Effets extravasculaires neurologiques des VEGF

Brève
Effets extravasculaires neurologiques
des VEGF
Bernard Lévy
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Institut des vaisseaux et du sang, Hôpital
Lariboisière, Paris, France
<[email protected]>
Figure 1. Expression
endogène de VEGF
dans le cerveau
de la souris adulte
(marquée en bleu par
LacZ). Les astrocytes
sont colorés en brun
(GFAP). CA1 :
l’une des parties de
l’hippocampe, DG :
gyrus dentelé,
SVZ : zone supraventriculaire, RMS :
courant de migration
rostrale, OB : bulbe
olfactif. D’après [15].
es différentes isoformes du VEGF ont
des effets qui dépassent leurs rôles
L
dans le contrôle de la perméabilité vasculaire et de l’angiogenèse. Les VEGF et
leurs récepteurs (VEGFR) interviennent
également dans le développement du
système nerveux et sont actuellement
considérés comme des acteurs majeurs
de la neurogenèse. Il y a 20 ans, le groupe
de Werner Risau avait, le premier, rapporté
que les cellules embryonnaires cérébrales expriment fortement le VEGFA le long
des parois ventriculaires [1] ; Eli Keshet
montrait, quant à lui, que l’expression de
VEGFA est régulée par l’hypoxie dans le
glioblastome [2] ; enfin Connie Cepko
observait, peu après, que le VEGFR2 (Flk1, KDR) est exprimé à la surface des cellules nerveuses progénitrices neuronales
dans la rétine de la souris, ce récepteur
jouant un rôle indispensable dans la neurogenèse rétinienne [3]. Depuis ces travaux
fondateurs, de nombreuses équipes
essaient de comprendre comment la
famille des VEGF et leurs récepteurs participent au développement, puis au maintien et à la réparation des cellules nerveuses. Tous les fondamentalistes travaillant
sur les VEGF soulignent que cette famille
de molécules a des effets pléiotropiques
puissants sur le système nerveux. Le traitement de certaines maladies neurologiques dégénératives par des facteurs de
croissance vasculaire est très sérieusement envisagé. Nous souhaitons vous
présenter plus spécialement les effets du
VEGF sur la plasticité neuronale et les
fonctions cognitives, peu connus dans le
domaine de l’oncologie. Il n’est pas impossible que certains effets secondaires des
anti-angiogéniques soient en relation,
directe ou indirecte, avec leurs effets sur
le système nerveux central [4]. Dans le
numéro 22 de VEGF Actu (mars 2011),
Sophie Taillibert avait traité des atteintes
cognitives méconnues liées aux traitements anti-angiogéniques. Elle soulignait
le fait que « le plus souvent subtile et durable, cette atteinte cognitive qualifiée de
“modérée” par les médecins, affecte les
activités quotidiennes et doit être recherchée. »
On considère qu’il n’y a pas d’angiogenèse notable dans le cerveau adulte dans
les conditions normales ; cependant,
comme dans tous les organes, le turn over
naturel des cellules vasculaires nécessite
un renouvellement très lent et quantitativement limité de ces cellules. De plus,
une augmentation durable de l’activité
métabolique cérébrale s’accompagne
d’une augmentation de la densité microvasculaire locale dans la région du cerveau
concernée par l’augmentation d’activité.
Le VEGF, en raison du contrôle exercé sur
lui par l’hypoxie et l’hypoglycémie locales, est le facteur essentiel qui permet
l’adaptation de la densité microvasculaire locale à la consommation tissulaire
d’oxygène [5].
L’enrichissement environnemental permet
d’étudier l’influence du contexte extérieur sur le cerveau dont les centres de
perception sont affectés par les stimulations sensorielles multiples, y compris les
interactions sociales. Exposé à un environnement plus riche et stimulant, le
nombre de synapses augmente dans le
cerveau. Cet effet est plus important durant
la phase de développement du système
nerveux, mais persiste néanmoins à un
degré moindre pendant l’âge adulte. L’augmentation du nombre et de la complexité
des synapses génère également une activité électrique plus importante, ce qui
entraîne une augmentation de la taille et
du nombre des cellules gliales. Le cortex
cérébral est alors plus épais et on peut
observer une neurogenèse significative,
du moins chez les rongeurs. Les travaux
expérimentaux montrent qu’un environ-
nement plus stimulant peut aider dans le
traitement et la restauration d’une grande
variété de maladies cérébrales telles la
sénilité et la maladie d’Alzheimer. Les
recherches effectuées chez l’homme suggèrent qu’un déficit de stimulation retarde
et contrarie le développement cognitif du
nouveau-né et de l’enfant. Chez l’adulte,
les individus bénéficiant des plus hauts
niveaux d’éducation, supposés avoir une
stimulation cognitive élevée, ont une plus
grande résilience contre les effets de l’âge
et des démences dégénératives. L’élevage
des souris dans un environnement « enrichi », augmente la densité microvasculaire dans l’hippocampe ; chez le rat, on
a montré une corrélation entre la
complexité des stimuli visuels, la densité
microvasculaire et l’expression du VEGF
dans le cortex visuel [6].
Différentes méthodes ont été utilisées
pour étudier l’importance de la signalisation continue des récepteurs du VEGF sur
la vascularisation cérébrale. Chez l’adulte,
il semble que le réseau vasculaire dépende
peu ou pas de la voie des VEGF en comparaison avec d’autres organes [7, 8]. Une
exception notable concerne les plexus
choroïdes. Ces réseaux vasculaires particuliers contiennent de nombreux capillaires dont l’endothélium est très fenêtré. Le
liquide cérébrospinal est sécrété, à partir
du sang, à travers ces fenêtres endothéliales. Lors de l’inhibition de la voie du
VEGF, la vascularisation des plexus choroïdes régresse et la perméabilité endothéliale diminue, de même que la sécrétion
de liquide cérébrospinal [9]. On sait en
effet que la taille, le nombre et la perméaVEGF Actu N° 34 • Mars 2014
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Brève
4
bilité des fenestrations capillaires sont
très dépendants des concentrations locales de VEGF [8].
L’importance du VEGF dans le cerveau
est suggérée par l’évaluation quantitative
de son expression dans les différentes
zones cérébrales [10] (figure 1). Comme
on peut s’y attendre, l’expression la plus
importante est retrouvée, chez l’adulte,
au niveau des plexus choroïdes. Dans le
parenchyme cérébral de l’adulte, les astrocytes sont la première source de VEGF.
On sait que les astrocytes sont les cellules cérébrales qui répondent le mieux à
une hypoxie locale par une augmentation de l’expression de HIF1 [11]. Il est
logique de supposer que les astrocytes
sont les « senseurs » cérébraux les plus
sensibles à l’hypoxie et que l’expression
de VEGF, cible directe de HIF1, reflète
cette sensibilité à la pression partielle
locale d’oxygène.
Dans certaines régions du cerveau, le
VEGF est préférentiellement exprimé par
des cellules autres que les astrocytes :
dans l’hippocampe, les neurones pyramidaux CA1 expriment fortement le VEGF ;
dans le cortex, le VEGF est exprimé par
certaines cellules pyramidales ; dans le
cervelet, par les cellules de Purkinje. Il
faut souligner que dans toutes ces localisations, le réseau vasculaire adulte est
quiescent, suggérant que l’expression
constitutive de VEGF correspond à des
fonctions déconnectées de ses fonctions
angiogéniques.
VEGF et plasticité
synaptique, activité
neuronale, apprentissage
et comportement
La plasticité synaptique se définit comme
la capacité des synapses à se modifier en
fonction d’une sollicitation intensive ou,
au contraire, faible ou absente. La plasticité synaptique est probablement un
élément essentiel des processus d’apprentissage et de mémorisation. Les mécanismes moléculaires qui commandent la
plasticité synaptique ne sont pas bien
connus. Ils impliquent certainement les
neurotransmetteurs produits et libérés
dans l’espace synaptique. La quantité de
neurotransmetteur en jeu, la réponse postsynaptique à ces neurotransmetteurs et
les modifications de nombre et de la
densité des synapses sont certainement
des éléments importants qui conditionnent leur plasticité. Il est probable que le
VEGF est impliqué dans ces mécanismes
dynamiques. L’application de VEGF sur
des tranches d’hippocampe étudiées in
vitro diminue l’amplitude des potentiels
évoqués dans tout l’hippocampe et inhibe
VEGF Actu N° 34 • Mars 2014
Angiogenèse cancer et cerveau en pratique
clinique : le yin et le yang ?
Joseph Gligorov
S’il existe bien une caractéristique commune
aux conséquences du ciblage de l’angiogenèse en clinique, c’est que les effets des
traitements sont multiples avec parfois des
conséquences semblant diamétralement
opposées. Il en est ainsi également de l’interaction entre angiogenèse cérébrale,
cancers et traitements anti-angiogéniques.
L’analyse des conséquences éventuelles
sur les fonctions cognitives (positives ou
négatives) de l’utilisation d’anti-angiogéniques dans le contexte général de la prise
en charge d’une pathologie maligne est
complexe du fait : (1) de l’existence parfois
de lésions cérébrales ou d’autres traitements entraînant eux-mêmes des troubles
cognitifs ; (2) du terrain clinique sous-jacent
de la maladie qui peut lui-même être un
facteur prédisposant à des troubles cognitifs ; et (3) de l’utilisation de médicaments
anti-angiogéniques ayant des spectres d’action différents, plus ou moins spécifiques
de l’angiogenèse. J’illustrerai mes propos
par quelques exemples récents de la littérature.
• La prise en charge de lésions cérébrales
malignes primitives ou secondaires en radiothérapie peut se compliquer de radionécrose entraînant des troubles neurologiques importants pouvant engager le
pronostic fonctionnel, voire vital, du patient
traité. Une analyse récente de la littérature
montre l’intérêt du bevacizumab dans la
prise en charge de ces complications avec
une amélioration radiologique et clinique
[1]. Agir sur le VEGF est une des possibilités de réduire la toxicité cérébrale de la
radiothérapie.
• Deux études récentes ont rapporté l’effet
d’un traitement par bevacizumab dans la
prise en charge du glioblastome. S’il n’y a
les décharges électriques spontanées dans
des modèles de rat épileptique [12]. A
l’inverse, dans des cultures de cellules de
l’hippocampe, HIF1 et VEGF augmentent
l’activité électrique et chimique des synapses [13]. Les études les plus convaincantes et les plus proches des conditions in
vivo suggèrent que le VEGF augmente
considérablement la plasticité neuronale
alors que l’inhibition de la voie du VEGF
bloque cette plasticité. Les neurones,
astrocytes et vaisseaux sanguins forment
des unités neuro-vasculaires dans lesquelles le vaisseau joue un rôle d’ajustement
important. Dans un modèle animal très
sophistiqué qui permet d’explorer séparément l’angiogenèse, la neurogenèse et
la mémoire, E. Keshet [14] a montré que
pas d’amélioration de la survie globale,
une des deux études conclut à un contrôle
plus long de la maladie, de 3 à 4 mois. Toutefois, si l’on se focalise sur l’évaluation des
fonctions cognitives des patients inclus,
une des études retrouve un maintien des
fonctions sous traitement, et l’autre une
altération… sans que nous ayons une explication rationnelle de cette différence fondamentale qui, à elle seule, peut être un argument pour prescrire ou non ce traitement
lorsque la survie semble inchangée [2]…
• Le sorafenib est utilisé dans le traitement
du carcinome hépato-cellulaire survenant
très fréquemment chez des patients porteurs
de cirrhose hépatique à risque d’encéphalopathie. Des collègues italiens ont récemment rapporté que le sorafenib pouvait
être un facteur déclenchant une encéphalopathie métabolique chez ces patients
[3]. Plus étonnant, l’encéphalopathie semble
ne pas être sensible au traitement classique mais est totalement réversible à l’arrêt
du sorafenib, laissant supposer qu’une action
neuronale directe de celui-ci puisse déclencher l’apparition de l’encéphalopathie
métabolique chez certains patients…
La complexité des situations cliniques rend
difficile l’interprétation de l’impact cognitif de ces traitements, mais n’en demeure
pas moins un enjeu important dans la prise
en charge au long cours de nos patients,
nécessitant une analyse rigoureuse des
effets et du terrain dans les études menées.
Références
1. Tye K, et al. J Neurooncol 2014 : Feb 7 [Epub
ahead of print].
2. Fine HA. N Engl J Med 2014 ; 370 : 764-5.
3. Brandi G, et al. Liver Int 2013 ; 33 : 48893.
la surexpression du VEGF augmente ces
3 paramètres alors que le blocage de la
voie du VEGF induit une détérioration de
la mémoire sans modifier la perfusion de
l’hippocampe ni la neurogenèse.
De nombreux travaux expérimentaux
démontrent que l’administration ou la
surexpression de VEGF augmentent les
capacités d’apprentissage et la mémoire
par des mécanismes localisés dans l’hippocampe [15]. Cela est à rapprocher du
fait que les astrocytes de l’hippocampe
sécrètent du VEGF chez l’animal soumis
à un environnement « enrichi », à un exercice musculaire, à des sollicitations mémorielles ou à une stimulation électrique de
l’hippocampe. Il semble donc clair que,
dans les modèles animaux, le VEGF parti-
Revue
cipe à l’amélioration des activités cognitives.
Dans l’hippocampe, le VEGF agit à la
fois sur la neurogenèse, l’angiogenèse et
les fonctions cognitives. L’amélioration
des performances cognitives est observée très tôt après l’augmentation de l’expression du VEGF dans l’hippocampe,
bien avant l’apparition de toute neurogenèse, suggérant que ces deux effets
(neurogenèse et amélioration des performances) ne sont pas liés et que les effets
vasculaires du VEGF pourraient être en
première ligne.
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Conclusion
De toute évidence, les effets du VEGF
sur le système nerveux et sur son activité
sont complexes mais indiscutables. Dans
la plupart des cas, on a du mal à savoir si
ces effets sont directs, sur les récepteurs
neuronaux du VEGF, ou indirects par l’intermédiaire des cellules gliales et endothéliales qui sécréteraient des facteurs
agissant sur les neurones voisins. Reste à
savoir si les différentes classes de médicaments anti-angiogéniques ont des effets
secondaires neurologiques en rapport
avec ce qui précède. De manière plus
prospective, on peut imaginer que, un
jour, les maladies nerveuses dégénératives pourront bénéficier de traitements
pro-angiogéniques.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent
ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport
avec cet article.
Références
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15. Licht T, et al. Cell Mol Life Sci 2013 ; 70 : 172737.
La lymphangiogenèse
Bases physiologiques et approches
physiopathologiques
Joseph Gligorov1, Bernard Lévy2
Service d’oncologie médicale, Institut universitaire de cancérologie, APHP Tenon, Paris,
France
<[email protected]>
2. Institut des vaisseaux et du sang, Hôpital Lariboisière, Paris, France
<[email protected]>
Réseau lymphatique
et lymphangiogenèse
l’ordre de 1 L/24 h). La lymphe se forme
dans des capillaires lymphatiques borgnes
(figure 1) qui se réunissent en canaux
collecteurs drainés par des ganglions.
Les capillaires lymphatiques ont une paroi
plus fine et une lumière plus grande que
les capillaires sanguins ; ils ne contiennent pas de péricytes et ne comportent
pas de membrane basale. Des filaments
d’ancrage lient les capillaires lymphatiques à la matrice extracellulaire et assurent leur stabilité anatomique. Une partie
des fluides et toutes les macromolécules
qui sont sorties des capillaires sanguins
entrent dans le capillaire lymphatique
borgne à travers les interstices existant
entre les cellules endothéliales qui jouent
le rôle de micro-valves. Dans les canaux
collecteurs, on trouve des cellules endothéliales jointives, donc moins perméables, une membrane basale, des péricytes, des cellules musculaires lisses et de
véritables valves anatomiques qui empêchent le reflux lymphatique.
Les vaisseaux lymphatiques transportent
également les leucocytes sortis des capillaires sanguins par extravasation, des
Le rôle fonctionnel du réseau lymphatique est capital dans la régulation des volumes extracellulaires, le déclenchement
des réponses immunitaires et dans la régulation du métabolisme des lipides. Une
anomalie lymphatique, génétique ou traumatique, peut donc entraîner des œdèmes,
une atteinte des défenses immunitaires
et/ou une accumulation des dépôts de
graisses, le plus souvent sous-cutanées.
L’endothélium capillaire systémique est
en principe imperméable aux protéines
de grande taille (> 70 kD) ; en réalité,
une fuite minime de protéines se produit
et entraînerait au cours du temps, si elle
n’était pas compensée, une accumulation de protéines dans le milieu extravasculaire et un œdème oncotique. Dans
les conditions normales, la quasi-totalité
des macromolécules qui sortent des
capillaires sanguins est réabsorbée par le
réseau lymphatique.
Le réseau lymphatique est parcouru par
un courant unidirectionnel à très faible
débit (le débit lymphatique total est de
Membrane basale
Membrane basale
Péricytes
Péricytes
SMC
Valve lymphatique
Filaments
d’ancrage
Fluide
et macromolécules
Microvalve
Capillaire sanguin
Capillaire lymphatique
Vaisseaux lymphatiques
Figure 1. Structure des vaisseaux lymphatiques. Membrane basale, capillaire sanguin,
péricytes, liquide et macromolécules, capillaire lymphatique, filaments d’ancrage,
microvalves, SMC = cellules musculaires lisses, valve lymphatique, vaisseau lymphatique collecteur.
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