT 2010 Grinyo Transplantation 2010 Conclusion Tumeurs solides - PSI MMF antiRIL2 ? ATG ? CNI AZA Corticoïdes MMF antiRIL2 PSI ? CNI AZA + ATG Hémopathies 25 26/11/2015 Prévention et dépistage Ne pas oublier la prévention Tabac+++ UV Information des patients Si possible écrite Clowers-Webb Arch Dermatol 2006 Dès la prise en charge en milieu néphrologique Vaccins avant greffe+++ Hépatite B Gardasil (HPV) Webster AJT 2008 26 26/11/2015 Cancer du sein Population générale Mammographie/2ans pour toutes les femmes entre 50 et 69 ans Après transplantation Pas de RCT mais KDIGO et reco. européennes favorables Mammographie/an ou par 2 ans pour toutes les femmes entre 50 et 69 ans Dépistage à partir de 40 ans ? Au-delà de 70 ans (selon l’espérance de vie) ? Pas d’intérêt chez la femme diabétique et/ou âgée Kiberd AJT 2003 Kasiske JASN 2010 Cancers du col Population générale Frottis de col / 2 ou 3 ans chez la femme en activité sexuelle Transplantées Pas de RCT mais KDIGO favorables Examen clinique++ Cancers ano-génitaux très fréquents dans la population ID (HPV++) Frottis du col annuel 27 26/11/2015 Cancer colo-rectal Population générale Chez les individus de plus de 50 ans Hemoccult annuel Et sigmoidoscopie/ 5 ans Après transplantation Pas de RCT, recommandé par les KDIGO et AST Plus précoce si ATCD familiaux de cancer colorectal A partir de 40 ans ou 5 ans post transplantation car survenue du cancer colo rectal à un âge plus jeune après transplantation Park JM, et al. Increased incidence of colorectal malignancies in renal transplant recipients: a case control study. Am J Transplant. 2010;10:2043 Cancer de la prostate Population générale Dépistage controversé PSA annuel chez l’homme >50 ans Patients transplantés Pas de RCT, screening recommandé par les guidelines PSA annuel et/ou TR chez les hommes de plus de 50 ans PSA d’élimination rénale, augmentent dans l’IRC Bruun L, J Urol 2004 28 26/11/2015 Cancers dépistés chez les transplantés Cancers cutanés Incidence des cancers cutanés très augmentée chez les transplantés (spino>baso>mélanome) Rôle++ de l’exposition solaire 1er cancer après transplantation (40% des patients à 10 ans) Dépistage par un examen clinique réalisé par un spécialiste au moins 1 fois/an Fréquence plus rapprochée: /3 mois ou /6 mois si ATCD de tumeur cutanée Lésions pré cancéreuses +++ 29 26/11/2015 Cancers du rein RR x 5 par rapport à la population générale Rôle ++ de l’IRCT et de la maladie kystique acquise Mortalité élevée si cancer du rein post transplantation MAIS pas de dépistage recommandé par les sociétés savantes (KDIGO et AST) ! Echographie ne détecte que les lésions > 3 cm Difficulté diagnostique sur reins kystiques Les lésions ne progresseraient pas assez rapidement pour affecter la morbi-mortalité ? KDIGO Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2009;9:S1-S155. Kasiske BL, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol. 2000:S1-S86. Limites du dépistage Bénéfice des tests n’est validé que dans la pop gale Exemple des cancers du sein Plus de calcifications mammaires chez la femme IRCT Plus d’adénomes bénins sous ciclosporine Baildam AD, Br J Surg 1996 Plus d’examens invasifs (biopsies) Castellanos MR Nature Clin Prac Nephrol 2008 Problème de coût/bénéfice Wong G, Transplantation 2008 Non recommandé chez les sujets âgés ou avec de nb comorbidités (DC compétitifs++) Kiberd BA, Am J Transplant. 2003 30 26/11/2015 Conclusions Poids de l’IS ++ Rôle de chaque molécule difficile à apprécier Intérêt des inhibiteurs de mtor mais Risque d’immunisation anti-HLA Prudence pour les lymphoproliférations Importance de développer et valider des stratégies de prévention et de dépistage appropriées Après diagnostic du cancer Nécessité d’un traitement adapté Baisse de l’IS +++ 31
