resume des caracteristiques du produit
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI Comprimés + Comprimés à croquer 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI Comprimés + Comprimés à croquer est un emballage combiné de 2 médicaments : l’acide Alendronique 70 mg Comprimés et le Calcium/Vitamine D3 1000 mg/800 UI Comprimés à croquer. Chaque comprimé d’acide Alendronique 70 mg contient 76,188 mg d’alendronate sodique équivalant à 70 mg d’acide alendronique. Un comprimé à croquer de Calcium/Vitamine D3 1000 mg/800 UI contient du carbonate de calcium correspondant à 1000 mg de calcium et du cholécalciférol concentré (poudre) correspondant à 800 UI (20 microgrammes) de cholécalciférol (vitamine D 3). Excipients à effet notoire: Chaque comprimé à croquer de Calcium/Vitamine D 3 contient 88,7 mg d’isomalt (E953) (présent dans l’arôme) et 3 mg sucrose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé acide Alendronique 70 mg : Comprimé. Comprimé rond, de couleur blanche à blanc cassé, portant l’inscription en creux « A » sur une face et « 4 » sur l’autre face. Le diamètre du comprimé est le 11 mm environ. Comprimés à croquer Calcium/Vitamine D3 1000 mg/800 UI : Comprimé à croquer. Comprimés ronds, blancs, non-enrobés et bombés, pouvant présenter de petites taches. Le diamètre du comprimé est le 18 mm environ. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI est indiqué dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique chez des patients présentant un risque de carence en vitamine D et/ou en calcium. AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI réduit le risque de fractures vertébrales et de fractures de la hanche. 4.2 Posologie et mode d’administration Chaque plaquette de AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI contient une dose hebdomadaire constituée d’1 comprimé d’acide Alendronique 70 mg et 6 comprimés à croquer de Calcium/Vitamine D3 1000 mg/800 UI. Posologie La dose recommandée est de un comprimé d’acide Alendronique de 70 mg et 6 comprimés à croquer de Calcium/Vitamine D3 chaque semaine, à prendre durant plusieurs jours consécutifs de la semaine. 2 Le traitement doit être commencé avec le comprimé d’acide alendronique 70 mg le premier jour de traitement (= Jour 1, choisi par le patient), suivi de la prise de 1 comprimé à croquer de Calcium/Vitamine D3 à partir du jour suivant (= Jour 2), pendant 6 jours consécutifs (Jour 2 à Jour 7). Le jour suivant la dernière prise du comprimé à croquer de Calcium/Vitamine D 3 (= Jour 8), la séquence de 7 jours sera répétée de manière hebdomadaire, en commençant par la prise du comprimé d’acide alendronique 70 mg. La prise des comprimés se déroule selon le schéma suivant: Semaine 1 Jour 1 Jour 2-7 Semaine 2 Jour 8 Jour 9-14 Semaine 3 Jour 15 Etc. Acide Alendronique 70 mg Calcium/Vitamine D3 Acide Alendronique 70 mg Calcium/Vitamine D3 Acide Alendronique 70 mg La durée optimale du traitement de l’ostéoporose par biphosphonates n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement, au cas par cas, en fonction des bénéfices et des risques potentiels de l’acide Alendronique, particulièrement après 5 ans de traitement ou plus. Si le patient oublie de prendre un comprimé d’acide Alendronique 70 mg, il peut prendre le comprimé le matin suivant après avoir s'être aperçu de son oubli. Les jours suivants, le comprimé à croquer de Calcium/Vitamine D3 sera pris jusqu’à la fin de la semaine de traitement initiale. Le comprimé à croquer restant ne peut pas être utilisé. Ensuite, le comprimé d’acide Alendronique 70 mg sera pris dans la nouvelle plaquette, le même jour de la semaine que celui utilisé dans le schéma initial. Si un patient oublie de prendre un comprimé à croquer de Calcium/Vitamine D 3, il peut le prendre dès qu'il s'aperçoit de son oubli, sauf s’il s’agit du jour où il doit commencer une nouvelle plaquette et prendre un comprimé d’acide alendronique 70 mg. Les comprimés à croquer restants de Calcium/Vitamine D3 ne peuvent plus être utilisés. Il faut informer le patient qu’il ne doit jamais prendre le même jour deux comprimés d’acide Alendronique 70 mg, ni deux comprimés à croquer de Calcium/Vitamine D 3, ni un comprimé d’acide Alendronique 70 mg et un comprimé à croquer de Calcium/Vitamine D 3. Populations particulières Les sujets âgés : Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âge dans les profils d’efficacité et de sécurité de l’acide alendronique. Par conséquent, aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patients âgés. Insuffisance rénale : Calcium/Vitamine D3 comprimés à croquer et donc AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance rénale grave (voir section 4.3). Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant un taux de filtration glomérulaire supérieur à 35 ml/min. Etant donné le manque d’expérience en la matière, l’acide alendronique ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtration glomérulaire inférieur à 35 ml/min. Insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose n’est requis. Population pédiatrique : Il n’y a pas de données suffisantes permettant d’établir la tolérance et l’efficacité de l’acide alendronique dans l’ostéoporose pédiatrique associée à certaines pathologies. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans (voir également rubrique 5.1). 3 Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes : Les comprimés d’acide Alendronique 70 mg n’ont pas été étudié dans le traitement de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes. Mode d’administration Acide Alendronique 70 mg Pour permettre une absorption adéquate de l’acide alendronique : L’acide alendronique doit être pris, exclusivement avec un grand verre d’eau du robinet, au moins 30 minutes avant l’absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée. Les autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments et certains médicaments risquent de diminuer l’absorption de l’acide alendronique (voir rubrique 4.5). Pour faciliter l’arrivée dans l’estomac et ainsi réduire le risque d’irritation locale et œsophagienne / d’effets indésirables (voir rubrique 4.4) : • L’acide alendronique doit être pris exclusivement après le lever, avec un grand verre d’eau du robinet (minimum 200 ml). • Les patients doivent avaler l’acide alendronique entièrement. Les patients ne doivent pas écraser ou croquer le comprimé, ni le laisser se dissoudre dans leur bouche étant donné le risque d’ulcération oropharyngée. • Les patients ne doivent pas s’allonger jusqu’à l’absorption des premiers aliments de la journée. • Les patients ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutes après la prise d’acide alendronique. • L’acide alendronique ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever. Comprimés à croquer Calcium/Vitamine D3 Voie orale. Les comprimés à croquer Calcium/Vitamine D3 doivent être croqués ou sucés. Il faut éviter de croquer les comprimés d’acide alendronique 70 mg en raison du risque de réaction œsophagienne. Les patients doivent arrêter la prise de l'alendronate et consulter un médecin s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale ou en cas d’apparition ou d’aggravation d’un pyrosis. En revanche, les comprimés de calcium/D3 1000 mg/800 UI doivent être croqués. Les patients doivent donc éviter de croquer les comprimés d’alendronate, mais croquer les comprimés de calcium/D3 1000 mg/800 UI. 4.3 - Contre-indications Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 , Insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73m2), Pathologies et/ou conditions entraînant une hypercalcémie et/ou une hypercalciurie , Calculs rénaux (néphrolithiase), Hypervitaminose D , Maladies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transit œsophagien, tels que sténose et achalasie, Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes ; Hypocalcémie. Voir aussi rubrique 4.4. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Acide Alendronique 70 mg Oesophagite et ulcération oesophagienne 4 L’acide alendronique peut provoquer localement des effets irritants sur la muqueuse gastro-intestinale supérieure. Etant donné le risque d’aggravation de la maladie sous-jacente, la prudence est de mise lorsque l’acide alendronique est administré à des patients qui présentent des problèmes actifs au niveau de la partie supérieure de l’appareil digestif, tels que dysphagie, affection oesophagienne, gastrite, duodénite, ulcères, ou qui ont des antécédents récents (dans l’année qui précède) de pathologie gastro-intestinale majeure, comme un ulcère peptique ou une hémorragie digestive active, ou de chirurgie au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur autre qu'une pyloroplastie (voir rubrique 4.3). Chez les patients avec un syndrome de l’œsophagite de Barrett connu, les prescripteurs devraient considérer les bénéfices et risques potentiels de l’alendronate au cas par cas. Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant une hospitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens et des érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ont été rapportées chez des patients traités par l’acide alendronique. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l’existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et inviter les patients à arrêter l’acide alendronique et à demander un avis médical s’ils développent des symptômes d’irritation œsophagienne tels qu’une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, l’apparition ou l’aggravation de brûlures rétrosternales. Le risque d’effets indésirables sévères œsophagiens semble être plus important chez les patients qui ne suivent pas correctement les instructions sur le mode d’administration de l’acide alendronique et/ou qui continuent à prendre l’acide alendronique après avoir eu des symptômes évocateurs d’une irritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructions concernant l’administration d’acide alendronique soient données au patient et comprises par celui-ci (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être informés du risque accru d’apparition d’effets indésirables au niveau de l’œsophage s’ils ne suivent pas strictement les instructions d’administration. Bien qu’aucune augmentation du risque n’ait été observée au cours des larges études cliniques, de rares cas d’ulcères gastriques ou duodénaux ont été rapportés depuis la commercialisation, dont certains cas sévères s’accompagnant de complications. L’existence d’un lien de causalité ne peut être exclue (voir rubrique 4.8). Il convient d’éviter de croquer les comprimés d’acide alendronique 70 mg en raison du risque de réaction œsophagienne. Les patients doivent arrêter la prise de l'alendronate et consulter un médecin s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale ou en cas d’apparition ou d’aggravation d’un pyrosis. Insuffisance rénale L’acide alendronique n’est pas recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtration glomérulaire inférieur à 35 ml/min (voir rubrique 4.2). Causes d’ostéoporose Les causes d’ostéoporose autres qu’un déficit en œstrogènes et l’âge doivent être prises en considération. Hypocalcémie L’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par acide alendronique. De même, les autres troubles du métabolisme minéral (tels que déficit en vitamine D et hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés avant de commencer le traitement. Chez les patients présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par l’acide alendronique. En raison des effets positifs de l’acide alendronique sur la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir en particulier chez les patients prenant des glucocorticoïdes chez lesquels l'absorption du calcium peut être diminuée. Elle est habituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu des cas d’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez des patients ayant un terrain prédisposé (par ex. hypoparathyroïdisme, déficit en vitamine D et malabsorption du calcium). La garantie d’un apport adéquat en calcium et vitamine D est dès lors particulièrement importante chez les patients sous glucocorticoïdes. 5 Ostéonécrose de la mâchoire Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux suivant des schémas thérapeutiques incluant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients étaient également sous chimiothérapie et corticostéroïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients ostéoporotiques qui prenaient des bisphosphonates par voie orale. Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque chez un individu de présenter un développement de l’ostéonécrose de la mâchoire : • efficacité du biphosphonate (la plus forte étant celle de l’acide zolédronique), voie d’administration (voir ci-dessus) et doses cumulées ; • cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, tabagisme ; • antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, interventions dentaires invasives et prothèses dentaires mal ajustées. Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par biphosphonates chez les patients ayant une mauvaise dentition. Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives seront si possible évitées chez ces patients. Chez les patients traités par bisphosphonates qui développent une ostéonécrose de la mâchoire, une chirurgie dentaire risque d’exacerber la maladie. En cas d’interventions dentaires, on ignore si l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’évaluation clinique du médecin traitant doit guider le programme de prise en charge de chaque patient en fonction d’une estimation individuelle du rapport risque/bénéfice. Au cours du traitement par les biphosphonates, tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à effectuer des examens dentaires réguliers et à signaler tout symptôme buccal, tel que mobilité, douleur ou gonflement dentaire. L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille. Douleurs musculo-squelettiques Chez les patientes prenant des biphosphonates, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires, ont été rapportées. Depuis la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été graves ou handicapants (voir rubrique 4.8). Le délai d’apparition se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patientes ont bénéficié d’un soulagement des symptômes après l’arrêt du traitement. Chez certaines d’entre elles, les symptômes ont réapparu lors d’un autre traitement avec le même médicament ou un autre biphosphonate. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous biphosphonates, principalement chez des patients traités à long terme pour l’ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur allant du dessous du petit trochanter au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, certains patients ressentant une douleur au niveau de la cuisse ou de l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients sous biphosphonates qui ont eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. L’arrêt du 6 traitement chez les patients sous biphosphonates chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par les biphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être signalée ; en outre, tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture incomplète du fémur. Dans des expériences post-marketing, il y a eu de rares rapports de sévères réactions cutanées, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. Calcium/Vitamine D3 Traitement de longue durée En cas de traitement de longue durée, il est justifié de contrôler la calcémie et la fonction rénale par dosage de la créatinine sérique. Cette surveillance est surtout importante chez les patients âgés en cas de traitement associé à base de digitaliques ou diurétiques (voir section 4.5) et chez les patients fréquemment sujets à la formation de calculs. En présence d'une hypercalcémie ou de signes de trouble de la fonction rénale, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu. Insuffisance rénale Les comprimés de carbonate de calcium avec cholécalciférol doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une hypercalcémie ou de signes de trouble de la fonction rénale avec surveillance du bilan phosphocalcique. Le risque de calcification des tissus mous doit être pris en considération. Hypervitaminose D Lors d'un traitement concomitant avec d’autres sources de vitamine D et/ou de médicaments ou nutriments (comme le lait) contenant du calcium, il y a un risque d'hypercalcémie et de syndrome de Burnett avec insuffisance rénale consécutive. Chez ces patients, il faut suivre la calcémie et surveiller la fonction rénale. Sarcoïdose Calcium/Vitamine D3 doit être prescrit avec prudence chez les patients atteints de sarcoïdose, en raison d’une augmentation possible du métabolisme de la vitamine D en sa forme active. Chez ces patients, il faut surveiller la calcémie et la calciurie. Patients immobilisés Calcium/Vitamine D3 doit être utilisé avec précaution chez les patients immobilisés, atteints d’ostéoporose en raison de l’augmentation du risque d’hypercalcémie. Excipients Calcium/Vitamine D3 contient de l’isomalt (E953) et du sucrose. Les patients souffrant d’une affection héréditaire rare d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne peuvent pas prendre ce médicament. AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI contient un bisphosphonate (alendronate) et un sel de calcium (carbonate de calcium): il est donc important de respecter rigoureusement les instructions d’administration figurant à la rubrique 4.2 (voir aussi rubrique 4.5). Les patients doivent recevoir des instructions claires sur la conduite à tenir lorsqu’ils ont oublié une dose d’acide Alendronique 70 mg ou de Calcium/Vitamine D3 1000 mg/800 UI (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être clairement informés qu’ils ne doivent pas prendre le même jour un comprimé d’acide Alendronique 70 mg et un comprimé à croquer Calcium/Vitamine D3 1000 mg/800 UI (voir rubrique 4.2 et 4.5). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Acide Alendronique 70 mg 7 En cas d’administration concomitante, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l’eau minérale), les antiacides, les vitamines ainsi que d’autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l’absorption de l’acide alendronique. Par conséquent, les patients doivent attendre au moins 30 minutes après la prise de l’acide alendronique avant de prendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques 4.2). Les suppléments de calcium (tels que Calcium/Vitamine D3) ne peuvent pas être pris le même jour que le comprimé d’acide Alendronique 70 mg. En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, la prudence est de règle en cas de prise concomitante de l’acide alendronique. Aucune autre interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'elles étaient traitées par l’acide alendronique. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé. Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été réalisée, de l’acide alendronique a été administré de façon concomitante dans des études cliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sans observation d’interaction cliniquement significative. Calcium/Vitamine D3 Les diurétiques thiazidiques réduisent l’excrétion urinaire du calcium , par conséquence, en raison du risque accru d’hypercalcémie, une surveillance de la calcémie est recommandée en cas d’administration simultanée de diurétiques thiazidiques. Le carbonate de calcium peut modifier l’absorption des tétracyclines en cas d’administration simultanée. Il est recommandé de décaler la prise de tétracyclines au moins 2 heures avant ou 4 à 6 heures après la prise orale de carbonate de calcium. L’hypercalcémie peut augmenter la toxicité des digitaliques en cas d’administration simultanée de calcium et de vitamine D. Les patients devront dès lors être surveillés régulièrement (contrôle ECG et calcémie). L’absorption gastro-intestinale des bisphosphonates peut être réduite par l’utilisation concomitante de suppléments de calcium. L’acide Alendronique 70 mg est un biphosphonate. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent jamais prendre le même jour un comprimé d’acide Alendronique 70 mg et un comprimé de Calcium/Vitamine D3 (voir rubriques 4.2. et 4.4). L’efficacité de la levothyroxine peut être réduite par l’utilisation concomitante de calcium, due à une absorption moins élevée de levothyroxine. Les prises de calcium et de levothyroxine doivent être espacées d’au moins 4 heures. L’absorption de quinolones peut être diminuée en cas de prise concomitante de calcium. Les quinolones doivent être administrées 2 heures avant et 6 heures après la prise de calcium. Les sels de calcium peuvent diminuer l’absorption du fer, du zinc et du ranélate de strontium. Par conséquent, les préparations à base de fer, de zinc ou de ranélate de strontium doivent être prises au moins deux heures avant ou après Calcium/Vitamine D 3. Le traitement par orlistat peut potentiellement diminuer l’absorption des vitamines liposolubles (telle que la vitamine D3). 4.6 Fecondité, grossesse et allaitement L’utilisation d’AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI est strictement réservée aux femmes ménopausées et est contre-indiquée chez les femmes enceintes et qui allaitent. 8 Grossesse Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation d’AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI ou les produits séparés acide Alendronique 70 mg ou Calcium/Vitamine D 3 chez la femme enceinte. Les études chez l’animal avec l’acide Alendronique n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal ou le développement post-natal. Administré à des rates en cours de gestation, l’acide Alendronique a causé une dystocie associée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3). Pendant la grossesse, la dose journalière ne doit pas dépasser 2500 mg de calcium et 4000 U.I. de vitamine D. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à doses élevées de vitamine D (voir section 5.3). Chez la femme enceinte, tout surdosage en calcium et en vitamine D doit être évité car l’hypercalcémie permanente a été associée à des effets négatifs sur le développement du fœtus. Il n’y a pas de signe que la vitamine D à dose thérapeutique soit tératogène chez l’homme. Allaitement Il n’y a pas de données sur le passage de l’acide Alendronique dans le lait maternel. Le calcium et la vitamine D3 passent dans le lait maternel. Fécondité Les bisphosphonates sont incorporés dans la matrice osseuse, d'où ils sont libérés progressivement pendant plusieurs années. Le taux de bisphosphonates incorporé dans l'os adulte, et de là, le taux disponible pour passer dans la circulation systémique est directement lié à la dose et à la durée d'utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n'y a aucune donnée chez l'Homme sur le risque fœtal. Cependant, il y a un risque théorique d'altération du fœtus, principalement squelettique, si une femme se retrouve enceinte après un traitement par bisphosphonates. L'impact sur ce risque de variables telles que la durée entre l'arrêt du traitement et la conception, le bisphosphonate utilisé et la voie d'administration (intraveineuse versus orale) n'a pas été étudié. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude concernant les effets sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines n’a été menée. Cependant, certains effets indésirables rapportés avec l’acide Alendronique peuvent modifier l'aptitude de certaines patientes à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les réponses individuelles à AlenSteo 70 mg + 1000 mg/800 UI peuvent varier (voir rubrique 4.8). 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables sont repris ci-dessous, classés selon les systèmes d’organes et la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100), rares (≥ 1/10.000, < 1/1.000), très rares (< 1/10.000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Acide Alendronique 70 mg Lors d’une étude réalisée durant 1 an chez des femmes post-ménopausées et atteintes d’ostéoporose, le profil général de sécurité de l’acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n=519) et l’alendronate 10 mg par jour (n=370) ont été similaires. Au cours de deux études réalisées durant trois ans selon un protocole pratiquement identique chez des femmes post-ménopausées, le profil général de sécurité de l’acide alendronique à une dose de 10 mg par jour était similaire à celui du placebo (l’acide alendronique 10 mg : n=196, placebo : n=397). Les effets indésirables que les investigateurs estimaient être peut-être, probablement ou certainement liés à la prise du médicament, sont présentés ci-dessous si leur fréquence était plus que 1% dans l’un des groupes de traitement dans l'étude sur 1 an ou plus que 1% chez les patientes traitées par une dose de l’acide alendronique de 10 mg/jour et dont l’incidence était plus importante que dans le groupe placebo, dans les études sur 3 ans. Etude réalisée sur un an 9 Etudes réalisée sur trois Acide Alendronique 70 mg hebdomadair e comprimés (n=519) % Affections gastro-intestinales Douleur abdominale 3,7 Dyspepsie 2,7 Reflux acide 1,9 Nausées 1,9 Gonflement abdominal 1,0 Constipation 0,8 Diarrhée 0,6 Dysphagie 0,4 Flatulence 0,4 Gastrite 0,2 Ulcère gastrique 0,0 Ulcère oesophagien 0,0 Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleur musculo-squelettique 2,9 (osseuse, musculaire ou articulaire) Crampe musculaire 0,2 Affections du système nerveux Céphalées 0,4 Acide alendornique 10 mg/jour (n= 370) ans Acide alendornique 10 mg/jour (n=196) % % % 3,0 2,2 2,4 2,4 1,4 1,6 0,5 0,5 1,6 1,1 1,1 0,0 6,6 3,6 2,0 3,6 1,0 3,1 3,1 1,0 2,6 0,5 0,0 1,5 4,8 3,5 4,3 4,0 0,8 1,8 1,8 0,0 0,5 1,3 0,0 0,0 3,2 4,1 2,5 1,1 0,0 1,0 0,3 2,6 1,5 Placebo (n=397) Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché : Affections du système immunitaire : Rares : réactions allergiques incluant urticaire et angio-œdème. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Rares : hypocalcémie symptomatique, en général sur un terrain prédisposé § Affections du système nerveux : Fréquents : céphalées, vertige+ Peu fréquents : dysgeusie+ Affections oculaires : Rares : inflammation de l’œil (uvéite, sclérite, épisclérite) Affections de l'oreille et du labyrinthe : Fréquents : vertige+ Très rare: ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates) Affections gastro-intestinales : Fréquents : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcère œsophagien*, dysphagie*, ballonnement abdominal, régurgitation acide Peu fréquents : nausées, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosions œsophagiennes*, méléna+ 10 Rares : sténose œsophagienne*, ulcérations oropharyngées*, PUS (perforation, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus gastrointestinal§ Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquents : alopécie+, prurit+ Peu fréquents : rash, érythème Rares : rash avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ǂ Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très fréquents : douleurs musculo-squelettiques (os, muscles ou articulations) qui sont parfois graves§+ Fréquents : gonflement des articulations+ Rares : ostéonécrose de la mâchoire§, fractures fémorales atypiques sous-trocantériennes et diaphysaires (effet indésirable aux médicaments de la classe des biphosphonates±) Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquents : asténie+, œdème périphérique+ Rares : symptômes transitoires de type réaction aiguë (myalgies, malaise et rarement fièvre), généralement observés en début de traitement +. § Voir rubrique 4.4 La fréquence était similaire lors des études cliniques entre le groupe traité et le groupe placebo. * Voir rubriques 4.2 et 4.4 ǂ Cet effet indésirable a été décelé par la pharmacovigilance depuis la commercialisation. La fréquence rare a été estimée d’après des essais cliniques appropriés. ± Identifié par la surveillance post-marketing + Calcium/Vitamine D3 Affection du système immunitaire Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité telles que des angio-œdèmes et des œdèmes laryngés. Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquents : hypercalcémie et hypercalciurie. Très rares : Syndrome du lait et des alcalins (un besoin fréquent d'uriner ; des céphalées persistantes ; une perte d'appétit persistante ; des nausées ou des vomissements ; une fatigue ou une faiblesse inhabituelles ; une hypercalcémie ; une alcalose et une insuffisance rénale). Habituellement observés uniquement en cas de surdosage (voir section 4.9). Affections gastro-intestinales Rares : constipation, dyspepsie, flatulence, nausées, douleur abdominale et diarrhée. Affections de la peau et du tissus sous-cutané Très rares : prurit, rash et urticaire. Populations particulières Chez les patients insuffisants rénaux : risque potentiel d’hyperphosphatémie, de néphrolithiase et de néphrocalcinose. Voir section 4.4. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Belgique 11 Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9 Surdosage Acide Alendronique 70 mg Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des effets indésirables de la partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion, brûlures d’estomac, œsophagite, gastrite ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale. On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage par l’acide alendronique. Du lait ou des antiacides doivent être administrés afin de lier l’acide alendronique. Pour éviter le risque d’irritation œsophagienne, il faut éviter d’induire des vomissements et le patient doit rester en position verticale. Calcium/Vitamine D3 Symptômes Un surdosage peut entraîner une hypervitaminose et une hypercalcémie. Les symptômes de l’hypercalcémie peuvent inclure : anorexie, soif, nausées, vomissements, constipation, douleur abdominale, faiblesse musculaire, fatigue, troubles mentaux, polydypsie, polyurie, douleur osseuse, calcinose rénale, calculs rénaux et dans les cas graves, arythmies cardiaques. Une hypercalcémie extrême peut conduire au coma et à la mort. Des taux calciques élevés de façon constante peuvent entraîner des dommages rénaux irréversibles et une calcification des tissus mous. Le syndrome du lait et des alcalins peut se produire chez des patients qui ingèrent de grandes quantités de calcium et des alcalins absorbables. Traitement de hypercalcémie Le traitement repose essentiellement sur des mesures symptomatiques et de soutien. Le traitement au calcium et à la vitamine D doit être arrêté. Le traitement par diurétiques thiazidiques et digitaliques doivent également être arrêtés (voir section 4.5). Lavage gastrique des patients atteints de troubles de la conscience. Réhydrater et suivant la gravité, administrer un traitement isolé ou combiné de diurétiques de l’anse; de biphosphonates, de calcitonine et de corticostéroïdes. Les électrolytes sériques, la fonction rénale et la diurèse doivent être surveillés. Dans les cas de cas graves, surveillance de l’ECG et de la PVC. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : acide alendronique, calcium et cholécalciférol, préparations séquentielles, code ATC : M05BB Acide Alendronique 70 mg Le principe actif, l’acide alendronique est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l’os. Les études précliniques ont montré une localisation préférentielle de l’acide alendronique aux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l’acide alendronique, la qualité de l’os formé est normale. Traitement de l’ostéoporose postménopausique 12 L’ostéoporose se définit comme une densité minérale osseuse (DMO) des vertèbres ou de la hanche inférieure de 2,5 ET par rapport à la valeur moyenne d’une population jeune normale ou comme une fracture de fragilité antérieure, indépendamment de la DMO. L’équivalence thérapeutique de l’acide alendronique une fois par semaine 70 mg (n=519) et de l’acide alendronique 10 mg par jour (n=370) a été démontrée dans une étude multicentrique d’une durée d’un an, menée chez des femmes ménopausées souffrant d’ostéoporose. Les augmentations moyennes par rapport à la valeur de départ de la DMO des vertèbres lombaires à 1 an ont été de 5,1% (IC à 95%: 4,8; 5,4%) dans le groupe recevant 70 mg une fois par semaine et de 5,4% (IC à 95%: 5,0; 5,8%) dans le groupe recevant 10 mg par jour. Les augmentations moyennes de la DMO atteignaient, respectivement 2,3% et 2,9% au niveau du col du fémur et 2,9% et 3,1% au niveau de la hanche dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine et dans celui traité par 10 mg une fois par jour. Les deux groupes de traitement obtenaient également des résultats similaires en ce qui concerne les augmentations de la DMO aux autres endroits du squelette. Les effets de l’acide alendronique sur la masse osseuse et sur l’incidence des fractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deux études d’efficacité initiales selon un protocole identique (n = 994) ainsi que dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n = 6.459). Dans les études d’efficacité initiales, l’acide alendronique à la dose de 10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire, du col du fémur et du trochanter, respectivement de 8,8 %, 5,9 % et 7,8 % par rapport au placebo. La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y avait une réduction de 48% (acide alendronique 3,2% vs placebo 6,2%) dans la proportion de patients traités par l’acide alendronique développant une ou plusieurs fractures vertébrales, par rapport à ceux traités par un placebo. Dans l’extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter a continué d’augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entier se sont maintenues. L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l’acide alendronique en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et 10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires) : • • FIT 1 : une étude de 3 ans chez 2.027 patients ayant au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l’administration quotidienne d’acide alendronique a réduit l’incidence d’au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (acide alendronique 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l’incidence des fractures de la hanche (1,1 % vs. 2,2 %, soit une réduction de 51 %). FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4.432 patients ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l’ostéoporose ci-dessus), on a observé une différence significative de l’incidence des fractures de la hanche (acide alendronique 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et de l’incidence d’au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %). Résultats des tests biologiques : Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères et transitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivement observées chez environ 18 et 10% des patientes prenant de l’alendronate 10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3% des patientes sous placebo. Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement. Population pédiatrique L’acide Alendronique a été étudié sur un petit nombre de patients de moins de 18 ans souffrant d’ostéogenèse imparfaite. Les résultats sont insuffisants pour étayer l’utilisation de l’alendronate monosodique chez l’enfant souffrant d’ostéogenèse imparfaite. Calcium/Vitamine D3 13 La vitamine D augmente l'absorption intestinale du calcium. L'augmentation de l'hormone parathyroïdienne (PTH), due à une carence calcique, est responsable de la résorption osseuse. L'administration de calcium et de vitamine D 3 inhibe cette augmentation. Une étude clinique réalisée dans des centres de soins chez des patients présentant une carence en vitamine D a montré que la prise quotidienne de 1000 mg de calcium et 800 UI de vitamine D pendant 6 mois normalisait le taux du métabolite 25-hydroxylé de la vitamine D 3 et réduisait l'hyperparathyroïdie secondaire et les phosphatases alcalines. Une étude de 18 mois, double-aveugle et contrôlée par placebo effectuée chez 3270 femmes vivant en institutions, âgées de 84+/-6 ans et recevant un supplément de vitamine D (800 UI/jour) et du phosphate de calcium (correspondant à 1200 mg/jour de calcium élémentaire), a montré une diminution significative de la sécrétion de PTH. Après 18 mois, d’après une analyse « En Intention de traiter » (ITT) il a été observé 80 fractures de la hanche dans le groupe calcium-vitamine D et 110 fractures de la hanche dans le groupe placebo (p=0,004). Dans une étude de suivi après 36 mois il a été observé 137 femmes avec au moins une fracture de la hanche dans le groupe calcium – vitamine D (n= 1176) contre 178 femmes dans le groupe placebo (n=1127) (p < 0,02). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Acide Alendronique 70 mg Absorption Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité moyenne de l’acide alendronique chez la femme par voie orale est d’environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu’on l’administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l’acide alendronique est administré une heure ou une demi-heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %). Dans les études réalisées dans l’ostéoporose, l’acide alendronique a été efficace lorsqu’on l’a administré 30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée. La biodisponibilité a été quasi nulle lorsque l’acide alendronique a été administré au cours d’un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L’administration concomitante d’acide alendronique avec du café ou du jus d’orange a réduit sa biodisponibilité d’environ 60 %. Chez le sujet sain, l’administration de 20 mg de prednisone par voie orale (3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l’acide alendronique (augmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %). Distribution Les études chez le rat à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse montrent que l’acide alendronique initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau de l’os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l’équilibre, à l’exclusion de l’os, est au moins de 28 litres chez l’être humain. Après administration d’acide alendronique per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 78 %. Biotransformation Aucun métabolisme de l’acide alendronique n’a été mis en évidence, ni chez l’homme ni chez l’animal. Elimination Après administration par voie intraveineuse d’une dose unique d’acide alendronique marqué au C 14, environ la moitié de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n’est retrouvée dans les selles. A la suite d’une dose intraveineuse unique de 10 mg, la clairance rénale de l’acide alendronique est de 71 ml/min, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent 14 l’administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vie terminale chez l’homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l’acide alendronique à partir du squelette. Chez le rat, l’acide alendronique n’est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques. L’acide alendronique n’est donc pas susceptible d’interférer avec d’autres substances sur ce système d’excrétion chez l’homme. Caractéristiques des patients Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l’os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l’animal, aucune preuve d’une saturation de la captation osseuse n’a été mise en évidence après administration intraveineuse chronique de doses répétées allant jusqu’à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu’aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l’animal, l’élimination de l’acide alendronique par le rein soit diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s’attendre à une accumulation quelque peu supérieure d’acide alendronique dans l’os chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Calcium Absorption : la quantité de calcium absorbée par le tractus gastro-intestinal est de l’ordre de 30 % de la dose ingérée. Distribution et biotransformation : le calcium est stocké à 99 % dans la structure dure des os et des dents. Le pourcentage restant se retrouve dans les liquides intra- et extracellulaires. Approximativement 50 % du calcium sanguin total se présente sous forme ionisée physiologiquement active, dont approximativement 10 % complexés aux citrates, phosphates ou autres anions et 40 % restants liés aux protéines, principalement à l’albumine. Elimination : le calcium est éliminé par les faeces, l’urine et la sueur. L’excrétion rénale dépend de la filtration glomérulaire et de la réabsorption tubulaire du calcium. Cholécalciférol Absorption : la vitamine D3 est facilement absorbée par l’instestin grêle. Distribution et biotransformation : le cholécalciférol et ses métabolites circulent dans le sang, liés à une protéine spécifique. Le cholécalciférol est métabolisé dans le foie par hydroxylation en sa forme active, le 25-hydroxycholécalciférol. Il est ensuite métabolisé dans les reins en 1,25dihydroxycholécalciférol. Le 1,25-dihydroxycholécalciférol est le métabolite responsable de l’augmentation de l’absorption du calcium. La vitamine D 3, qui n’est pas métabolisée, est stockée dans les tissus adipeux et musculaires. Elimination : la vitamine D3 est excrétée via les faeces et l’urine. 5.3 Données de sécurité préclinique Acide Alendronique 70 mg Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études menées sur des rats ont montré que le traitement par l’acide alendronique durant la grossesse était associé à une dystocie chez les mères au cours de la parturition, laquelle était liée à une hypocalcémie. Dans les études, les rates auxquelles on administrait de fortes doses d’acide alendronique présentaient une incidence accrue d’ossification fœtale incomplète. La pertinence de ces données pour l’homme est inconnue. Calcium/Vitamine D3 15 Un effet tératogène a été observé dans des études chez l’animal pour des doses bien plus élevées que les doses thérapeutiques humaines. Il n’y a pas d’autres données pertinentes sur l’évaluation de la sécurité, que reprises dans les autres sections du RCP. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Acide Alendronique 70 mg : Mannitol (E421), Croscarmellose sodique, Stéarate de magnésium, Talc, Silice, Colloïdale anhydre. Calcium/Vitamine D3 : Xylitol (E967), Povidone, Isomalt (E953), Arôme (citron), Stéarate de magnésium, Sucralose (E955), Mono- et diglycérides d’acides gras, All-rac-alpha-tocophérol, Sucrose, Amidon de maïs modifié, Triglycerides à chaîne moyenne, Ascorbate de sodium, Silicium, colloïdal anhydre. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Emballage combiné avec 1, 4, 8, 12, 16, 24 plaquettes de semaine en PVC/PE/PVdC/Aluminium : contenant 1 comprimé d’acide Alendronique 70 mg et 6 comprimés à croquer de Calcium/Vitamin D3 1000 mg/800 UI. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Pas d’exigences particulières. 16 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Takeda Belgium Chaussée de Gand 615 1080 Bruxelles 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE430911 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 03/12/2012 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 07/2016 Date d’approbation : 08/2016 17
