Bulletin du cancer

Bull < a:uel 201S: 1C2 : lSH!9
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® Cross Mark lnhibiteu
rs de ALK de 2e generation dans le
cancer bronchique non a
peiiies le;;u;es •
revue de Ia litterature
Ma ri e Vi al a 1•2, Solen n Bro sse au u, D avid Planchard
4,
Benjamin Besse
4, je
an- Ch ar le s So ri a 1•4•5
Re~u le 24 novembre 2014
Accep te le 8 h?vrier 201 s
Oisponib le s ur i nternet le :
25 mars 20 1S
Mots cles
can cer bronchiq ue non
a pe tit es cellules
AL K
Crizot in ib
Me c an i smes de res i stance
ln hib iteurs de ALK
Ke y words
NSCLC
ALK
Cri
zo tin ib
AL K inhibitors
Re si st ance m ec hanis ms
to me 102 > n 4 >avril 2015
1. ln stitu t G ustave-Roussy, departement d'inno va tion lherapeuti que et d'e ssais
pr ecoces, 9480S Villejui f, France
2. CHU de Cl er mon t -Ferrand, oncologie medicale, 6301 1 Cl ermon t- Ferrand , Fr ance
3. CHU de Caen, pneumologie, 14033 Cae n, France
4. ln stit ut Gus t ave-Roussy, depar te ment de medec i ne oncologique, 9480S Villejuif,
F rance
5. Un ive r site Paris-Sud, 75011 Par is, France
Correspondan ce :
j ea n -Cha rl es So ri a, lnstilut Gustave - Roussy, departement d'inn ova ti on
the rap eutique et d'essais precoces, 11 4, ru e ~ dou a rd -Va illan t , 9 480 S Villeju if,
Fra n ce.
jean-charle s.so ria @ gustave rou ssy .fr
• Resume
L'i dentification du reman iem en t EML4-ALK dans 5 % d es ca n ce rs bronch i ques non a pet it es
cellu les a permis le developpement ra pide d'inhibite ur s de ALK de 1 'e gene r ation (c ri zo tin ib)
et a modifie a Ia fois Ia p rise en c harge et le pronost ic de ces pati en ts . D eux et ude s de ph ase Ill avec
le crizotinib ont demont re so n effi cacite en 2e li gne me tast atiq ue (PROFIL E 1007) et plus
rec emment en 1 'e lign e metastati qu e (PROF IL E 101 4) a Ia foi s en term es de surv ie sans progres -
sion mais au ss i de r eponse obje ct ive. Ce pendant , in elu ctab le me nt dans l es 12 a 16 mois qu i
su ivent so n intr oduct ion, il est co nstat e un ec happ em ent th e rap eut i que du fait de ! 'emerge n ce de
mecanism es de r es ist ance su rvena nt soit par muta tion (L 11 96M) ou amp lifi cat i on au niv eau du
gene ALK , activ at ion d'une voi e de si gnali s ation alterne (EG FR , KRAS ... ). De nouv ea ux inhibite ur s
d'ALK de 2e gene rati on ont ete deve l oppes do nt le ceritinib, l 'a l ectin ib, et I 'AP 2 6113 . Ce tte r ev ue
de Ia litt erature a done p our o bj ec tif de pr esen t er ces no u ve ll es mo l ec ul es et leur niv ea u de
developpeme nt clinique, et de di scuter de Ia meilleure strategie th erapeutique pour Ia pri se en
charge du AL K+ .
• Summary
Second generation ALK inhibitors in non-small cell lung c an c er: Syst em ic r ev iew
Th e iden tif ica ti on of the EML4 -AL K rearrangement in 5% of NSCLC e nhanced th e development of
7 st generation A LK inhibitors such as cri zotinib. Two pho se 111 tri als demons trated crizotinib
efficacy in second lin e me t astatic (PROFILE 1 007) and more recently first line metastatic (PROFILE
701 4} NSCLC in te rm s of progression-f ree survival and al so obj ec t ive response . How ever, wit hin
Bu ll eti nd u--
- CANCER
http./ f dx . doi.org j l0 . 10 1 6/j . bulcan . 20 15. 02 . 016 .
<!:> 20 15 societe fra n1aise cfu cance r. Pub li e p ar Elsevie r Masson SAS. Ta us df Oits r es erves .
•
,....
00
IV"\

•
N
00
M
M. Viala, S. Brosseau, 0. Planchard, B. Besse , J·C Soria
12 to 16 months, patients will progre ss due to th e emergence of acquired resistance mechanisms
such as mutation (L 1796M) or amplification of th e ALK gene, as well as ac tivation of alternative
signaling pathways ( EG FR , KRAS). Second generation ALK inhibit ors hove been devel oped suc h as
ce ritinib, olectinib, and AP26113. This review will present th os e new drugs, summari ze the results
of their
ongoing trial s, and discus s the bes t way to tr ea t ALK+ NSCLC patients.
lntrodudion et place du uizotinib
II est des ormai s acquis qu' il exis te des an oma li es moh~culai r es
qu i agissent comme d es acteurs cles de Ia cr o issa n ce tumorale
( « drive rs onco ge nique s »)au se in des cancers bronch iqu es non
a petites cell ul es (CBNPC), au premie r rang d esq uels Ia mut ati on
du ge ne de I 'EGFR et Ia transl oca tion EML4-ALK.
En 2007, Soda et al. [1] ont ra ppo rte !'identification du rearra n-
ge ment du gene ALK, Ia partie S' du ge ne EML4 est fusionn ee
a Ia partie 3' de ALK. La proteine de fusi on re sultant de cette
trans l oca ti on (EML4-ALK) a un e ac ti vite kinas e en train ant une
cas ca de d'activation impliqu ee da ns Ia pr olife ration cellu l ai re et
Ia can ce rogen ese de ce s tume ur s.
Ce tt e tr a nslo ca tion est retrouvee dans env iron 5 % de s ade n o-
carc in omes bron c hiqu es def in issant un sous - groupe mo le culair e
p re cis (2].
Ce r earra ng emen t ALK es t associ e a des ca r ac te ri stiq u es cl i nico-
pathol og iqu es (3]. Pa rmi l es plus importantes, il ta ut not er : Ia
faib le intoxication t abagique (< 10 paque ts- annees, en gene-
ral ), l'a ge jeune au di agnos ti c, le type hi sto logiqu e « ade no-
carcinome », Ia pr ese n ce de ce llul es en bague a cha ton , et
l'abs ence d 'a ut res moteu rs oncogeniques (4 ].
La determination du stat ut ALK se fait cl assiq uement pa r une
te chniqu e d'hybri dat i on in situ (FIS H) [5], elle es t int er pr et ee
pos itive si plus de 15 % d es ce llu l es pr esenten t le r ea rr a ng e-
ment [6 ].
En pa ra llele de Ia decouverte de cette tr ans l ocation re pr esen t an t
une verita ble addiction oncogeniq ue [1 ], une petite mol e cule
ora le , le crizotinib eta it t este en phase 1 en t ant qu 'inhibite ur de
ty rosine k in ase ciblant AL K, Met et ROS1 (7,8]. L'activ ite et Ia
tol erance du cri zotinib ont ete demontrees par Cam idg e et a l.
[9], chez l es patients avec un carc in ome bronchiq ue metasta-
tiq ue trans lo que A LK.
S haw et a l. (10], a tr avers l 'etu de P RO FILE 100 7, etude de
phase Ill rand om isee , ont compare le c ri zot in ib , traitem en t ora l
a Ia dose de 250 mg de ux foi s par jo ur a une chimiothe rap ie
sta ndard (p emet rexe d ou docetaxel) en 2e li gne chez d es
pat ients avec un cance r du poumon non a petites cellu l es
l ocalement avance ou metastatique porteu rs de Ia t ransloca ti on
EML4-ALK. Tr ois cent qu aran t e-sep t patients ont e te ran dom i ses.
La su r vie sa ns progression (S SP) etait significa tiv em ent p lu s
elevee d ans le groupe cr i zot in ib par rapport au gro up e chimio-
therapie (7,7 mois cont re 3 mois respec tivement). Le ta ux de
reponse o bj ec tive ( RO) et ai t de 6S % dans le groupe cr i zo t ini b
contre seulemen t 20 % dans le groupe chimiotherapie. 11 n'a
cependant pa s pu etre mis en evide nc e de bene fi ce sign ifi ca tif
en survi e globa le dans le groupe c ri zotinib, ceci eta nt lie a Ia
possibilite de cross-over (p r es de 90 % des patien ts dans le
groupe ch imio the rapi e ont re~u un traitement par cr izotinib a Ia
progressio n ). O' un po int de vue de Ia to ler an ce, le s ef fets
in desirables les plu s f requem m en t ret rouves eta ien t d es t ro u-
bl es de Ia vision (di ffi culte d 'ac commodat i on , vi sion tr ouble
pe r iph erique, fl as h lumineux), diarr hee s, nause es, vomisse -
ment s, constipation, cedemes, in f ectio ns respiratoires h autes,
dysgueusie, vertiges. Ce pe ndant , ce la co n ce rnait mains de 10 %
des patients de l' et ude et il s' agissa it le plus souvent d' un g rade
~ 2. En revanch e, !'el eva ti on d es tr ansaminases es t un effet
seco nd aire a suivre de pres et pe ut et re de grad e 3 ou 4 pour
15 % des ma l ades.
L es r es ultats de cette et ude ont pe rmi s au crizo ti nib d'obte nir
so n A MM en France en 2013 en 2e li gne ap r es e ch ec d'u ne
chimioth era p ie standard chez les pat ien ts t ransloques ALK po ur
un cance r du po um on n on a petites ce llul es ava n ce .
P ar Ia sui t e, Mok et a l. [11] ont compare le c ri zo tinib a un
doublet de c hi miothe ra pie sta ndard (association pla t ine et
pemet r exed) en 1'e li gne met astatique (etude PRO FI LE 10 1 4)
po ur des patien ts avec un carc inome bronch i que sta de IV tr ans -
loqu e ALK. L es r es ultats ont ete presente s a I'AS CO en 20 14 . Troi s
cent quarante-sept pa ti e nts ont ete rand o mises dans l es 2 bras .
La SSP eta it de 1 0,9 mois dans le g roup e cr izotinib contre 7 m ois
dans ce lu i chimiotherapie (p < 0,0 0 01) . La r eponse o bj ec ti ve
eta it r espec t iveme nt de 74 % dan s le bras crizotinib versus
45 % da ns le bras chimiother apie (p < 0,000 1). Les donnees
en s ur vie gl ob ale ne sont pa s encore matur es me me s' il es t peu
probab le qu 'e ll es s oi ent sign ifi catives ; en effet, un cross-ove r
vers le crizotinib etait poss ibl e a Ia progr ess ion (t ab l eau 1) .
Cette e tu de pourrai t permettre !'obtention de I'AMM pour le
crizotinib en 1'e ligne met asta tique dans ce tt e categori e de
pat ie nts .
Ce pe nd ant, cet inhibit eur de ty rosine ki nase es t con fr onte a Ia
pr obl ema t iqu e des met astases cerebra l es. Chez l es pa tients
so us cr izotini b, !'app arit ion de met astases cerebra l es es t fr e-
quemment cons tat ee alors qu 'il ex i ste un cont role de Ia ma la -
die, pa r ai ll e ur s. Dans un e e tud e re trosp ec ti ve in c lu an t
888 patients, Cos ta et a l. [12 ] ont mis en ev id ence !' appa riti on
de met astases ce r eb ral es chez 20 %des patien ts sous crizotinib.
La pe ne trat ion ce r eb rale de Ia m olecu le (13] et Ia detection de
t aux faibles de c riz otinib dans le LCR [14] necessiten t des
B ull eti n du--
- CANCER
lome 1 02 > n ~ 4 > avr oi 2C 15

lnhibiteurs de JI LK de 2 • gen eration dans le cancer bronchique non a petites cellules :revue de I<J litterature
hBifJIU I
Etudes de phase Ill etudia nt le crizotinib versus une chimiotherapie standard
E
tud es Lign e therapeutique Traitement Nombre de patients
RO
SSP
SG
PROF I LE 1 007 [10) 2.
Crizotinib
347 65 %
7,7 mois ·
20,3 mois
vs docetaxel ou pemetrexed
20 o ,u
3 mois 22,8 m ois
PROFI LE 1014 [11] 1'. Crizotin ib 347 74 0/o
.
10,9 mois
vs platine + pemetrexed
45 O,b 7
mois
RO : r~pon~e ob j ec t ive ; SSP : surv ie sans progression ; SG : survie globale ; • : p < 0,05.
investiga tions complementaires. Le m eca n isme pri nc ipal res·
ponsable de cette prog r ession cereb r ale reste inconnu.
Malg re de tre s bons resultats a Ia fo is en s urvi e sa ns pr og r ession
(SSP ) et en r ep on se objective avec le crizo tin ib, de fa~on in e·
luctable, l es p atien ts von t d ans Ia pr emiere an ne e echapper au
traitement. Ceci est dG au de veloppement de mecanismes de
r esis tan ce connus [1 5].
Ces mecanismes de r esistances p euvent etre div i ses en 2 grou·
pes : !'apparition d' une muta tion ou !'amp li fication du nombr e
de co pi e du gene A LK , al terant ainsi Ia cib le ; et !' act i va tion de
voi
es de s ig na li sations a lt ernes, l es cellules tum ora l es pe rd an t
ains i le ur dependance a Ia voie A LK (tableau II ). A l'heure
ac tu e ll e, ces mutations acqu i ses on t un e valeu r predict i ve de
resistance au c rizot inib, mais au cune valeur pronostique
int rin seque.
Les mutations da ns le domaine kinase representent 30 % d es
mu tat ions seco nd aires [16]. La mu tati on majeure es t du e a Ia
substit uti on d'une l euc in e par un e me thi on i ne en p osition 11 96
(L 11 96M) du domaine k inase de ALK, in terf e rant avec Ia li aison
du cr i zot i nib s ur le r ecepte ur [17]. Cette mutation est le pe ndant
de Ia T790M ch ez les pa ti e nt s EGFR mut es. D'autres mutations de
res i stance on t ete identifiees, elles aussi situ ees au niveau du
doma i ne kinase du gene ALK tel que G 1202R , S1206Y, G 1269A,
T ABL EAU II
M ecan ism es de resista nce se condaire au crizotinib (NSCLC ALK +)
A LK d omi n ant
Mutation secondaire au n ivea u du dom aine kin ase (l11 96M,
C1 1S6Y)
Amplif ica tion du nombre de copie du gene de f usion ALK (CNG)
A LK non dominant (voies al te rn es)
Ac ti va tion de Ia voie EGFR
KRAS mutations
Amp li fi cation c-K IT
tom e 10 2 , n ' ~ , avr il 2 01 5
115 1Tin s, F11 7 4l , L1152R et C1156Y.La preval e nc e et l'impli ca·
t ion cli nique de ces mutati ons do iv ent et re plus amp le me nt
ana ly see s.
L' autre mecanisme concerne !'ac ti vation de voies de si gna lisa-
t io ns altern es. L es nou ve ll es voies de si gnalisat i on qui peuvent
e tre impli quees dans Ia r es i stance au crizotinib sont Ia vo ie de
I'EGFR , de KRAS ou enco re de c·K I T. Ces voies so nt act i vees p ar
d es cell ules tumorales r esista nt es en tr al nant un e proliferation
tumorale independan te malgre une inh ib iti on de Ia vo ie ALK .
II es t po ss ible de diviser ainsi l es patients mut es A LK resistants
au crizot inib en 2 catego r ies : le groupe des « A LK dominan t »,
rep resentant approxima tiv ement 46 % des cas et i ncl u ant l es
m ut ations du domaine kinase A LK (28 0/o) et les ga in s du nom-
bre de co p ies du gene de fu sio n ALK (18 %), et l es « ALK non
dominant », qui en reg r oupe nt 36 %, i nc lu ant !' eme rg en ce de
voies alte rn es par ac tiv ation de Ia voie de I 'EG FR , mutation de
KRAS ou en core amplifi ca tio n du ge ne c·KIT[1 8, 1 9]. Ces facteurs
conferan t une resistance au cr i zot inib peuvent exis ter de fa~on
independante ou pa rt ie ll ement dep e nda n te du gene ALK. L es
18 0/o restant conce rn ent des mec a nismes n on encore co nnus
[ 20 ) (figure 1).
Afin de de jouer ces mecanismes de resistance ALK dom i nan t, de
nouvelles molecules dites « inhibit eurs de A LK de 2e gene r a-
ti on » ont ete deve l oppees a l' in star du ceritinib ou encore de
l'al ectinib. Ces mol ec u les sont en cours d'inve st ig at i on a t rave rs
des etu d es clini que s.
L'objec tif de ce tte revu e est de presenter l es inhibit eurs de A LK
de 2e ge ne r at io n a tr avers les differentes e tu des cliniques
r ea l isees ou en co ur s, et ains i de di sc u ter par Ia su ite de Ia
me ille ure stra t egie th erapeutique ch ez nos pati en ts porteurs
d'u n adenoca rc in ome bron ch ique meta sta ti que tr ansloque AL K.
lnhibiteurs d'ALK de 2e generation
Ceritinib (LDK 378)
Le cer itinib es t un inhibi teu r de ty ro sine ki nase puissan t et
se l ecti f cib l an t A LK . Shaw et al. [2 1) ont mis en evide n ce,
a travers une etude de ph ase 1/ 11 d'escalade de dose (50 a
750 mg/j), Ia dose maxima le tol eree (MTD) du ceritinib
a 750 mg par jour a pa rtir d'une co h or te de 59 patients . Soixante
Bull e tindu ---
- CANCER
•
M
00
M

•
M. Viala, S. Bro sseau, D. Pl anchard, B. Besse , J·C So ri a
Mutations in connues
18%
ALK-/c-KIT+
9%
FI GU RE 1
ALK+IKRAS
+9%
ALK mutations
19%
ALKM+ /CNG
9%
Proportion des m ec anisme s de resistance au crizotinib
o·apres Doebele et al. (18 ].
et onz e patients de plus ant ete indus dans Ia ph ase d'expan-
sio n, soi t une co horte t otale de 130 pat i ents. Cent quatorze
d 'e ntre eux etaient e valuables , c'est - a-dire avaient re~u au
mains 400 mg de ceriti ni b par jour (79 crizotin ib- resistan ts et
35 na "if s) . La reponse objective de Ia cohorte etait de 58,5 Ofo,
do nt 66,3 %chez l es pa tients na"ifs de crizo tinib et 54 oro pour l es
pat ients resistants.
Ces reponses e tai en t vis ibl es, notamment c hez les pa t ients
por te ur s de Ia mu tati on de res i stance l1196M, mais ega lement
ch
ez des pa t ients sa ns mutation detectable . La SSP moyenne
e tai t de 8,2 1 mois , dont 7 mois ch ez l es pat i ents pretraites.
Le p ro fil de toxicite eta it marqu e par d es diarrh ees (8 %Grade 3
ou 4 [G 3 ou 4]}, des vomissements, deshydratat i on, cytolyse
hep a tique (1 0 a 19 % G 3 ou 4) et hypopho sp hor emie.
La ges ti on de ce tte hepatotox icite (G 3 ou 4) f ai t !' obj et aujour-
d' hu i de r ecomma ndations prec i ses. En e ff et, le tr aitemen t p ar
ce riti nib do it et re inte rr ompu jusqu'a un e resolut io n co mpl e te
ou G ~ 2 de Ia cyto l yse, et reintrodu it a un e d ose red uite
(di minution de 150 mg par jour). Pa r contre, si cette eleva tion
des transaminases (G 3 ou 4) s'accompag ne d 'u ne hyperbiliru·
binemie (> 2 N) , le ceritinib doi t e tre definitivement arre te (22].
L
es r esu l ta ts de cette etu de de phase I on t perm is une appro b a-
tion pa r Ia FDA en 2e lig ne apres echec ou into l erance au
cr
izotin ib pour l es patients ALK trans l oques . En F rance, Ia mole-
cu le es t di spon ible en au to ri sa tion tempor aire d'utilisation (ATU)
chez les patients ayant de ja r e~ u un traitement par crizo t inib .
De pl us, Shaw et a l. ont sou li gne a I'ESMO 2014 [23], dans ce tte
meme e tu de, l 'e ffet du cerit inib sur les metastases ce r ebrales
incluan t 246 pati ents, dont 122 eta i ent i nd em nes de metasta ·
ses cerebrales au baseline, et 124 porteurs de meta sta ses ce re ·
b rales (2 6 na "if s et 98 aya nt re~u precedemment un inhibiteur
de ALK). La reponse objective eta it de 54 % su r l es lesions
cere bral es, don t 69,2 % dans le groupe naH co ntre so % dans
le groupe pretraite. La SSP et ai t de 6,9 mois; cec i dem ontran t
une ac ti vite an ti- tum o ral e cerebrale du ce ri tinib (taux de
con tr 6 1e de 71,4 %}.
D'autres etu d es so nt en cours a fi n de valider ces don n ees de
phase 1/11 et ega lement de determi ner Ia pla ce du ce ritinib dans
! 'arsena l therapeut i que des patients t ransloq ues ALK. T ro is e tu -
des de pha se II eva lu ent le c er itinib chez les patients crizotinib
re sistan ts (NC T 01685060 ; NCT02040870) et crizoti ni b na"ifs
(NCT01964157). Deux etudes de phase Ill comparent le ceri ti nib
a u ne chimiotherap ie sta n dard ch ez des patients por te ur s d'un
adenocarcinome bronchique stade IV avec une translo ca tion ALK
soit precede mm en t chimio-traites (ASCEND-s NCT0 1828 1 12),
soit en 1'e lig ne versus une chimiotherapie standard a base
de platine na"ifs de tout tr a it ement (ASCEND -4 NCT0 1 828099)
(24]. Auc un e et u de, cependant, ne compare de maniere fran -
tale le ceritinib
au crizotinib.
Alectinib
L 'alec tinib es t ega l eme nt un i nh ibiteur fort ement selectif de ALK
(inhibition
10 foi s p lu s pu i ssa nte que le crizotin ib ) (25,26]. De
plus, il a un e ac ti vi te contre Ia mutation de re sistance L1196M ;
en effet, il peu t maintenir une interac t ion efficace au nivea u de
Ia position 1196 meme apres Ia su bstitu t ion d 'une methi onine
par un e l eu cin e (27] ; ainsi que s ur d'autres mu tations de
resis tan ce secondaire tels que F1174L et R127SQ, m ais ega l e-
men t s ur les forme s non mut ees. Cependant , certaines mut a-
tio ns tell es que Ia G 1202R con fe re nt un fort niveau de r esistance
a l'a l ecti nib [28].
U
ne phase 1 avec escalade de dose (20 a 300 mg de ux fois par
jour) a ete deve l op pee au j apan in eluant 24 patie nts precedem-
ment pretrait es pa r chimiotherapie mais na"if s de traitement par
crizot inib po ur un ade no car cinome bron chiq ue st ade IV po r teurs
de Ia translocation ALK (29]. Aucu ne DLT (Dose Li miti ng Tox ic it y)
n'a ete ob ser vee tout au lon g de ! 'esca l ade de dos e. La dose
maximale to l eree (MTD) a e te de 300 mg de ux lois par jour,
dose retenue pour Ia ph ase II r egroupan t 46 pa ti ents. La
repons e object i ve etait de 93,5 %. Une re pons e par tielle
6 semaines apres le debu t du trait ement etait observee ch ez
97% de s pa ti e nts (40 / 46).La su rvi e sans prog r ession n'es t pas
atteinte a l' heure ac t uelle, mais elle est d'au mains 14 mois
(83 % a 1 an).
De meme que le ceri t inib, l'al ectinib semble avoir u ne activ ite au
niveau du SNC (sys te me ner veux centra l ). En effet, sur
21 patients avec des m etas t ases cerebrales au baseline
Bu ll et indu --
- CANCER
t ome 1 02 > ;f 4 > avnl 1015

lnhi biteu rs de AL K de 2 • gene r ation dans le cancer bronchique non a petites cellules : r ev ue de Ia litt era tur e
(traitees ou non), 19 ont pr ese nte s ous traitement un e r epo n se
pa rtie ll e (13/21) ou stabilite cerebra le (6/21).
De plus, Ia tolerance a l' al ectinib es t tout a fait acceptab le avec
comme effets ind es ir ab l es pr incipa ux Ia dysgueusie {30 %), une
a ugmenta ti on de s enzymes h epa ti qu es {28 Ofo) de gra de ::; 2.
De fa~on para ll e le, une et ude americain e [30) de phase I a ete
menee ayant po ur ob j ec tif de de terminer Ia dose maxima le
tol e ree de l'alectinib dans une population caucas i enne. Elle a
i nclus 47 pati en ts p or te ur s d' un e tr an slocation AL K pou r un
adenocarci n ome bronchique metastatique crizotinib resistant.
Aucune reduc ti on de dose n'a ete observee jusqu 'a 600 mg
deux fois par jour, et 2 O LT on t ete rapportees a 900 mg deux
dais p ar jo u r. La MTD re tenue pour Ia ph ase II a done ete de
600 mg x 2/j. La r epo n se objective etait de 54,5 %, so ul ig n ant
l'activite de l 'a l ec ti nib meme chez le s patients resis tants au
crizo ti nib.
II est important de no ter Ia difference de d ose et don e d'exposi-
ti
on en tre l es pop ul at i ons japona is es (30 0 mg x 2/j) et ca uc a-
s
ienne s (600 mg x 2/j). En effet, il es t possible , com me p our
l es inhibiteurs de I' EGFR [3 1 ,32], que les J apona is aient une
sens ibil ite ac cru e tJ au medicament expliq u ant u ne eff icacite
a une dose moindre par rapport a Ia popul ati on c au casienne.
T rois et udes de phase I I/ III avec l'alectinib so nt en cours ch ez les
patien ts na"ifs de traitement p ar crizo tin ib ( essa i ALEX
NCT020758 4 0) et chez les patients res i sta nts au crizo t inib
(NCT 01 8 71 805 ; N CT0 1 80 1111 ). L es resultats de I' e tud e ALEX
seront tres att en dus car elle compare l'alectinib au crizotinib en
1 re ligne metastat iq ue. Elle permett ra ainsi de determiner dir ec-
tement si l es inhibit eu rs d'AL K de 2e generation (alectini b) sont
plus eff icaces que le cr i zot ini b, et de participer a Ia definition de
Ia mei lleu re st ra t egie th er ape uti que.
AP26113
L 'AP261 13 es t un nouvel inh ibiteur de tyr osine kinase inhib ant
p ui ssammen t l es formes mutees EGFR et ALK, mais ega l ement
les f ormes res istant es aux TKI de 1 'e gen erat ion du fait d' une
act ivite sur les mutations de res ist ances te ll es que Ia L 119 6M du
gene ALK et T790M de I'EGFR (33].
Cam i dge et al. [34) ont rapporte l es resultats de Ia pha se 1/1 1
ayant pour object if de determiner Ia dose de I'AP 26 1 13 chez des
patients po rteurs d'un adenoca r ci nom e bronchique avance
refractaire a ux traiteme nt s standa rd , pr ecedemmen t tra i tes
par des inhibiteurs de A LK ou de I 'EGFR . Quarante-qua t re
pat i ents ont ete incl us. Deux DLT ont ete rap p ortees a Ia do se
de 240 mg / j, 2 au tres a 300 mg/j. La dose de 300 mg/j a done
ete determinee pour Ia phase II d'exte nsion. Surles 18 patients
transloque s ALK eval u ab l e, 10 on t re pondu : 2 pat i ents s ur
3 etaient na"ifs de crizotinib, et 8 s ur 12 crizot i nib - resis t ant.
Le taux de reponse objec tive etait done de 67 Ofo tout pat ients
con fo ndus . Et Ia survie Ia plus l ongue ace jour etait de 40 semai-
nes (en cours).
lome 102 > o 4 > avnl 2015
Com me le ce ritinib ou l'alect inib, I 'AP26113 a une activite sur l es
m etas tases ce r eb ral es . Chez 4 pati en ts sur 5 t ransloq u es ALK
avec d es me ta stases cere b ra les au baseline (soil non traite es ou
progre ss ives a baseline), il a ete note une amelioration
r ad iol ogique.
Le traitement eta it assez b ien tolere avec comme toxicit es le s
plus frequemment r apportees : les naus ees (4 5 %), Ia fa tigue
(39 %), l
es diarrhe es (27 O Jo dont 5 % de G 3 ou 4). Ces ef fets
in desi r ab l es etaient le plus souvent de gra de ::; 2. Cependant, il
a
egale ment ete mis en evidence des react ion s resp iratoires
p
recoces (9 %) a j1 ou j2 du tra itement se tradu i san t par une
dyspnee, d esaturat i on, oppression thoraciqu e. Ces sympt6mes
sont r eve rsi bles. Le mecanisme implique reste ace jour inconnu.
Une ph ase II d'expansion est en cours (NC T 02094573) com pr e-
nant 4 coho rtes : ca n cers bronc hiqu es non a pe tit es cellu l es
transloq u es ALK c ri zotinib-na"ifs ; crizotinib-res i stants ; EG FR
mutes r es i stants a une the r apie ciblant I'EGFR , autres tumeurs.
Autres therapies
D'autres m ed ic amen ts de no uve ll e generati on avec une activi te
anti
-ALK sont en cours de developpemen t, tels que I'ASP3026 ,
T
SR-00 1, PF-06463922, X-396 [35). L es donnees co n cernant ces
nouvelles mo l ecu l es sont r egro u pees da ns le tableau Ill.
Discussion
Les inhib ite urs de ALK de 2e generation sont-ils
plu s ef fic a ce s que le crizotinib ?
Ces mol ecu l es ont montre l eur efficacite sur l es pat i en ts na"i fs de
tr ait eme nt pa r inhibiteurs de ALK, avec notamment pour l'alec-
ti nib des taux de reponse de plus de 93 %, meme s' il s'agissai t
d'une
popu la ti on j aponaise, et un e SSP mediane non en co re
atte
in te (> 14 mois) [2 9]. De meme pour le ceritinib [21 ], un e
activi
te antHumorale est clairement notee meme si cette de r-
ni ere es t mo i ndre. Mais su rt out, ces therapeutiqu es res tent
effi
caces chez des pat i ents p ret rait es par un inh ibiteur de ALK
[21,30,34) avec des t aux de reponse moyens de 55 %. En effet,
ces nouvea ux TK I ont une ac tivite a Ia lois sur Ia fo r me ALK
sauvage, mais su rtou t sur des mutations de resistance do nt Ia
plu s frequ en te L 11 96M.
De pl us, Ia p ene tration de ces med i came nts au niveau cerebral
semble e tr e meilleure que le crizotinib, et ains i ils ont un effet
an ti -t umo ral tr es inter essa nt sur les metastases cerebrales ; cec i
sous-co uv ert d' un profil de t oxicite r ela t iveme nt acceptable.
Devant ces r esu ltats se pose Ia question de ! 'eq u iva l ence de ces
traitements et imp licitement de Ia st r ateg ie t herapeutique. En
effet, aucun resultat d'etudes avec compara i so n « face - a-face »
n'est di spon ib le. Le t ableau IV r egroupe l es r esu l tats des et ud es
de chac un e de ces mol ec ul es .
Un debut de reponse sera apporte grace a une et ude de ph ase Ill
en cours (NCT02075840) comparan t l'alectinib au crizotinib en
1' e ligne c hez les patients t rans l oques ALK pour un cancer
Bulletindu --
- CANC ER
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