Médicaments de l`apoptose et de l`angiogenèse
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M2 Stratégies ciblant l’apoptose et l’angiogénèse Stéphane Vignot 16 novembre 2005 Apoptose Beaucoup de théorie… Angiogenèse De la théorie à la pratique • • • • une cible discutée des premiers résultats des limites les perspectives Apoptose • mécanisme majeur de contrôle en cas de lésions de l ’ADN • participation à l ’oncogenèse • chimiorésistance / radiorésistance voie extrinsèque voie intrinsèque Voie extrinsèque = cibler les récepteurs de mort ligands physiologiques : TNF, FasL activité antitumorale in vitro… … mais toxicité majeure ! (lésions ischémiques et hémorragiques, hépatite fulminante) Voie extrinsèque TRAIL recombinant humain = TNF related apoptosis-inducing ligand développement préclinique intéressant action synergique avec chimio ou radioth. Voie extrinsèque Anticorps monoclonaux agonistes de DR4 ou DR5 résultats positifs sur xénogreffes, études en cours en clinique avantage : durée de vie supérieure à celle du TRAIL => moins d ’injections voie extrinsèque voie intrinsèque Voie intrinsèque Lonidamine Ciblage de la membrane interne de la mitochondrie => favorise l ’apoptose mais aussi action antinéoplasique potentielle par interférence sur le métabolisme énergétique Voie intrinsèque Lonidamine Prise par voie orale Toxicité digestive et hémato. Taux de réponse intéressants en assoc. avec chimio (cancer du sein M+) Pas de confirmation en étude randomisée Voie intrinsèque Cibler Bcl2 / Bcl-xL Oblimersen Sodium : stratégie antisens • intéressant in vitro • voie SC • Toxicité : asthénie, pertubations BH, plq • Etudes : Myélome, LLC, Mélanome Voie intrinsèque Cibler Bcl2 / Bcl-xL Antisens bispécifique Bcl2/Bcl-xL • cible le domaine homologue ARNm • développement préclinique Voie intrinsèque Cibler Bcl2 / Bcl-xL Petites molécules • peptides reconnaissant la poche de surface de Bcl2 et Bcl-xL • développement préclinique Voie intrinsèque Favoriser l ’expression de Bax • tentative de construction de vecteurs Bax pour thérapie génique • difficulté de réalisation sur culture cellulaire • développement préclinique voie extrinsèque voie intrinsèque Voie commune Activateur des caspases • idée : favoriser la polymérisation des caspases par des molécules portant des domaines de dimérisation • développement préclinique Apoptose Beaucoup de stratégies mises en place pour cibler l ’apoptose : – anticorps monoclonaux – petites molécules – antisens – thérapie génique Peu de résultats cliniques probants voie extrinsèque voie intrinsèque Inh. EGFR CCI779 RAD001 ONYX 015 Bortezomib Angiogenèse Principe de base : la formation de nouveaux vaisseaux est indispensable à la croissance tumorale Une cible ancienne 1945 : Algire La tumeur doit être irriguée pour croître Une cible ancienne 1971 : Folkman « le développement des tumeurs solides est dépendant de l ’angiogenèse. Chaque augmentation de la population cellulaire tumorale doit être précédée par une augmentation de néocapillaires » 1972 : Folkman « une stratégie anti-angiogénique pourrait devenir une nouvelle arme thérapeutique dans le traitement du cancer » Cibler la cellule endothéliale • accès direct à la cible • stabilité génétique => pas de résistance au traitement Place centrale du VEGF rhuMAb VEGF bevacizumab anticorps humanisé demi-vie : 17 à 21 jours spécificité : VEGF-A … une cible discutée • quelle toxicité ? – hémorragies – accidents vasculaires – cicatrisation – cycle, grossesse • multiplicité des voies liées à l ’angiogenèse etc... Avastin® : phase III, cancer colo-rectal métastatique 2003 ASCO Annual Meeting Abstract No: 3646 - H. Hurwitz Avastin® : phase III, cancer colo-rectal métastatique Avastin® : phase II, cancer rénal métastatique Avastin® : phase III, CPNPC de stade avancé • association à une chimiothérapie de 1ère ligne (paclitaxel-carboplatine) • bénéfice en terme de survie globale (12,5 mois contre 10,2 mois, p=0,0075) • actuellement réservé aux tumeurs non épidermoïdes Profils des effets secondaires HTA / PROTEINURIE ! THROMBOSE HEMORRAGIE Targeting the VEGF Pathway Anti-VEGF (Avastin) VEGF Anti-VEGFR-2 VEGF Trap Kinase Inhibitors VEGF Receptor VEGF-Trap VEGF-Trap est une protéine de fusion qui lie le VEGF circulant avec certains avantages sur le bevacizumab : plus grande affinité pour le VEGF liaison à tous les isoformes du VEGF plus longue d’injections) administration SC possible dosage possible du Trap libre vs Trap complexé pour le suivi demi-vie (moins Tyrosine Kinases • transduction du signal par des cascades de phosporylation • régulation : – – – – prolifération cellulaire survie cellulaire processus d’invasion angiogenèse En développement • PTK/ZK (inhibiteur de toutes les isoformes du VEGFR) • BAY 43-9006 (anti Raf, VEGFR et PDGFR) • SU11248 (anti VEGFR, PDGFR et Kit) • AG013736 (anti VEGFR et PDGFR) BAY 43-9006 (sorafenib) • inhibiteur de Raf • activité antiangiogénique par inhibition de VEGFR et PGDFR F F F O Cl O O N H N N H N H BAY 43-9006 (sorafenib) Cancer du rein M+ / phase III BAY 43-9006 Placebo nombre de patients 335 434 réponse partielle 2% 0% stabilisation > 3 mois 78 % 55 % 24 semaines 12 semaines survie médiane sans prog. p < 0,001 Escudier, ASCO 2005, Ab 4510 Evaluation de la réponse • stabilisation possible : est-ce une réponse ? • intérêt pour le suivi du patient, intérêt pour le coût => évaluation de nouveaux paramêtres de réponse Angiogenèse : à suivre... Une meilleure compréhension des mécanismes de l’angiogenèse a permis d’identifer de nouvelles cibles et de développer de nouveaux agents L’activité clinique de certains produits (bevacizumab, BAY-439006, SU11248) dans une large variété de tumeurs a confirmé cet intérêt Angiogenèse : à suivre... Il reste important de préciser s’il existe des facteurs prédictifs de réponse et de développer de nouvelles approches dans l’évaluation de l’efficacité de ces traitements Les questions : quelles associations ? quelles toxicités ? quel coût ?
