Méta-analyse des effets indésirables
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Méta-analyse des effets indésirables Pr. Matthias Egger Institut de Médecine Sociale et Préventive Université de Berne, Suisse [email protected] Assises du Médicament Ministère de la Santé, Paris, 2 mai 2011 1 Menu • Contexte – Rôle des méta-analyses en pharmacovigilance – Définitions et types de méta-analyses • Exemples – Rofecoxib / Vioxx – Agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) – Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) • Conclusions 2 Pharmacovigilance • Effets inhabituels et rares (type B) – Aplasies médullaires au chloramphénicol; rhabdomyolyse associés aux statines – Bien saisis par les systèmes de notification spontanée 3 Pharmacovigilance • Effets sur le risque de maladies plus communes (type C) – Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et complications cardiovasculaires; érythropoiétine et mortalité chez les patients atteints de cancer – Pas bien saisis par les systèmes de notification spontanée – Rôle des méta-analyses des essais cliniques et des études observationnelles 4 Méta-analyse • Une analyse statistique qui combine les résultats de plusieurs études indépendantes considérées par l'analyste d'être «combinable» Huque 1988 5 Revues systematiques • Une approche systématique pour minimiser les biais et les erreurs aléatoires – Recherche de la littérature approfondie – Critères d’inclusion et exclusion d’études – Évaluation de la qualité des études • «Étude d’études» qui est décrite dans la section sur les matériaux et méthodes Chalmers and Altman 1994 6 Types de méta-analyses • Basée sur les données publiées par les differentes études • Basée sur les données individuelles des patients (IPD meta-analysis) • Comparaisons directes et indirectes (network meta-analysis / méta-analyse en réseau) • Méta-analyse cumulative 7 Exemples • Méta-analyse standard et cumulative Rofecoxib/Vioxx • Méta-analyse basée sur les données individuelles Agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) • Méta-analyse en réseau Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 8 Rofécoxib: notes historiques • 1999 • 2000 Approuvé par la FDA Publication de l’essai clinique VIGOR, ‘hypothèse naproxène’ • 2001 Communiqué de presse: "Merck confirme l'innocuité cardiovasculaire du Vioxx" • 30.9.2004 Retrait mondial du Vioxx, basée sur l'étude APPROVe 9 Hypothèse naproxène • Le naproxène est un inhibiteur plaquettaire • “Effets du naproxène peuvent être similaires à ceux de l'aspirine” • “Nos résultats sont compatibles avec l'hypothèse que le naproxène a un effet de protection et soulignent le fait que le rofécoxib ne fournit pas ce type de protection” VIGOR Study. NEJM 2000 10 Jüni et al, Lancet 2004 11 Jüni et al, Lancet 2004 12 13 Jüni et al, Lancet 2004 Relative risk of myocardial infarction 14 Jüni et al, Lancet 2004 Comité externe d’évaluation des resultats (Risque relative avec 95% IC) • Présente • Absent 3,88 (1,88 to 8,02) 0,79 (0,29 to 2,13) Importance de la qualité des études! 15 Jüni et al, Lancet 2004 16 Jüni et al, Lancet 2004 Bannier anti-dopage pendant la Tour de France 2006 17 Agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) • Efficace contre l'anémie tumeur • Augmentation du risque d'événements thromboemboliques • Pourrait stimuler la croissance tumorale • Effet sur la mortalité objet de débats – Pourrait dépendre de la concentration d'hémoglobine à l'inclusion – Pourrait dépendre de la thérapie (moins nocif si combiné avec chimiothérapie que avec radiothérapie) 18 19 Méta-analyse ASE • Mandaté par la EMA et FDA • Basées sur données individuelles des patients • Données obtenu principalement des laboratoires (Amgen, Johnson & Johnson and Roche) • Évaluation détaillée de la qualité des études • Définition uniforme de la mortalité / du suivi • Analyses détaillées de sous-groupes Bohlius et al, Lancet202009 Bohlius et al, Lancet212009 Mortalité pendant la période d'étude active Très peu d'hétérogénéité entre les études: I2=0%, p=0.87 Bohlius et al, Lancet222009 Bohlius et al, Lancet232009 Bohlius et al, Lancet242009 25 Méta-analyse en réseau • Analyse cohérente de tous les essais randomisés comparant des médicaments de la classe tête à tête ou avec placebo • Respecte la randomisation • Inclut des comparaisons directes et indirectes • Augmente la puissance de l'étude 26 b 27 28 Trelle et al, BMJ 2011 Réseau de comparaisons directes 29 Trelle et al, BMJ 2011 Réseau de comparaisons directes 30 Trelle et al, BMJ 2011 Résultats pour infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébrale 31 Trelle et al, BMJ 2011 Conclusions • Méta-analyses d’essais cliniques sont une source d’information importante dans le cadre de la pharmacovigilance • Les effets indésirables sont pas toujours évaluer de manière systématique ou bien rapportés • Une collaboration avec l‘industrie pharmaceutique et les investigateurs et hautement souhaitable pour obtenir des renseignements additionnels ou les données individuelles 32 Conclusions • Les agences de securité des produits de santé nationales et internationales ont un rôle important à jouer pour faciliter ces métaanalyses 33 Remerciements • Julia Bohlius • Peter Jüni • et toute l'équipe 34
