PCEM2 Fiches Biologie

PCEM2 Fiches
Biologie
By Puyraimond-Zemmour Jérémy ©

Communication cellulaire
Principes
généraux
Les médiateurs
∎
Différents types :
- peptides, protéines, acides aminés
- lipides, ions, photons, gaz
∎ Mode de signalisation intercellulaire :
juxtacrine (contact-dépendante)
- m fixée à la surface des c de signalisation
- m présentée dans l’espace extracellulaire
- contact direct des cellules membrane à membrane
autocrine
- signal libéré dans l’espace extracellulaire
- action sur la cellule même qui a produit ce signal
paracrine
- signal libéré dans l’espace extracellulaire
- action locale sur les cellules voisines
Modes de
signalisation
intercellulaire
∎
Autocrine :
- signal libéré dans l’espace extracellulaire
- action sur la cellule même qui a produit ce signal
∎ Paracrine :
- signal libéré dans l’espace extracellulaire
- action locale sur les cellules voisines
∎ Juxtacrine (contact-dépendante) :
- m fixée à la surface des c de signalisation
- m présentée dans l’espace extracellulaire
- contact direct des cellules membrane à membrane
∎ Synaptique :
- libération d’un neurotransmetteur dans une synapse
∎
Endocrine :
- libération d’hormone dans le courant sanguin
Bases de la
signalisation
cellulaire
∎
Spécificité :
- du récepteur pour le ligand (interaction hétérospécifique)
- liaison du ligand réversible et saturable
∎ Amplification :
dans une même cellule
1) liaison d’un ligand sur un récepteur couplé aux protéines G
2) activation de plusieurs protéines G
3) adénylate cyclase activée par ces protéines G
4) cyclisation de l’AMP en AMPc
5) activation de la PKA par l’AMPc
6) phosphorylation et activation de l’enzyme X
7) formation de nombreux produits de l’enzyme X
entre plusieurs cellules
- « effet communauté » (observé au début du dvt)
∎ Intermittence :
interruption rapide du signal d’activation
- activité GTPasique des protéines G stimulée par la fixation de GTP
demi-vie brève des messagers intracellulaires
- AMPc dégradée par la phospho-diestérase en AMP
inactivation rapide de la voie de signalisation
- désensibilisation d’un récepteur couplé aux protéines G par la β-arrestine
- liaison de la β-arrestine aux résidus sérine/thréonines phosphorylés
∎ Intégration :
quantitative
- production + importante de 2d messagers si plusieurs récepteurs activés
qualitative
- modification du devenir d’une cellule suivant l’intégration des
≠
signaux

Transmission du
signal
∎
Reconnaissance moléculaire :
interaction récepteur-ligand
- nombreux petits domaines de liaison protéiques ou lipidiques
domaines SH
- Src Homology domain
- SH2 = liaison aux tyrosines phosphorylées d’une protéine
- SH3 = liaison sur une séquence d’acides aminés riche en proline
domaines PH
- Pleckstrin Homology domain
- liaison aux têtes chargées des inositol phosphorylés de la MP
∎ Modification de l’activité des protéines :
les interrupteurs moléculaires
- liaison du ligand entrainant une trans-conformation du récepteur vers une
conformation active ou inactive
- protéines kinases/phosphatases
- guanosines phosphatases = GTPases = protéines G
les effecteurs
- formation de 2d messagers par des enzymes (adénylate cyclase, PLC)
Récepteurs
membranaires
Différents types
∎
Récepteurs couplés aux protéines G : (métabotropiques)
- activation de plusieurs protéines G (GDP -> GTP)
- récepteur à 7 domaines transmembranaires (serpentins)
- récepteur à l’adrénaline et à d’autres neuromédiateurs
∎ Récepteurs enzymes :
caractéristiques
- site de liaison au ligand (extracellulaire) + site catalytique (intracellulaire)
récepteur tyrosine kinase (RTK)
- aux facteurs de croissance (EGF, TGFα)
- aux facteurs de survie (IGF1, insuline)
récepteurs sérine/thréonine kinase (RSTK)
- aux facteurs inhibiteurs de la croissance (TGFβ)
∎ Récepteurs canaux : (ionotropiques)
- ouverture contrôlée par la liaison d’un ligand intra- ou extra-cellulaire
- spécifiques d’un petit nombre de neuromédiateurs (acétylcholine)
∎ Récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNFR) :
- récepteur de mort cellulaire (Fas-R)
∎ Molécules d’adhérence :
- cellule / cellule (E-cadhérine)
- cellule / MEC (intégrine)
∎
Récepteurs aux médicaments :
- Glycoprotéine P (Pgp) -> résistance aux médicaments
Signalisation
de l’EGF
Famille de
récepteurs HER
∎
Vocabulaire :
- EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor
- HER = Human Epidermal growth factor Receptor (HEGFR)
- ErbB = Erythroblastosis Bird
∎ Description :
- un domaine extracellulaire = site de liaison du ligand
- un segment transmembranaire
- un domaine intracellulaire = site catalytique + sites de phosphorylation
∎ Différents types :
- HER1 (EGFR ou ErbB1) -> complet
- HER2 (ErbB2) -> pas de site de liaison du ligand
- HER3 (ErbB3) -> pas d’activité tyrosine kinase
- HER4 (ErbB4) -> complet
∎ Ligands du récepteur de l’EGF :
- production autocrine ou paracrine des ligands EGF-like
- trans-activation du récepteur à l’EGF par un autre récepteur
↳
EGF-like synthétisés sous forme de précurseurs transmembranaires
activés par les protéases spécifiques (métalloprotéases)

Etapes de la
signalisation
∎
Vocabulaire :
- PTB = Phospho-Tyrosin Binding
- Shc = Src homology collagen
∎ La transduction membranaire :
1) liaison du ligand
2) trans-conformation du récepteur
3) homo- ou hétéro-dimérisation du récepteur
4) activation de la tyrosine kinase intrinsèque
5) phosphorylation croisée du récepteur sur de multiples tyrosines
6) recrutement de protéines à domaine PTB (protéine Shc)
7) phosphorylation de la protéine Shc
8) création de sites d’ancrage pour les protéines à domaine SH2
9) phosphorylation des substrats recrutés
10) internalisation du complexe récepteur/ligand dans des puits à clathrines
11) dégradation ou recyclage du récepteur
La voie MAPK
∎
Vocabulaire :
- MAP = Mitogen Activated Protein
- ERK = Extracellular signal-Regulated Kinase
- MEK = MAP ERK Kinase
- Elk = Epithelium specific (Ets) like
- JNK = c-Jun NH2 terminal Kinase
- PAK = p-21 activated kinase
- Nck = non catalytic region of tyrosine kinase
∎ Voie ERK :
1) recrutement de la protéine adaptatrice Grb2 par son domaine SH2
2) fixation de la protéine GEF appelée SOS (Son Of Sevenless)
3) activation de Ras  Ras-GDP -> Ras-GTP
4) activation de Raf (MAPKKK)  ATP -> ADP
5) activation de MEK (MAPKK)  ATP -> ADP
6) activation de ERK (MAPK)  ATP -> ADP
7) phosphorylation des protéines cibles du cytoplasme
8) entrée de ERK dans le noyau
9) activation du facteur de transcription Elk
9) activation du cycle cellulaire (prolifération)
∎ Voie JNK :
1) recrutement de la protéine PI3 kinase par son domaine SH2
2) activation de Vav par la PI3 kinase via son domaine PH
3) activation de Rac par Vav  Rac-GDP -> Rac-GTP
4) translocation du complexe PAK/Nck du cytosol à la MP
5) activation de PAK par Rac-GTP
6) activation de MEKK, MEK puis JNK
7) translocation nucléaire de JNK
8) phosphorylation et activation du facteur de transcription c-Jun
9) activation du cycle cellulaire (prolifération)
La voie
PDK/PKB
∎
Vocabulaire :
PDK = Phosphoinositol Dependent Kinase
PKB = Protéine Kinase B (ou Akt)
Bad = Bcl-2 Associated Death (protéine pro-apoptotique)
∎ Mécanisme :
1) recrutement de la protéine PI3 kinase par son domaine SH2
2) phosphorylation du PI(4,5)P2 en PI(3,4,5)P3
3) liaison du PI(3,4,5)P3 sur le domaine PH de la PDK
4) activation de la PDK et phosphorylation de la PKB
5) liaison du PI(3,4,5)P3 sur le domaine PH de la PKB
6) détachement de la PKB de la MP
7) phosphorylation de la protéine Bad par la PKB
8) séquestration de Bad dans le cytosol
9) pas de fixation de Bad sur le REL ou la mitochondrie
10) survie de la cellule (inhibition de l’apoptose)