  PRISE EN CHARGE DES Oncologie digestive 07/03/2014



PRISE EN CHARGE
DES Oncologie digestive 07/03/2014
Interne : Samira MAKHLOUFI
Tuteur : Dr F. ELHAJBI
DANS LE MONDE
930 000 nouveaux cas/an
(8,4% de des cancers)
(Chine) / Amérique du
Sud (Andes) / Europe de l’Est
EN FRANCE
6 500 nouveaux cas/an
(2% des cancers)
50% diagnostic après 75 ans
Asie
cause de mortalité par
cancer dans le monde / 700
000 décès par an
8
500 en 1980, incidence
en diminution
2ème
9ème
cause de décès par
cancer en France / 4500
décès
Kelley, J Clin Epidemiol / INCA / R. Guimbaut
Le taux de mortalité par cancer de l’estomac a diminué de moitié
sur les 30 dernières années
MAIS

Formes curatives (chirurgie) :
 moins de la moitié des cas au diagnostic
Price, Expert, Rev Gastroenterol Hepatol 2012
Résection R0 complète (indicateur le plus puissant de survie) :
 seulement 50 % des cas
Récidive métastatique après chirurgie curative
 survie à 5ans : 30-35% (sauf pT1 pN0 ou N1)
 Médiane de survie spontanée des formes métastatiques 3-6 mois


Chimio
BSC
HR
95%CI
Murad
Cancer 1993
FAMTX
30
10
0.33
0.17 – 0.64
Pyrhonen
BJC 1995
FEMTX
21
20
0.25
0.25 – 0.47
ELF
52
51
0.49
0.33 – 0.74
103
81
0.39
0.28 – 0.52
Scheithauer
Ann Hematol 1996
Total
Survie Globale : 11 mois vs 4.3 mois, p<0.00001
Cochrane database Systrev. 2010 Mar 17; 3:CD004064
5
•
•
•
•
PS grade 2 ou 3
Métastases hépatiques
Carcinose Péritonéale
PAL > 100 UI
Nb de facteurs
ECF vs FAMTX
ECF vs MCF
Fuc vs FUcMMC
•
•
•
1080 patients
Survie médiane
0 = « bien »
11,8 mois
1 ou 2 = intermédiaire
7,4 mois
3 àu 4 = pauvre
4,1 mois
Chau et al. J Clin Oncol 2004
6
Essais randomisés phase II et III en 1ère
ligne de cancer gastrique métastatique
Wagner et al. JCO 2006
 Association 5FU - CDDP – Anthracyclines > 5FU – CDDP
 Association 5FU - CDDP - Anthracyclines > 5FU –Anthracyclines
Wagner et al. JCO 2006
ANCIENNES
• 5 FU
• Anthracyclines
• Cisplatine
•
•
•
•
•
FAMTX (5FU Doxorubicine HD Methotrexate
FUP (5FU Cisplatine)
ECF (Epirubicine Cisplatine 5FU)
ELF (Etoposide Leucoverin 5 FU)
EAP (Etoposide Doxorubicine Cisplatine)
• PolyCT > MonoCT
• Multiples associations
NOUVELLES
• Taxanes
• Oxaliplatine
• 5 FU oral
• Irinotecan
THERAPIES CIBLEES
•Anti HER 2…
•Anti VEGF ?
•Anti EGFR?
9





Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin plus Fluorouracil
Compared with Cisplatin and Fluorouracil As First – Line
Therapy for Advanced Gastric Cancer. A report of the V325
Study Group.
TAXANES
(Docetaxel / Taxotere)
Essai Tax325
R
n = 457
Docétaxel
CDDP
5FU
/ 3 sem
75 mg/m² J1
75 mg/m² J1
750 mg/m² PC J1 à J5
CDDP
5FU
/ 4 sem
100 mg/m² J1
1000 mg/m² PC J1 à J5
Objectif Principal
= TTP
(Durée jusqu’à Progression)
E. Van Cutsem et al. JCO 2006 12
Durée jusqu’à Progression
Survie Globale
E. Van Cutsem et al. JCO 200613




TTP allongé (Réduction risque de 32%, p<0,001)
SG allongée (diminution risque 23%, p<0,02)
Survie à 2ans : 18% vs 9%
Mais toxicité plus importante :
Toxicité
DCF
CF
Toxicité grade 3 - 4
69%
59%
Neutropénie
82%
57%
fébrile
29%
12%
Stomatite
21%
27%
Diarrhées
19%
8%
Lethargie
19%
4%
E. Van Cutsem et al. JCO 2006 14


REAL 2
Oxaliplatine
(Eloxatine)
Objectif Principal
= Survie Globale
Non infériorité
ECF
E : Epirubicine 50 mg/m²,
C : Ciplatine 60 mg/m²,
F : 5FUc 200 mg/m²/j
ECX
EOF
O : Eloxatin 130 mg/m²/3 sem
5 FU
vs
EOX
Xéloda
X : Xeloda 1000 mg/m²/j
N = 1002
Ciplastine vs Oxaliplatine
Cunningham et al. NEJM 2008 16
REAL 2
Durée jusqu’à Progression
Survie Globale
n
Median
(mois)
1 an
(%)
95% CI
Ciplastin
490
10.0
40.1
35.7 – 48.4
Oxaliplatin
474
10.4
43.9
39.4 – 49.0
Traitement
HR decès Oxaliplatine vs Cisplatine :
0.92 (IC95% : 0.80-1.10)
Cunningham et al. NEJM 2008
17


REAL 2
HR decès capecitabine vs FU : 0.86 (IC 95% : 0.80 - 0.99)
Cunningham et al. NEJM 2008
19
(1002)

R
Epirubicin, 5FUc, cisplatin (263)
Epi, capecitabin, cisplatin (250)
Epi, 5FUc, oxaliplatin (245)
Epi, capecitabin, oxaliplatin (244)
ECF
ECX
EOF
EOX
Analyse des 1002 patients
Taux de survie à 1 an
Med Survie mois
G 3 – 4 neutro
ECF
ECX
EOF
EOX
37.7 %
40.8%
40.4%
46.8%
9.9
9.9
9.3
11.2
41,7%
51,1%
29,9%*
27,6%*
Cunningham et al. NEJM 2008
20
•
•
•
•
Essai de non infériorité : XP vs FP (étude ML17032)
en 1ère ligne de traitement du cancer de l’estomac avancé
Objectif principal : confirmer non inferiorité de XP versus FP sur SSP
316 patients randomisés XP (n = 160) ou FP (n = 156).
• SSP :
HR : 0.81 [IC95% : 0.63–1.04,
P < 0.001 marge de non inf : 1.25]
• SG médiane :
HR = 0.85, 95% CI 0.64–1.13,
P = 0.008 marge de non inf : 1.25).
• Principales toxicités grade 3-4
XP vs FP :
neutropénie (16% vs 19%),
vomissements (7% vs 8%)
stomatite (2% versus 6%).
Kang et al. Annals of Oncology, 2009


416 patients ayant un
cancer de l’estomac ou
du cardia avancé
•Objectif
R
209
207
A : ECX jusqu’à progression puis FOLFIRI 2ème ligne
B : FOLFIRI jusqu’à progression puis ECX 2 ème ligne
I : Temps jusqu’à échec thérapeutique en 1ère ligne
(progression / arrêt traitement / décès)
•Objectif
II :
- SSR, SG, Temps jusqu’à échec thérapeutique en ligne 2ème ligne
- Toxicité
- Taux de réponse, QdV
23
ECX → FOLFIRI FOLFIRI → ECX p
(n = 209)
(n = 207)
TTF1 médian
(mois)
4,2
5,1
0,008
SSP médiane
(mois)
5,3
5,7
0,96
SG médiane
(mois)
9,5
9,7
0,95
 Moins de toxicié avec FOLFIRI
24
25








HER2 , amplification ou surexpression :
10%–34% des cancers du sein invasif
7-34% des cancers oeso-gastriques
(Slamon, Science 1989)
(Gravalos, Ann Oncol 2008)
Trastuzumab (Herceptin)
Ac monoclonal ciblant spécifiquement protéine HER2 en se liant
directement au domaine extracellulaire du récepteur
Améliore taux de survie dans le cancer du sein HER2-positif
localisé ou métastatique
(Smith, Lancet 2007 Slamon, NEJM 2001)
 Efficacité du trastuzumab dans le cancer du sein; activité antitumorale
chez les patients avec adénocarcinome gastrique HER2-positive?






Phase III / 1ère ligne / Randomisé / non aveugle
122 centres - 24 centres (Asie, Amérique, Europe) - 09/2005 – 12/2008
ADK estomac ou JGO
Surexpression HER2 (IHC +++ ou FISH+)
Stratification (PS, type CT, extension maladie, site primitif, taille)
3803 patients éligibles  3665 screenés  810 HER2 positifs (22%)
Objectif : SG
n = 594 1:1
296
R
298
5FU 800mg/m2 x 5j ou Capécitabine 2g/m2 x 14j
Cisplat. 80mg/m2 (6C)
/ 3 semaines
5FU ou Capécitabine
Cisplat. (6C)
Trastuzumab (Herceptine) 8mg/kg J1 puis 6mg/kg
/ 3 semaines jusqu’à PD
Bang, Lancet Oncol, 2010
28
• 1ère thérapie ciblée efficace dans sous
groupe de cancer gastrique
• AMM (en association avec CF)
• Traitement de choix des cancer
gastriques surexpriant HER2
• IHC 3+ ou IHC 2+ et FISH+
 Recherche d’expression de HER2
Bang, Lancet Oncol, 2010 29





Essai randomisé 09/2007-12/2008
multinational
Asie Pacifique : 49%
Europe : 32%
Amérique : 19%
Objectif : SG
R
387
387
n = 774
5FU 800mg/m²/j x 5j ou Capécitabine 2g/m²/j x 14j
jusqu’à progression ou toxicité
Cisplat. (6C) CDDP 80 mg/m² J1. max 6 cures
Placebo
/ 3 semaines
Même chimiothérapie +
Bevacizumab (Avastin)
7.5 mg/kg J1. jusqu’à progression ou toxicité
/ 3 semaines jusqu’à PD
Ohtsu, Journal of Clinical Oncol 2011 30
XP +
BEVA
XP +
Placebo
HTA
6
<1
Hémorragie
2
2
Cicatrisation
0.5
0
Perforation dig.
2,3
0,5
Thromb. Art.
1
2
Thromb. Vei.
6
9
3.1
5.8
Toxicité
Mortalité 60 j.
Pas de surtoxicité vasculaire
• Survie Globale : 10.1 mois vs 12.1 mois
HR = 0.87 , réduction risque décès 13 % (p=0.1)
Ohtsu, Journal of Clinical Oncol 2011 31
10.1 mois vs 12.1 mois
HR = 0.87 (p=0.1)
XP + Placebo
XP + BEVA
HR
Amérique
6.8 mois
11.5 mois
0.63
Europe
8.6 mois
11.1 mois
0.85
Asie - Pacifique
12.1 mois
13.9 mois
0.97
Ohtsu, Journal of Clinical Oncol 2011
32




Ajout du cetuximab à capecitabine et cisplatine en 1ère ligne
Cancer Gastrique, GEJ avancé ou métastatique
25 pays – 06/2008 - 12/2010
Stratification: stade M0-M1, chirurgie, ttt (néo)adjuvant
(CT,RT)
Objectif : SSP
n = 904 1:1
449
R
455
Cisplatin 80 mg/m2
Capecitabine 2000 mg/m2D1-D14
Jusqu’à Progression
/3 semaines
Idem +
Cetuximab 250 mg/m2/sem
Waddell et al, Lancet Oncol 2013
• SG, pas de différence :
9.4 mois Cetux. vs 10.7 mois
• Effets 2ndr grade 3-4:
Diarrhées,
hypokaliémie
hypomagnésémie
rash,
Sd mains pieds
 Pas de bénéfice supplémentaire
Waddell et al, Lancet Oncol 2013




Ajout d’un Ac anti-EGFR, panitumumab, à l’epirubicin,
oxaliplatin, et capecitabine (EOC) en 1ère ligne
Cancer Gastrique, GEJ, Oesophage avancé ou métastatique
63 centres en Angleterre – 06/2008 - 10/2011
Stratification région, extension maladie, PS (0-2)
Objectif : SG
n = 5331:1
296
R
298
Epirubicin 50 mg/m2
Oxaliplatin 130 mg/m2
Capecitabine 1250 mg/m2/d D1-D21
Epirubicin 50 mg/m2
Oxaliplatin 100 mg/m2
Capecitabine 1000 mg/m2/d D1-D21
Panitumumab 9 mg/kg
Waddell et al, Lancet Oncol 2013
Arrêt de l’étude après analyse intermédiaire :
Survie globale significativement plus faible
dans le groupe panitumumab
Survie médiane : 8,8 mois vs 11,3 mois
HR 1.37 (p=0.013)
Plus effets 2ndr sévères :
Diarrhées
Rash
mucites
Hypomagnesémie
Waddell et al, Lancet Oncol 2013
37


• 133 patients CT / 69 soins support
• SG : 5,3 vs 3,8mois
HR : 0,657 ; IC95% : 0,5-0,9 p=0,007
• 17% Neutropénie grade 3-4
• Pas de différence entre Docétaxel
et Irinotecan
(5,2 vs 6,5 mois p=0,116)
Park et al, ASCO 2011, A4004; Kang J et al, J Clin Oncol 2012
40
Bras A (n=84) :
Docetaxel 75 mg/m² IV /3 sem
6 cycles + ttt symptomatique
actif
• ADK esophagien,
gastrique ou
jonction
• Refractaire au
platine et
fluoropyrimide
Randomisa
tion 1:1
N=168
Évaluation / 3 sem
(18 sem)
puis / 6 sem
Bras B (n=84) :
ttt symptomatique actif
(Radiothérapie, analgésie, antiémétiques, stéroïdes)
04/2008-04/2012 - 30 centres en Angleterre – 168 patients – Survie globale
Stratification :
Stade de la maladie (Localement avancé vs metastatique)
Site (Œsophage vs GEJ vs Estomac)
Durée jusqu’à progression après 1ère ligne de chemotherapie (0 vs 0-3 vs 3-6 mois)
Etat général PS (0/1 vs 2)
41
E R Ford, Lancet Oncol 2014
Survie médiane :
Docetaxel : 5.2 mois (95% Cl 4.1 – 5.9)
Soins de support : 3.6 mois (95% Cl 3.3 – 4.4)
HR : 0.67 (95% Cl 0.49 – 0.92), p=0.01
Tolérance :
Neutropénie grade 3-4 (15%)
Plus d’infection (19% vs 3%)
Moins de douleur (p=0,0008)
Moins de nausée (p=0,002)
Moins de constipation (p=0,002)
Score de qualité de vie similaire
(p=0,53)
42
E R Ford, Lancet Oncol 2014

2:1
N = 355
Ramucirumab : Anticorps humain anti-récepteur 2 du VEGF
Etude REGARD positive en SG (Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9)
en L2
R
Ramucirumab
8 mg/kg IV / 2 sem.
+ BSC
N = 238
BSC
N = 117
Survie globale

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Médiane : 5,2 vs 3,8 mois
HR : 0,776 (IC 95: 0,6-0,99)
P = 0,047
Ramucirumab
Placebo
3
6
9
12
15
18
Temps (mois)
21
24
27
28
43
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9
 Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT
par 5FU-platine
 IP OMS 0-1
 Etude internationale y compris Asie
N = 655
Objectif principal :
Survie globale
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
Paclitaxel + Ramucirumab
N = 330
R
Paclitaxel + Placebo
N = 335
Paclitaxel J1/8/15 J1=J29
Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14
44
jours
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7
Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX
(HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169)
Survie à un an 40% vs 30%
Survie globale probabilité
1.0
Patients / Evénements
Médiane (mos) (95%CI)
0.8
RAM + PTX
Placebo + PTX
330/256
9,63 (8,48-10,81)
335/260
7,36 (6,31-8,38)
72%
40%
57%
30%
6 mois SG
12 mois SG
0.6
Ramucirumab + Paclitaxel
Placebo + Paclitaxel
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
Mois
45
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7
 Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois
(HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001)
1.0
Ramucirumab + Paclitaxel
Placebo + Paclitaxel
PFS probabilité
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Mois
46
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7
Toxicités - Grades 3-4
dans >5% des patients
PTX + RAM
PTX + placebo
Neutropénie*
40,7
18,8
Hypertension
14,1
2,4
7
4
Douleurs abdominales
5,5
3,3
Accidents hémorragiques
4,3
2,4
Accidents T.Embol
3,3
4,2
Perforations
1,2
0
Fatigue
* Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4%
47
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7

Efficacité du ramucirumab couplé à la chimiothérapie
en deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique

Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG

Faible toxicité (neutropénie, HTA)
 Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique
 Vers un dépôt d’AMM rapide ?
 Evaluation en première ligne attendue
48
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7
H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7


TUMEUR SYMPTOMATIQUE :
 Dysphagie, saignement, perforations.
 Chez des malades en bon état générl (éspérance de vie > 6 mois)
 La gastrectomie est préférable à la derivation chaque fois que
techniquement possible
 Traitement endoscopique et/ou médicaux à discuter dans les autres
cas
TUMEUR ASYMPTOMATIQUE : non recommandé
METASTASES HEPATIQUES / CARCINOSE
50
Réfrence
Inclusion
n
MST
Survie à
(mois) 1an 2ans 3ans 5ans
Récidive
Géné.
Hép.
Miyazaki et al.
Japan 80-94
21
11
41.5 26
20,8 20,8
81
76,2
Roh et al.
Korea 88-96
11
19
72,7
27,3
91
72,7
Saiura et al.
Japan 81-98
10
25
50
20
80
Ambiru et al.
Japan 75-99
40
12
18
77,5
72,5
Fujii K et al.
Japan
79-99
16,3 60
20
10
10
• Malades
et10maladies
sélectionnés
80
50
Japan 79-2001
Okano et al.
27
Japan
19 • Si 86-99
R0 envisagée
77
Sakamoto et
al.
Japan 85-2001
22
21,4
72,7
Koga et al.
Japan 85-2005
42
34
76
Sakamoto et
al.
Japan 90-2005
37
31
Cheon et al.
Korea 95-2005
41
17,9
Shirabe et al.
• Discussion36RCP-
30
64
43
34
34
73,7
63,2
26
26
83,3
61,1
38,3 38,3
68,2
59,1
48
42
66,7
50
11
86,5
62,2
63,6
50
75,3 38,4 31,7 20,8

Site de diffusion métastatique le plus fréquent des tumeurs
gastriques.
CARCINOSE INFRACLINIQUE
 Chimiothérapie intra abdominale per-op ou post-op immédiat,
normo- ou hyperthermique, en situation curative adjuvante :
situation optimale (stade infraclinique de la carcinose, absente
macroscopiquement et limitée à la présence de cellules
tumorales dans le liquide de lavage péritonéal)
SITUATION METASTATIQUE
 Réséction des nodules + CHIP ?
Yan TD et al Ann Surg Oncol 2007
Glehen O et AFC. Ann Surg Oncol 2010
Série AFC : 15 centres
 N = 159 sélectionnés (1989 – 2007)
 Réséction des nodules + CHIP

A discuter :
-Centres experts
-Malades hyper séléctionnés
-Carcinose isolée
-Résection complète
envisagée
Survie
1 an
3 ans
5 ans
Médiane
HIPEC
43%
18%
13%
9,2 mois
C.C.Complète
61%
30%
23%
15 mois
Glehen O et AFC. Ann Surg Oncol 2010







Cancer de l’estomac relativement chimiosensible
Survie 3-6mois  8-11 mois
4 agents cytotoxiques :
Fluoropyrimidines, platines, taxanes, irinotecan
Polychimiothérapie

Thérapies ciblées :
HER2  Trastuzumab en 1ère ligne si…
Ramucirumab en 2ème ligne

2ème ligne : Docetaxel / Irinotecan / Ramucirumab +/- Paclitaxel

Place de la chirurgie à envisager au cas par cas




MERCI…