Bulletin du cancer

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CrossMark
lnhibiteurs de ALK de 2e generation dans le
cancer bronchique non a peiiies le;;u;es •
revue de Ia litterature
Marie Vial a 1•2, Solenn Brosseau u, David Planchard 4, Benjamin Besse 4, jean-Charles Soria 1•4•5
Re~u le 24 novembre 2014
Accepte le 8 h?vrier 201 s
Oisponible sur internet le :
25 mars 201S
1. lnstitut Gustave-Roussy, departement d'innovation lherapeutique et d'essais
precoces, 9480S Villejuif, France
2. CHU de Clermont-Ferrand, oncologie medicale, 6301 1 Clermont-Ferrand, France
3. CHU de Caen, pneumologie, 14033 Caen, France
4. lnstitut Gustave-Roussy, departement de medecine oncologique, 9480S Villejuif,
France
5. Universite Paris-Sud, 75011 Paris, France
Correspondance :
j ean-Charles Soria, lnstilut Gustave-Roussy, departement d'innovation
therapeutique et d'essais precoces, 11 4, rue ~douard-Vaillan t, 9480S Villejuif,
France.
[email protected]
Mots cles
cancer bronchique non
a petites cellules
ALK
Crizotinib
Mecanismes de resistance
lnhibiteurs de ALK
• Resume
Keywords
NSCLC
ALK
Crizotinib
ALK inhibitors
Resistance mechanisms
• Summary
L'identification du remaniement EML4-ALK dans 5 % des cancers bronchiques non a petites
cellules a permis le developpement rapide d'inhibiteurs de ALK de 1'e generation (crizotinib)
et a modifie aIa fois Ia prise en charge et le pronostic de ces patients. Deux etudes de phase Ill avec
le crizotinib ont demontre son efficacite en 2e ligne metastatique (PROFILE 1007) et plus
recemment en 1'e ligne metastatique (PROFILE 101 4) a Ia fois en termes de survie sans progression mais aussi de reponse objective. Cependant, ineluctablement dans les 12 a 16 mois qui
suivent son introduction, il est constate un echappement therapeutique du fait de !'emergence de
mecanismes de resistance survenant soit par mutation (L 11 96M) ou amplification au niveau du
gene ALK, activation d'une voie de signalisation alterne (EGFR, KRAS . . .). De nouveaux inhibiteurs
d'ALK de 2e generation ont ete developpes dont le ceritinib, l'alectinib, et I'AP26113. Cette revue
de Ia litterature a done pour objectif de presenter ces nouvelles molecules et leur niveau de
developpement clinique, et de discuter de Ia meilleure strategie therapeutique pour Ia prise en
charge du ALK+.
Second generation ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: Systemic review
The identification of the EML4-ALK rearrangement in 5% of NSCLC enhanced the development of
7st generation ALK inhibitors such as crizotinib. Two phose 111 trials demonstrated crizotinib
efficacy in second line metastatic (PROFILE 1007) and more recently first line metastatic (PROFILE
701 4} NSCLC in terms of progression-free survival and also objective response. However, within
Bulletindu - -
tome 102 > n 4 >avril 2015
ht tp./f dx.doi.orgj l0.1016/j.bulcan.2015.02.016
.
<!:> 2015 societe fran1aise cfu cancer. Publie par Elsevier Masson SAS. Taus dfOits reserves.
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M. Viala, S. Brosseau, 0. Planchard, B. Besse, J·CSoria
12 to 16 months, patients will progress due to the emergence of acquired resistance mechanisms
such as mutation (L 1796M) or amplification of the ALK gene, as well as activation of alternative
signaling pathways (EGFR, KRAS). Second generation ALK inhibitors hove been developed such as
ceritinib, olectinib, and AP26113. This review will present those new drugs, summarize the results
of their ongoing trials, and discuss the best way to treat ALK+ NSCLC patients.
lntrodudion et place du uizotinib
II est desormais acquis qu'il existe des anomalies moh~culaires
qui agissent comme des acteurs cles de Ia croissance tumorale
( « drivers oncogeniques »)au sein des cancers bronchiques non
apetites cellules (CBNPC), au premier rang desquels Ia mutation
du gene de I'EGFR et Ia translocation EML4-ALK.
En 2007, Soda et al. [1] ont rapporte !'identification du rearrangement du gene ALK, Ia partie S' du gene EML4 est fusionnee
a Ia partie 3' de ALK. La proteine de fusi on resultant de cette
translocation (EML4-ALK) a une activite kinase entrainant une
cascade d'activation impliquee dans Ia proliferation cellulaire et
Ia cancerogenese de ces tumeurs.
Cette translocation est retrouvee dans environ 5 % des adenocarcinomes bronchiques definissant un sous-groupe moleculaire
precis (2].
Ce rearrangement ALK est associe ades caracteristiques clinicopathologiques (3]. Parmi les plus importantes, il taut noter : Ia
faible intoxication tabagique (< 10 paquets-annees, en general), l'age jeune au diagnostic, le type histologique « adenocarcinome », Ia presence de cellules en bague a chaton, et
l'absence d'autres moteurs oncogeniques (4].
La determination du statut ALK se fait cl assiquement par une
technique d'hybridation in situ (FISH) [5], elle est interpretee
positive si plus de 15 % des cellules presenten t le rearrangement [6].
En parallele de Ia decouverte de cette translocation representant
une veritable addiction oncogenique [1], une petite molecule
orale, le crizotinib etait teste en phase 1 en tant qu'inhibiteur de
tyrosine kinase ciblant ALK, Met et ROS1 (7,8]. L'activite et Ia
tolerance du crizotinib ont ete demontrees par Camidge et al.
[9], chez les patients avec un carcinome bronchique metastatique transloque ALK.
Shaw et al. (10], a travers l'etude PROFILE 1007, etude de
phase Ill randomisee, ont compare le crizotinib, traitement oral
a Ia dose de 250 mg deux foi s par jour a une chimiotherapie
standard (pemetrexed ou docetaxel) en 2e ligne chez des
patients avec un cancer du poumon non a petites cellules
localement avance ou metastatique porteurs de Ia translocati on
EML4-ALK. Trois cent quaran te-sept patients ont ete randomises.
La survie sans progression (SSP) etait significativement plus
elevee dans le groupe crizotinib par rapport au groupe chimiotherapie (7,7 mois contre 3 mois respectivement). Le taux de
reponse objective (RO) etai t de 6S % dans le groupe crizotinib
N
00
M
contre seulemen t 20 % dans le groupe chimiotherapie. 11 n'a
cependant pas pu etre mis en evidence de benefice significa tif
en survie globale dans le groupe crizotinib, ceci etant lie a Ia
possibilite de cross-over (pres de 90 % des patients dans le
groupe chimiotherapie ont re~u un traitement par crizotinib a Ia
progression). O'un point de vue de Ia tolerance, les effets
indesirables les plus frequemmen t retrouves etaient des troubles de Ia vision (di fficulte d'accommodation, vision trouble
peripherique, flash lumineux), diarrhees, nausees, vomissements, constipation, cedemes, infections respiratoires hautes,
dysgueusie, vertiges. Cependant, cela concernait mains de 10 %
des patients de l'etude et il s'agissait le plus souvent d'un grade
~ 2. En revanche, !'elevation des transaminases est un effet
secondaire a suivre de pres et peut etre de grade 3 ou 4 pour
15 % des malades.
Les resultats de cette etude ont permis au crizotinib d'obtenir
son AMM en France en 2013 en 2e ligne apres ech ec d'une
chimiotherapie standard chez les patients transloques ALK pour
un cancer du poumon non a petites cellules avance.
Par Ia suite, Mok et al. [11] ont compare le crizotinib a un
doublet de chimiotherapie standard (association platine et
pemetrexed) en 1'e ligne metastatique (etude PROFILE 1014)
pour des patients avec un carcinome bronchique stade IV transloque ALK. Les resultats ont ete presentes aI'ASCO en 20 14. Trois
cent quarante-sept pa tients ont ete randomises dans les 2 bras.
La SSP etait de 10,9 mois dans le groupe crizotinib contre 7 mois
dans celui chimiotherapie (p < 0,0001). La reponse objective
etait respectivement de 74 % dans le bras crizotinib versus
45 % dans le bras chimiotherapie (p < 0,0001). Les donnees
en survie globale ne sont pas encore matures meme s'il est peu
probable qu'elles soient significatives ; en effet, un cross-over
vers le crizotinib etait possible a Ia progression (tableau 1).
Cette etude pourrait permettre !'obtention de I'AMM pour le
crizotinib en 1'e ligne metastatiqu e dans cette categori e de
patients.
Cependant, cet inhibiteur de tyrosine kinase est confronte Ia
problematique des metastases cerebrales. Chez les patients
sous crizotinib, !'apparition de metastases cerebrales est frequemment constatee alors qu'il existe un controle de Ia maladie, par ailleurs. Dans une etude retrospective incluant
888 patients, Costa et al. [12] ont mis en evidence !'apparition
de metastases cerebrales chez 20 %des patien ts sous crizotinib.
La penetration cerebrale de Ia molecule (13] et Ia detection de
taux faibles de crizotinib dans le LCR [14] necessitent des
a
Bulletin d u - -
- CANCER
lome 102
> n~4 >
avroi 2C15
lnhibite urs de JILK de 2• generation dans le cancer bronchique non
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a petites cellules :revue de I<J litterature
I
Etudes de phase Ill etudiant le crizotinib versus une chimiotherapie standard
Etudes
Ligne therapeutique
PROFILE 1007 [ 10)
2.
Traitement
Nombre de patients
RO
SSP
SG
Crizotinib
347
65 %
20 o,u
7,7 mois·
20,3 mois
3 mois
22,8 mois
vs docetaxel ou pemetrexed
PROFI LE 1014 [11]
1'.
Crizotinib
vs platine + pemetrexed
347
74 0/o
45 O,b
.
10,9 mois
7 mois
RO : r~pon~e objective ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; • : p < 0,05.
investigations complementaires. Le mecanisme principal res·
ponsable de cette progression cerebrale reste inconnu.
Malgre de tres bons resultats aIa fois en survie sans progression
(SSP) et en reponse objective avec le crizotinib, de fa~on ine·
luctable, les patients von t dans Ia premiere annee echapper au
traitement. Ceci est dG au developpement de mecanismes de
resistance connus [1 5].
Ces mecanismes de resistances peuvent etre divises en 2 grou·
pes : !'apparition d'une mutation ou !'amplification du nombre
de copie du gene ALK, alterant ainsi Ia cible ; et !'activation de
voies de signalisations alternes, les cellules tumorales perdant
ainsi leur dependance a Ia voie ALK (tableau II). A l'heure
actuelle, ces mutations acquises ont une valeur predictive de
resistance au crizotinib, mais aucune valeur pronostique
intrinseque.
Les mutations dans le domaine kinase representent 30 % des
mutations secondaires [16]. La mutation majeure est due a Ia
substitution d'une leucine par une methionine en position 1196
(L 11 96M) du domaine kinase de ALK, interferant avec Ia liaison
du crizotinib sur le recepteur [17]. Cette mutation est le pendant
de Ia T790M chez les patients EGFR mutes. D'autres mutations de
resistance ont ete identifiees, elles aussi situees au niveau du
domaine kinase du gene ALK tel que G1202R, S1206Y, G1269A,
TABLEAU
II
Mecanismes de resistance secondaire au crizotinib (NSCLC ALK +)
ALK dominant
Mutation secondaire au niveau du domaine kinase (l11 96M,
C11S6Y)
Amplification du nombre de copie du gene de fusion ALK (CNG)
ALK non dominant (voies alternes)
Activation de Ia voie EGFR
KRAS mutations
Amplification c-KIT
1151Tins, F11 74l, L1152R et C1156Y.La prevalence et l'implica·
tion clinique de ces mutations doivent etre plus amplement
analysees.
L'autre mecanisme concerne !'activation de voies de signalisations alternes. Les nouvelles voies de signalisation qui peuvent
etre impliquees dans Ia resistance au crizotinib sont Ia voie de
I'EGFR, de KRAS ou encore de c·KIT. Ces voies sont activees par
des cellules tumorales resistantes entralnant une proliferation
tumorale independante malgre une inhibition de Ia voie ALK .
II est possible de diviser ainsi les patients mutes ALK resistants
au crizotinib en 2 categories : le groupe des « ALK dominant »,
representant approximativement 46 % des cas et incluant les
mutations du domaine kinase ALK (28 0/o) et les gains du nombre de copies du gene de fusion ALK (18 %), et les « ALK non
dominant », qui en regroupent 36 %, incluant !'emergence de
voies alternes par activation de Ia voie de I'EGFR, mutation de
KRAS ou encore amplification du gene c·KIT[18, 19]. Ces facteurs
conferant une resistance au crizotinib peuvent exister de fa~on
independante ou partiellement dependante du gene ALK. Les
18 0/o restant concernent des mecanismes non encore connus
[20) (figure 1).
Afin de dejouer ces mecanismes de resistance ALK dominant, de
nouvelles molecules dites « inhibiteurs de ALK de 2e generation » ont ete developpees a l'instar du ceritinib ou encore de
l'alectinib. Ces molecules sont en cours d'investigation atravers
des etudes cliniques.
L'objectif de cette revue est de presenter les inhibiteurs de ALK
de 2e generation a travers les differentes etudes cliniques
realisees ou en cours, et ainsi de discuter par Ia suite de Ia
meilleure strategie therapeutique chez nos patients porteurs
d'un adenocarcinome bronchique metastatique transloque ALK.
lnhibiteurs d'ALK de 2e generation
Ceritinib (LDK 378)
Le ceritinib est un inhibiteur de tyrosine kinase puissant et
selectif ciblant ALK. Shaw et al. [2 1) ont mis en evidence,
a travers une etude de phase 1/11 d'escalade de dose (50 a
750 mg/j), Ia dose maximale toleree (MTD) du ceritinib
750 mg par jour partir d'une cohorte de 59 patients. Soixante
a
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n'~
, avril 201 5
- CANCER
a
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M. Viala, S. Brosseau, D. Planchard, B. Besse, J·C Soria
o·apres Doebele et al. (18].
De plus, Shaw et al. ont souligne aI'ESMO 2014 [23], dans ce tte
meme etude, l'effet du ceritinib sur les metastases cerebrales
incluant 246 patients, dont 122 etaient indemnes de metasta·
ses cerebrales au baseline, et 124 porteurs de metastases cere·
brales (26 na"ifs et 98 ayant re~u precedemment un inhibiteur
de ALK). La reponse objective etait de 54 % sur les lesions
cerebrales, dont 69,2 % dans le groupe naH contre so % dans
le groupe pretraite. La SSP etait de 6,9 mois; ceci demontrant
une activite an ti-tumorale cerebrale du ceritinib (taux de
contr61e de 71,4 %}.
D'autres etudes sont en cours afin de valider ces donnees de
phase 1/11 et egalement de determiner Ia place du ceritinib dans
!'arsenal therapeutique des patients transloques ALK. Trois etudes de phase II evaluent le ceritinib chez les patients crizotinib
resistants (NCT01685060 ; NCT02040870) et crizotinib na"ifs
(NCT01964157). Deux etudes de phase Ill comparent le ceritinib
a une chimiotherapie standard chez des patients porteurs d'un
adenocarcinome bronchique stade IV avec une translocation ALK
soit precedemmen t chimio-traites (ASCEND-s NCT0 1828112),
soit en 1'e ligne versus une chimiotherapie standard a base
de platine na"ifs de tout traitement (ASCEND-4 NCT01828099)
(24]. Aucune etude, cependant, ne compare de maniere frantale le ceritinib au crizotinib.
et onze patients de plus ant ete indus dans Ia phase d'expansion, soit une cohorte totale de 130 patients. Cent quatorze
d'entre eux etaient evaluables, c'est-a-dire avaient re~u au
mains 400 mg de ceritinib par jour (79 crizotinib-resistants et
35 na"ifs). La reponse objective de Ia cohorte etait de 58,5 Ofo,
dont 66,3 %chez les patients na"ifs de crizotinib et 54 oro pour les
patients resistants.
Ces reponses etaient visibles, notamment chez les patients
porteurs de Ia mutation de resistance l1196M, mais egalement
chez des patients sans mutation detectable. La SSP moyenne
etait de 8,21 mois, dont 7 mois chez les patients pretraites.
Le profil de toxicite eta it marque par des diarrhees (8 %Grade 3
ou 4 [G 3 ou 4]}, des vomissements, deshydratation, cytolyse
hepatique (10 a 19 % G 3 ou 4) et hypophosphoremie.
La gestion de cette hepatotoxicite (G 3 ou 4) fait !'objet aujourd'hui de recommandations precises. En effet, le traitement par
ceritinib doit etre interrompu jusqu'a une resolution complete
ou G ~ 2 de Ia cytolyse, et reintroduit a une dose reduite
(diminution de 150 mg par jour). Par contre, si cette elevation
des transaminases (G 3 ou 4) s'accompagne d'une hyperbiliru·
binemie (> 2 N), le ceritinib doit etre definitivement arrete (22].
Les resultats de cette etude de phase I ont perm is une approbation par Ia FDA en 2e ligne apres echec ou intolerance au
crizotinib pour les patients ALK transloques. En France, Ia molecule est disponible en autorisation temporaire d'utilisation (ATU)
chez les patients ayant deja r e~ u un traitement par crizotinib.
L'alectinib est egalement un inhibiteur fortement selectif de ALK
(inhibition 10 fois plus puissante que le crizotinib) (25,26]. De
plus, il a une activi te contre Ia mutation de resistance L1196M ;
en effet, il peut maintenir une interaction efficace au niveau de
Ia position 1196 meme apres Ia substitution d'une methionine
par une leucine (27] ; ainsi que sur d'autres mutations de
resistance secondaire tels que F1174L et R127SQ, mais egalement sur les formes non mutees. Cependant, certaines mutations telles que Ia G1202R confere nt un fort niveau de resistance
a l'alectinib [28].
Une phase 1 avec escalade de dose (20 a300 mg deux fois par
jour) a ete develop pee au japan in eluant 24 patients precedemment pretraites par chimiotherapie mais na"ifs de traitement par
crizotinib pour un adenocarcinome bronchique stade IVporteurs
de Ia translocation ALK (29]. Aucu ne DLT (Dose Limiting Toxicity)
n'a ete observee tout au long de !'escalade de dose. La dose
maximale toleree (MTD) a ete de 300 mg deux lois par jour,
dose retenue pour Ia phase II regroupant 46 patients. La
reponse objective etait de 93,5 %. Une reponse partielle
6 semaines apres le debut du traitement etait observee chez
97% des patients (40/ 46).La survie sans progression n'est pas
atteinte a l'heure actuelle, mais elle est d'au mains 14 mois
(83 % a 1 an).
De meme que le ceri tinib, l'alectinib semble avoir une activite au
niveau du SNC (systeme nerveux central). En effet, sur
21 patients avec des metastases cerebrales au baseline
Mutations inconnues
18%
ALK-/c-KIT+
9%
ALK mutations
19%
ALKM+/CNG
9%
ALK+IKRAS
+9 %
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Proportion des mecanismes de resistance au crizotinib
Alectinib
Bulletindu- -
- CANCER
tome 102
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;f4 > avn l 1015
lnhibiteurs de ALK de 2• generation dans le cancer bronchique non
a petites cellules : revue de Ia litterature
Comme le ceritinib ou l'alectinib, I'AP26113 a une activite sur les
metastases cerebrales. Chez 4 patien ts sur 5 transloques ALK
avec des metastases cerebrales au baseline (soil non traitees ou
progressives a baseline), il a ete note une amelioration
radiologique.
Le traitement etait assez bien tolere avec comme toxicites les
plus frequemment rapportees : les nausees (45 %), Ia fatigue
(39 %), les diarrhees (27 OJo dont 5 % de G 3 ou 4). Ces effets
indesirables etaient le plus souvent de grade ::; 2. Cependant, il
a egalement ete mis en evidence des reactions respiratoires
precoces (9 %) aj1 ou j2 du traitement se traduisant par une
dyspnee, desaturation, oppression thoracique. Ces sympt6mes
sont reversibles. Le mecanisme implique reste ace jour inconnu.
Une phase II d'expansion est en cours (NCT02094573) comprenant 4 cohortes : cancers bronchiques non a pe tites cellules
transloques ALK crizotinib-na"ifs ; crizotinib-resistants ; EGFR
mutes resistants a une therapie ciblant I'EGFR, autres tumeurs.
(traitees ou non), 19 ont presente sous traitement une reponse
partielle (13/21) ou stabilite cerebrale (6/21).
De plus, Ia tolerance a l'alectinib est tout a fait acceptable avec
comme effets indesirables principaux Ia dysgueusie {30 %), une
augmentation des enzymes hepatiques {28 Ofo) de grade ::; 2.
De fa~on parallele, une etude americaine [30) de phase I a ete
menee ayant pour objectif de determiner Ia dose maximale
toleree de l'alectinib dans une population caucasienne. Elle a
inclus 47 patien ts porteurs d'une translocation ALK pour un
adenocarcinome bronchique metastatique crizotinib resistant.
Aucune reduction de dose n'a ete observee jusqu'a 600 mg
deux fois par jour, et 2 OLT ont ete rapportees a 900 mg deux
dais par jour. La MTD re tenue pour Ia phase II a done ete de
600 mg x 2/j. La reponse objective etait de 54,5 %, soulignant
l'activite de l'alectinib meme chez les patients resistants au
crizotinib.
II est important de noter Ia difference de dose et doned'exposition en tre les populations japonaises (300 mg x 2/j) et caucasiennes (600 mg x 2/j). En effet, il est possible, comme pour
les inhibiteurs de I'EGFR [3 1,32], que les Japonais aient une
sensibi lite accrue tJ au medicament expliquant une efficacite
a une dose moindre par rapport a Ia population caucasienne.
Trois etudes de phase II/III avec l'alectinib sont en cours chez les
patients na"ifs de traitement par crizotinib (essai ALEX
NCT02075840) et chez les patients resistants au crizotinib
(NCT01 871 805 ; NCT01801111 ). Les resultats de I' etude ALEX
seront tres attendus car elle compare l'alectinib au crizotinib en
1re ligne metastatique. Elle permettra ainsi de determiner directement si les inhibiteurs d'ALK de 2e generation (alectinib) sont
plus efficaces que le crizotinib, et de participer a Ia definition de
Ia meilleure stra tegie therapeutique.
Autres therapies
D'autres medicaments de nouvelle generation avec une activi te
anti-ALK sont en cours de developpement, tels que I'ASP3026,
TSR-001, PF-06463922, X-396 [35). Les donnees concernant ces
nouvelles molecules sont regroupees dans le tableau Ill.
Discussion
Les inhibiteurs de ALK de 2e generation sont-ils
plus efficaces que le crizotinib ?
AP26113
L'AP261 13 est un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase inhibant
puissamment les formes mutees EGFR et ALK, mais egalement
les formes resistantes aux TKI de 1'e generation du fait d'une
activite sur les mutations de resistances telles que Ia L1196M du
gene ALK et T790M de I'EGFR (33].
Camidge et al. [34) ont rapporte les resultats de Ia phase 1/11
ayant pour objectif de determiner Ia dose de I'AP26113 chez des
patients porteurs d'un adenocarcinome bronchique avance
refractaire aux traitements standard, precedemment traites
par des inhibiteurs de ALK ou de I'EGFR. Quarante-quatre
patients ont ete inclus. Deux DLT ont ete rap portees a Ia dose
de 240 mg/ j, 2 autres a300 mg/j. La dose de 300 mg/j a done
ete determinee pour Ia phase II d'extension. Surles 18 patients
transloques ALK evaluable, 10 ont repondu : 2 patients sur
3 etaient na"ifs de crizotinib, et 8 sur 12 crizotinib-resistant.
Le taux de reponse objective etait done de 67 Ofo tout patients
confondus. Et Ia survie Ia plus longue ace jour etait de 40 semaines (en cours).
Ces molecules ont montre leur efficacite sur les patients na"ifs de
traitement par inhibiteurs de ALK, avec notamment pour l'alectinib des taux de reponse de plus de 93 %, meme s'il s'agissai t
d'une population japonaise, et une SSP mediane non encore
atteinte (> 14 mois) [29]. De meme pour le ceritinib [21 ], une
activite antHumorale est clairement notee meme si cette derniere est moindre. Mais surtout, ces therapeutiques restent
efficaces chez des patients pretraites par un inhibiteur de ALK
[21,30,34) avec des taux de reponse moyens de 55 %. En effet,
ces nouveaux TKI ont une activite a Ia lois sur Ia forme ALK
sauvage, mais surtou t sur des mutations de resistance dont Ia
plus frequente L1196M.
De plus, Ia pene tration de ces medicaments au niveau cerebral
semble etre meilleure que le crizotinib, et ainsi ils ont un effet
anti -tumoral tres interessant sur les metastases cerebrales ; ceci
sous-couvert d'un profil de toxicite relativement acceptable.
Devant ces resultats se pose Ia question de !'equivalence de ces
traitements et implicitement de Ia strategie therapeutique. En
effet, aucun resultat d'etudes avec comparaison « face-a-face »
n'est disponible. Le tableau IV regroupe les resultats des etudes
de chacune de ces molecules.
Un debut de reponse sera apporte grace a une etude de phase Ill
en cours (NCT02075840) comparan t l'alectinib au crizotinib en
1'e ligne chez les patients transloques ALK pour un cancer
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TABLEAU Ill
Jnhibiteurs de ALK de derniere generation en cours d'etude
Ill
Medica-ments
ceritinib
Activite sur
autres kinases
Activite contre Ia
mutation l1196M
Etudes en cours
Phase etude
Traitements anterieurs
Jnconnu
Oui
NCT01685060 (24)
Phase II
Refractaire au crizotinib
NCT02040870
Nai'f au crizotinib
NCT01964157
ASCEN0·4
Aucun
Phase Ill
Chimiolherapie
ASCEND-S
Alectin ib
lnconnu
Oui
NCT02075840
Phase 11/ 111
Aucun
Refractaire au crizotinib
NCT01871805
NCT01 801111
AP26113
EGFR
Oui
NCT02094573
Phase 11
Naif crizotinib/ Refractaire crizotinib/ EGFR mutes
ASP3026
ROS 1
Oui
NCT01401 504 (40)
Phase 1
Refractaire therapies standards
NCT012841 92
TSR-001
PF-06463922
lnconnu
Oui
NCT02048488 (41)
Phase 1
Aucun
EGFR
lnconnu
NCT01970865
Phase 1/11
Aucun
NCT01625234 (42)
Phase I
ROS1
X·396
lnconnu
Aucun
Oui
TABLEAU IV
Efficacite des inhibiteurs de ALK en termes de reponse objective, de SSP et d'activite sur les metastases cerebrales
Crizotinib [11)
RO (0/o)
60
SSP (mois)
10,9
M+ cerebrales
25%
ceritinib [37)
crizo. na"if
ceritinib
crizo. resistant
66,3
NA (61 ,3%
a 12 mois)
75%
Alectinib [29)
crizo. nai"f
Alectinib [ 30]
crizo. resistant
AP26113 (34)
54,6
93,5
54
67
6,9
NA (> 14 mois)
40 %
13/21 (patients)
52 Ofo
4/5 (patients)
RO (Ofo ou NP)
RO : reponse objective ; SSP : survie sans progression ; M• : metastases; NA : non atteinte ; NP : nombre de patients.
bronchique non a petites cellules metastatiques (etude ALEX) ;
le critere principal de l'etude etant Ia survie sans progression.
Par contre, aucune etude randomisee n'evalue les inhibiteurs de
ALK de deuxieme generation entre eux. Comment choisir entre
ces nouveaux traitements 1 En fonction de Ia disponibilite de Ia
molecule ? Le ceritinib a ete approuve par Ia FDA en 2e ligne
metastatique, il est disponible en France en ATU ; l'alectinib a
ete approuve au japan en juillet 2014, et a re~u un avis favorable
aux Etats-Unis. En fonction du profit de tol erance 1 Le ceritinib
semble sujet a de plus nombreux effets indesirables
-.o
00
M
(notamment toxicite hepatique et digestive) que l'alectinib.
En effet, dans l'etude de phase I du ceritinib, une reduction
de dose a ete necessaire chez 62 % des patients a cause des
toxicites (21}. En outre, les donnees de tolerance a long terme
seront necessaires pour ces traitements « chroniques ».
Quelle strategie therapeutique ?
jusqu'a Ia decouverte des mutations activa trices dont Ia tran s·
loca tion EML4 -ALK, le traitement reposait sur Ia chimiotherapie,
Bulletindu- -
- CANCER
rome 102 ,. n-:4 ,. avul 20l5
•
lnhibileurs de ALK de 2 generation dans le cancer bronchique non
a petit es cellules : revue de Ia
21... 1igne
l ' '. ligne
Standard
actuel
Nouveaux
standards?
Chimiorherapic (SSP : 7
•
litterature
mois~
r------'~
Cri zolinib ( 10.9 mois)
C ri zotinib (7. ?mo1s)
_
.______
A_Iec_•i_nib_(_x_m_ois_>___ _ , ;
~
._________,v
> -->
I.____
Chimiotherapie
'-----C~c~rir~in~ib~(X~~~is)~-> ~~----C_h_im_io_rh_era~p-ic
Phase!?
Phase! ?
Ccrilinib (7 mois) ATl:
Option
V
' ----~
P_has_e_I_'
__, )
Chimiorherapic
-,>
~l_____
)1
Ph_as_e_l?__
Phase !
>
FIGURE 2
Strategies therapeutiques pour Ia prise en charge actuelle des patients atteints d'un adenocarcinome bronchique transloque ALK
principalement un doublet a base de platine et de pemetrexed
en ,.e ligne metastatique.
Desormais, a progression (2e ligne), le crizotinib [10) est
indique, augmentant Ia survie sans progression des patients
par rapport a une mono-chimiotherapie standard (7 mois vs
3,3 mois).
A Ia progression sous crizotinib, si cette derniere est lente ou
oligo-metastatique chez un patien t peu ou asymptomatique,
une poursuite du crizotinib associee aun traitement local (radiotherapie stereotaxique, radiofrequence, cryotherapie) peut etre
envisagee. En effet, S-H Ou et al. ont montre que le maintien de
cet inhibiteur de TKI pouvait conduire a un benefice en survie
(16,4 mois versus 3 mois) [36).
Cependant, !'etude PROFILE 1014 [11) presentee a I'ASCO en
2014 positionne maintenant le crizotinib en l'e ligne metastatique avec une survie sans progression de 10,1 mois (contre
seulement 7 mois pour Ia chimiotherapie). En deuxieme ligne,
le ceritinib a montre une activite anti-tumorale meme chez les
patients crizotinib-resistants (SSP : 6, 9 mois) [37}. Cette uti lisa·
tion sequentielle de deux TKI peut constituer un nouveau standard therapeutique avec une mediane de survie de plus de
17 mois.
Le ceritinib est pour !'instant disponible en ATU en France.
La chimiotherapie associant un sel de piatine et du pemetrexed
reste une option en 2e ligne, eventuellement associee au bevacizumab. La question de Ia maintenance par pemetrexed peut
egalement etre soulevee dans cette population, le remaniement d'ALK etant un facteur predictif de sensibilite au
pemetrexed.
Le positionnement de l'alectinib et du ceritinib en l 'e ligne reste
adefinir, meme s'il semblerait au vu des etudes de phase 1/11
une superiorite en reponse objective et en survie sans progression de ces molecules par rapport au crizotinib, avec un avantage
certain en tolerance pour l'alectinib.
Le resultat des etudes ALEX et ASCEN0-4 permettra de repondre
a cette question.
La 2e ligne chez de tels patients reste done aujourd'hui adefinir.
La chimiotherapie a base de pemetrexed semble etre une
bonne option.
L'inclusion dans des protocoles de phase I apres echec de ces
therapeutiques cibles constitue aussi une veritable option, et
permettrait ainsi le developpement de nouveaux medicaments
pouvant dejouer les nouveaux mecanismes de resistances
acquises (figure 2).
l 'immunotherapie pourrait egalemen t trouver une place dans
les modeles de resistances, en combinant un inhibiteur de
POL1 ou POl aun TKI ALK. Ces strategies meritent d'etre approfondies a travers des etudes cliniques, car ne reposant aujourd'hui pour Ia plupart que sur des modeles in vitro [1 9].
L'emergence de ces nouvelles molecules souligne Ia necessite
d'etudes comparatives de strategie afin de proposer a nos
patients Ia meilleure prise en charge.
Quelle est Ia place de Ia « rebiopsie » ?
La decouverte du crizotinib a modi fie l'histoire naturelle de cette
maladie ; cependant, sous Ia pression therapeutique, des mecanismes de resistance se sont developpes. En parallele, de nouveaux outils therapeutiques (inhibiteurs de ALK de 2e
Bulletindulome 102 ,
n' 4, avril 201S
-
- CANCER
,......
co
M
•
M. Viala, S. Brosseau, D. Planchard, B. Besse, )-C Soria
notamment deux mutations de resistance : G1202R et F117 4C
[39]. Ceci souligne Ia necessite de developper des inhibiteurs de
ALK de 3• generation, mais aussi d'etudier d'autres alternati ves
therapeutiques (combinees, sequentielles ?) telle que
l'immunotherapie.
generation) ont ete developpes, etoffant notre arsenal therapeutique. La caracterisa tion de ces mecanismes de resistance,
encore incom plete, a mis en exergue deux voies distinctes avec
des consequences therapeutiques differentes : voie ALKdependante, et Ia voie ALK independante ou alterne.
Ainsi, !'identifica tion de ces mecanismes de resistance atravers
Ia realisa tion d'une biopsie apparalt comme incontournable
dans le cadre d'un essai clinique. Bien sOr ce geste a des limites.
Tout d'abord, des limites techniques avec un acces parfois
difficile voire impossible aux sites tumoraux, meme si Ia radiologie interventionnelle a perm is de reduire ces cas. Ensuite, une
biopsie n'est sou vent pas le reflet de l'heterogeneite tumorale ;
en effet, plusieurs mecanismes de resistances peuvent intervenir au sein d'une meme tumeur [19,38]. Entin, l'acceptabilite
d'un geste invasif par le patient peut etre quelque fois difficile.
Pour l'avancee de nos connaissances et mieux guider nos traitements de demain, Ia biopsie a Ia progression est indispensable dans le cadre de programmes de recherche. En 2014, cette
biopsie n'a pas d'impact, en routine, sur Ia prescription d'inhibiteur d'ALK de 2e generation ou de chimiotherapie.
Conclusion
Quelles perspectives ?
II serait interessant aujourd'hui de developper des outils fiables
afin de determiner de fa~on simple et reproductible ces mecanismes de resistance. L'analyse de I'ADN tumoral circulant pourrail etre un de ces outils ? Mais, il ne permet pas d'analyser
finement l'heterogenei te entre les differents sites en offrant
une vision globale de !'ensemble des alterations. En effet, une
tumeur est constituee de multiples clones tumoraux differents
pouvant arborer des anomalies moleculaires diverses, et les
ce llules tumorales circu lantes risquent de ne pas etre representatives de tou tes ces sous-populations tumorales.
Ensuite, les differentes molecules precedemmen t decri tes on t
des mecanismes d'actions et des cibles d'activite variables. Des
combinaisons de ces molecules avec d'autres agents seraient
aetudier car les mutations de resistance pour un meme patient
peuvent etre multiples.
Entin, malgre leur efficacite, il a deja pu etre identifie des
mutations de resistance acquise a ces nouveaux inhibiteurs
de ALK. Sous ceritinib, par exemple, il a ete mis en evidence
Le crizotinib, inhibiteur selectif de ALK de 1'e generation a
permis d'ameliorer le pronostic de ces pa tients en augmentant
entre autre Ia survie sans progression a 11 mois contre seulement 7 mois avec Ia chimiotherapie. Cependant, un echappement a cette molecu le est inevitable dans l'annee qui suit son
introduction du fait de !'emergence de mecanismes de resistance acquise.
Des inhibiteurs de ALK de 2• generation ont ete developpes : le
ceritinib (LDK 378), l'alectinib ou encore I'AP26113 ont Ia capacite de surmonter une partie des mutations de resistances
acquises au crizotinib.
En plus de leur activite anti-tumorale chez les patients na'ifs de
crizotinib, ils sont egalement efficaces chez plus de so % des
patien ts resistants au crizo tinib. De plus, ils sont actifs sur les
metastases cerebrales, si te de progression frequent chez les
patients sous crizotinib.
Le profil de toxicite est acceptable pour ces trois molecules, mais
semble etre meilleur pour l'alectinib.
Le defi des annees a venir sera d'elaborer Ia meilleure strategie
therapeutique. Pour cela, il semble indispensable de rebiopsier
nos pa tients a Ia progression dans le cadre d'essais therapeutiques afin d'identifier les mecanismes de resistance en cause,
et de proposer si possible un traitement adapte ; illustrant le
concept de medecine personnalise. De plus, face a l'heterogeneite tumorale et a !'apparition de mutations de resistance sous
pression therapeutique, il semble interessant d'etudi er des
traitemen ts combines, Ia place de l'immunotherapie ou des
inhibiteurs de 3• generation.
Declaration d'interets : les auteurs declarent ne pas avoir de conflits
d'interets en relation avec eel article.
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