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212 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011
MISE AU POINT
Leucoencéphalopathie
multifocale progressive
après biothérapies
Progressive multifocal leukoencephalopathy
related to biotherapies
P. Vermersch*, O. Outteryck*
* Université de Lille − Nord-de-France
(EA2686).
L
a leucoencéphalopathie multifocale progressive
(LEMP) est une affection rare, secondaire à la
réactivation du virus JC dans le système nerveux
central (SNC). Cette infection virale s’observait
surtout dans le cours évolutif de certaines affec-
tions malignes, notamment hématologiques, ou
secondaires à une immunosuppression prolongée.
Bien que l’avènement des trithérapies ait favorisé
sa diminution, la LEMP s’observe souvent au cours
du sida. L’affection connaît un net regain d’intérêt
depuis l’arrivée de certaines biothérapies, entraînant
une immunosuppression sélective.
La LEMP en bref
Généralités
Les premières descriptions de LEMP datent de
plus d’un demi-siècle, chez des patients atteints
de maladie de Hodgkin et de leucémie lymphoïde
chronique (1). Un cas clinique de démence avec
lésions de nature démyélinisante avait été rapporté
dès 1930 (2). Le nombre de cas a été nettement
augmenté avec l’épidémie du sida, diminuant
ensuite sans les faire disparaître avec l’utilisation
des traitements antirétroviraux. Toutes ces circons-
tances, ainsi que les cas survenant au cours de
certains traitements cytotoxiques – avec la uda-
rabine notamment (3) –, mettaient l’accent sur
le rôle majeur de l’immunosuppression à l’origine
de la LEMP. D’autres circonstances sont associées
à un risque accru de développer une LEMP, dont
la sarcoïdose (4) ou le lupus systémique. Outre
les agents cytotoxiques et certaines biothérapies
(cf. infra), des cas ont été recensés après corticothé-
rapies exclusives souvent très prolongées.
L’infection par le virus JC est fréquente et au moins
la moitié de la population a déjà été infectée par ce
dernier et a développé des anticorps antivirus JC (5).
Du virus JC est retrouvé dans différents tissus,
notamment la rate, le rein et la moelle hémato-
poïétique. Il est excrété de façon fréquente dans
les urines. Des cellules hématopoïétiques progéni-
trices, mais aussi les lymphocytes B et les cellules
pré-B pourraient être des réservoirs du virus (6).
Les mécanismes responsables du passage du virus
du sang vers le SNC ne sont pas connus. La primo-
infection pourrait se faire par voie respiratoire, le
plus souvent chez le sujet jeune. Le virus JC est un
virus à ADN de type polyomavirus. In vitro, le virus JC
infecte les cellules monocytaires et les lymphocytes
B alors que les variants pathogéniques infectent
volontiers les oligodendrocytes et les astrocytes,
responsables des lésions de démyélinisation et des
signes de LEMP. Les mécanismes qui sous-tendent
les mutations du virus natif vers la forme pathogène
ne sont pas connus. Lors d’une LEMP, des anticorps
dirigés contre le variant VP1 sont presque toujours
détectés dans le sang. La pénétration cellulaire
pourrait se faire via le récepteur sérotoninergique
5-HT2A retrouvé à la surface de différentes cellules
notamment gliales, lymphocytes B ou cellules
épithéliales du rein (7).
Signes cliniques
Ces signes sont très variés (8) et peu spécifiques.
Pour cette raison, l’apparition de signes neuro-

La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011 | 213
Résumé
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare due au virus JC, qui
connaît un regain d’intérêt avec l’utilisation de certaines biothérapies, par exemple l’efalizumab, le rituximab
et le natalizumab. L’efalizumab a été rapidement retiré du marché après les 4 premiers cas. La mortalité liée à
la LEMP est beaucoup plus élevée avec le rituximab qu’avec le natalizumab, probablement du fait de la patho-
logie sous-jacente. Plus de 100 cas de LEMP sont survenus sous natalizumab dans l’indication de la sclérose
en plaques. Des plans de gestion du risque sont imposés avec l’utilisation de ces produits, notamment sur
les plans clinique et radiologique. La présence d’anticorps antivirus JC, une durée de traitement supérieure à
2 ans et l’utilisation préalable d’immunosuppresseurs sont des facteurs de risque reconnus d’une LEMP sous
natalizumab. Des techniques ultrasensibles d’amplification génique permettent un diagnostic plus rapide,
augmentant le taux de survie. Une restauration immunitaire est le seul traitement efficace.
Mots-clés
Leuco-
encéphalopathie
multifocale
progressive
Rapport bénéfice-
risque
Efalizumab
Rituximab
Natalizumab
Summary
Progressive multifocal leuko-
encephalopathy (PML) is a rare
opportunistic infection due to
reactivation of JC virus into the
central nervous system. The
interest for PML is increased
with the use of different
biotherapies, like efalizumab,
rituximab or natalizumab.
Efalizumab has rapidly been
removed from the market after
the first 4 cases. The mortality
rate is higher with rituximab
compared with natalizumab
probably due to underlying
diseases. More than 100 cases
have been described with the
use of natalizumab in multiple
sclerosis patients in post
marketing. Risk management
plans are mandatory for these
drugs in specific conditions
including clinical and MRI data.
Presence of antibodies against
JC virus, more than two years
of treatment duration and
previous use of immunosup-
pressant drugs are risk factors
for natalizumab-induced PML.
Ultrasensitive quantitative PCR
techniques are now available,
allowing a rapid diagnosis,
increasing the survival rate
and clinical outcomes.
Keywords
Progressive multifocal
leukoencephalopathy
Benefit risk ratio
Efalizumab
Rituximab
Natalizumab
logiques dans un contexte à risque de LEMP doit
faire évoquer ce diagnostic. Les troubles cognitifs
et des modifications de la personnalité sont
fréquents. Sur le plan cognitif, des troubles du
langage, des difficultés mnésiques ou un syndrome
frontal sont observés. Des troubles du champ
visuel, notamment sous la forme d’une hémia-
nopsie latérale homonyme, ne sont pas rares,
des crises convulsives sont plus rares. Sur le plan
moteur, ce sera l’apparition d’une hémiparésie,
d’un syndrome cérébelleux ou d’une dysarthrie
qui révélera la maladie. Un syndrome médullaire
isolé est exceptionnel (9).
Comment poser le diagnostic ?
À la moindre suspicion, une imagerie par résonance
magnétique (IRM) encéphalique doit être réalisée
en urgence. Les séquences T2 FLAIR sont les plus
sensibles pour détecter les lésions. Celles-ci sont
souvent volumineuses, unilobaires ou beaucoup plus
diffuses, sans effet de masse et généralement non ou
peu rehaussées par le gadolinium. Elles occupent la
substance blanche, parfois dessinant les bres en U,
envahissant la capsule interne et le corps calleux, et,
dans certains cas, inltrant les structures profondes
comme le thalamus ou le noyau lenticulaire. Leurs
contours sont parfois mal limités. Si les images sont
caractéristiques ou si le contexte clinique oriente
malgré tout vers une infection opportuniste du
SNC, une ponction lombaire (PL) doit être réalisée
en y incluant une PCR (Polymerase Chain Reaction)
quantitative ultrasensible. Au besoin, l’IRM et la PL
doivent être répétées. La positivité permet de poser
le diagnostic.
Traitement
La restauration immunitaire est le seul traitement
efficace. La mortalité est élevée et varie de 20 à
100 % selon les contextes cliniques. De nombreux
traitements sont proposés, dont le cidofovir (10),
la cytarabine (11), ou encore l’interleukine 2 ou
plus récemment la méfloquine et la mirtazapine.
Si des résultats positifs ont été rapportés, il ne
s’agit bien souvent que de cas cliniques isolés et
aucune conclusion ne peut être faite quant à leur
réel intérêt.
La LEMP secondaire
aux biothérapies
Un regain d’intérêt est apparu avec l’apparition des
cas de LEMP secondaire à l’utilisation des biothé-
rapies, et notamment d’anticorps monoclonaux.
Ces cas rendent plus complexe l’utilisation de ces
produits et plus difcile l’appréciation de leur rapport
bénéce-risque. Les cas les plus représentatifs l’ont
été avec l’efalizumab, le rituximab et le natalizumab.
Efalizumab
L’efalizumab a été retiré du marché en mai 2009
sur décision du promoteur après notication de la
Food and Drug Administration (FDA) et demande
de suspension par l’European Medicinal Evaluation
Agency (EMEA) [12]. Cet anticorps monoclonal
était dirigé contre le CD11a, la sous-unité α de LFA1
(figure 1, p. 214). En l’absence de l’efalizumab, LFA1
se lie à ICAM1, étape importante pour la pénétration
tissulaire des lymphocytes activés. Les résultats des
études avaient conduit à une autorisation de mise
sur le marché (AMM) aux États-Unis en 2003 et en
Europe en 2004 pour certaines formes de psoriasis.
Au moment du retrait, 4 cas de LEMP − 3 certains
et 1 probable −, ont été observés. Sur les 3 cas
bien documentés, 2 patients sont décédés. Ces
patients avaient été traités durant plus de 3 ans
en mono thérapie et aucun n’avait reçu en même
temps d’immunosuppresseurs. Au-delà de 3 ans de
traitement, le risque de LEMP pouvait être établi à
1 cas sur 400 patients traités.
Rituximab
Cet anticorps monoclonal chimérique est dirigé
contre CD20 ; il cible donc l’activité des lymphocytes
de la lignée B. Les premières AMM ont été obtenues
en 1997 aux États-Unis et en 1998 en Europe. Il est

Inhibiteurs de molécules d’adhésion
Flux sanguin
Sélectines
Tissu cérébral
Lame basale endothéliale
Gaine de myéline Nœud de Ranvier
VCAM-1
VLA-4
LFA-1
ICAM-1
Mucine
Lymphocyte T
Figure 1. Inhibition des molécules d’adhésion VLA-4 et LFA-1 par le natalizumab et l’efa-
lizumab. La présence de ces anticorps empêche les lymphocytes de se lier à leurs ligands
et donc de pénétrer ensuite dans le SNC au travers de la barrière hémato-encéphalique.
Figure 2. Large lésion bifrontale en hypersignal sur
les séquences T2 FLAIR chez une patiente traitée par
rituximab pour une maladie de Waldenström.
214 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011
Leucoencéphalopathie multifocale progressive après biothérapies
MISE AU POINT
utilisé en onco-hématologie, et notamment dans
les lymphomes malins non hodgkiniens, ou encore
dans certaines formes sévères d’anémies hémoly-
tiques auto-immunes, de purpuras thrombopé-
niques ou de dysglobulinémies (figure 2), et dans
des pathologies dysimmunitaires, le plus souvent
en combinaison, comme c’est le cas dans le lupus
systémique ou la polyarthrite rhumatoïde où il est
associé au métho trexate. Son utilisation dans la
sclérose en plaques (SEP) est très rare et n’est pas
validée. Dans les indications validées, en raison du
risque iatrogène, il bénécie d’un plan de gestion du
risque. La fréquence des LEMP sous rituximab n’est
pas précisée. Dans le lupus systémique, le risque
a été évalué à 1 cas sur 4 000 patients traités. La
mortalité semble très élevée, établie à 89 % dans
une série de 57 cas (13). Elle semble plus élevée,
proche de 100 %, lorsque le diagnostic est porté
dans les 3 mois qui suivent la dernière perfusion de
rituximab et lorsque le patient a bénécié, préala-
blement ou en combinaison, d’autres traitements
immunosuppresseurs. Parmi les mécanismes poten-
tiellement en cause dans les LEMP sous rituximab,
outre la déplétion durable des lymphocytes B, il est
évoqué l’expansion secondaire des lymphocytes
pré-B, porteurs de virus JC, et l’impact possible du
rituximab sur la lignée lymphocytaire T.
Natalizumab
La survenue de cas de LEMP sous natalizumab a
renouvelé l’attention portée à cette pathologie
opportuniste. Ces cas ont, par ailleurs, grandement
inuencé notre façon d’apprécier le rapport bénéce-
risque dans la prise en charge de patients atteints
de SEP. Le natalizumab est un anticorps IgG4
humanisé dirigé contre la sous-unité α de VLA-4
(figure 1). Il inhibe la liaison entre VLA-4 exprimé
sur la membrane lymphocytaire et VCAM-1 exprimé
à la surface de la cellule endothéliale de la paroi
vasculaire, diminuant de façon efcace la pénétration
lymphocytaire dans le SNC. Il a reçu une AMM dans
des formes rémittentes de SEP aux États-Unis et en
Europe, et dans des formes sévères de maladie de
Crohn (MC) aux États-Unis. Dans la SEP, l’indication
est plus restrictive en Europe, limitée aux formes
qualiées de très actives d’emblée ou ne répondant
pas à un traitement bien conduit par interféron β. Les
2 premiers cas ont été observés au cours de l’étude
SENTINEL, chez des patients recevant un traitement
associant natalizumab et interféron β (14, 15). Un
troisième cas est survenu chez un patient atteint
de MC traitée par mono thérapie. En février 2005,
le promoteur Biogen Idec a préféré suspendre la
commercialisation du natalizumab an de procéder
à une réévaluation du rapport bénéce-risque chez
les patients traités par cette molécule dans les
dif férentes études. La reprise de la commercialisation
s’est faite, selon les pays, en 2006 et en 2007 avec
un plan de gestion du risque et un encouragement à
inclure les patients dans des cohortes et des registres.
◆Nombre de cas de LEMP sous natalizumab
Depuis la réintroduction du natalizumab, 102 cas
ont été déclarés sur une population exposée de
près de 80 000 patients. Dans cette population,

3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0 0,20
1,00
2,80
1,50
1,01
1,23
0,07
0,01
0,00
0,66
0,44
0,28
1,27
1,68
2,18
1,65
1,03
0,60
Essai
clinique
Post-
marketing
1-12
Infusions
13-24
Infusions
25-26
Infusions
37-48
Infusions
Incidence pour 1 000 patients
Figure 3. Incidence globale des LEMP sous natalizumab dans les études cliniques et selon
le nombre de perfusions (moyenne et IC95) [16].
Figure 4. IRM en séquence
FLAIR d’une LEMP sous
natalizumab. Combinaison
des images de SEP et d’une
image caractéristique d’une
LEMP, dans la région pariéto-
occipitale.
La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011 | 215
MISE AU POINT
plus de 32 000 patients sont ou ont été traités
durant au moins de 2 ans et près de 15 000, durant
au moins 3 ans. Le risque global est de 1,23 pour
1 000 patients (figure 3) [16], résultat proche de
celui qui était observé dans les suites des études
cliniques (1/1 000) [17].
◆Caractéristiques des cas de LEMP
sous natalizumab
Pour ces cas survenant chez des patients atteints de
SEP, la moindre modication clinique, qu’elle soit
clinique ou encore plus psychocomportementale,
doit faire avant tout évoquer une probable LEMP
avant d’envisager la possibilité d’une poussée. La
réalisation d’une IRM encéphalique en urgence
s’impose au moindre doute. Les séquences T2 FLAIR
sont les plus sensibles pour détecter les lésions de
LEMP et doivent être comparées aux clichés réalisés
antérieurement.
Sur le plan clinique, les manifestations les plus
fréquentes sont cognitives ou comportemen-
tales ; elles sont résumées dans le tableau I. Dès
qu’une LEMP est suspectée, le traitement doit être
interrompu et les investigations initiées. Si l’IRM
est évocatrice (figure 4) ou simplement suspecte
(tableau II, p. 216), il faut réaliser une analyse du
liquide cérébro-spinal comprenant une PCR quanti-
tative pour le virus JC, en s’assurant que le laboratoire
dispose d’une technique ultrasensible. En effet, le
nombre de copies est souvent faible, parfois inférieur
à 100/ml. Si, à l’issue de ces examens, le doute
persiste, ils doivent être renouvelés. La mortalité
des patients atteints de LEMP sous natalizumab est
de l’ordre de 20 %, soit un pourcentage bien moindre
que dans d’autres circonstances (18). Une prise en
charge tardive, des lésions plus étendues à l’IRM et
un âge plus avancé sont associés à un risque plus
élevé d’évolution fatale (18).
Le nombre de cas de LEMP sous natalizumab a
permis de dégager des facteurs de risque qui sont
au nombre de trois : une durée de traitement de
plus de 2 ans, un traitement immunosuppresseur
antérieur (quelle que soit l’ancienneté) et surtout la
détection dans le sérum d’anticorps dirigés contre le
virus JC. En effet, dans tous les cas où cela a pu être
analysé, les patients qui ont déclenché une LEMP
sous natalizumab avaient, avant le début clinique
de celle-ci, des anticorps antivirus JC. À l’opposé,
les patients négatifs pour le test (environ 45 % des
patients) sont a priori protégés contre ce risque. Il est
donc désormais possible d’établir une stratication
du risque, important pour la discussion avec nos
patients (tableau III, p. 216) [19]. La vérication
Tableau I. Comparaison sémiologique d’une poussée de sclérose en plaques (SEP) et de la
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
SEP LEMP
Début Aigu Subaigu
Évolution Quelques heures ou jours
Stabilisation secondaire
Le plus souvent amélioration
spontanée
Plusieurs semaines
Aggravation progressive
Présentations cliniques
les plus fréquentes
Névrite optique
Troubles sensitifs subjectifs
Myélopathie partielle
Diplopie
Paraparésie
Modifications du comportement
Changement de personnalité
Aphasie
Épilepsie
Altérations du champ visuel
rétrochiasmatiques
Ataxie cérébelleuse
Hémiparésie

216 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011
Leucoencéphalopathie multifocale progressive après biothérapies
MISE AU POINT
de la abilité du test ELISA pour la détection de ces
anticorps est en cours d’évaluation.
◆Prise en charge
Si la suspicion est importante, il est conseillé,
sans attendre le résultat de la PCR, de réaliser
des échanges plasmatiques (EP), susceptibles de
restaurer plus rapidement le système immunitaire
au niveau du SNC. Des approches médicamenteuses
sont parfois proposées (cf. supra). De façon quasi
constante, il est observé un syndrome inammatoire
de reconstitution immunitaire (IRIS) 2 à 10 semaines
après les EP, possiblement un peu plus tard sans
EP. Ce syndrome peut aggraver transitoirement et
parfois de façon importante le tableau clinique.
À l’IRM, l’IRIS se manifeste par une extension des
lésions accompagnées d’un œdème et de prises
de gadolinium hétérogènes. Une corticothérapie
initialement à fortes doses doit être proposée en
cas d’IRIS. L’arrêt du natalizumab s’accompagne
par ailleurs fréquemment d’une reprise évolutive
de la maladie dans les mois qui suivent l’arrêt du
traitement.
Les médecins sont confrontés à un nouveau
challenge dans ces pathologies, dont la SEP : l’éva-
luation nécessaire du rapport bénéce-risque avec
ces biothérapies. La stratication du risque sous
natalizumab est une première approche de médecine
personnalisée. ■
Tableau II. Comparaison des lésions IRM de SEP et de LEMP.
SEP LEMP
Localisation Focale le plus souvent
périventriculaire, sous-corticale,
parfois corticale,
sous-tentorielle de petite taille,
corps calleux de petites tailles
ou multiples
Moelle épinière
Plus diffuse, parfois extensive
plurilobée, substance blanche
profonde ou sous-corticale,
fibres en U, substance grise
profonde, sous-tentorielle
en plage
Limites Bien définies Mal définies, contours flous
Rehaussement
par le gadolinium
Souvent prise de contraste en
anneau ou pleine
Possible +++ mais hétérogène
Extension Stabilisation rapide puis légère
régression
Extension progressive,
parfois controlatérale
Infiltration profonde
Tableau III. Stratification du risque en fonction de la sérologie antivirus JC, de la prise antérieure
d’immunosuppresseurs et de la durée de traitement (19).
Statut antivirus JC
Négatif Positif
Traitement antérieur par immunosuppresseurs
Non Oui
Exposition
au natalizumab
0-2 ans ≤ 0,11/1 000
(IC95 : 0-0,59)
0,35/1000
(IC95 : 0,19-0,60)
1,2/1000
(IC95 : 0,58-2,2)
> 2 ans 2,8/1 000
(IC95 : 2,0-3,8)
8,1/1 000
(IC95 : 5,4-11,6)
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Références bibliographiques
Conflit d’intérêts. Patrick Vermersch déclare avoir un conflit
d’intérêts avec Biogen Idec (honoraires, frais de congrès, aide
à la recherche).
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Monique Schaison-Cusin est avant tout clinicienne
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en France — avec le Dr Mann qui l’a précédée —,
elle a exercé quotidiennement dans les services de neurologie
et de neurochirurgie à l’hôpital parisien de La Pitié-Salpêtrière.
Ses observations cliniques ont parfois contribué à la découverte de
nouveaux syndromes (dont la description du III nucléaire). Ses consulta-
tions hospitalières se sont apparentées à une université de la formation
continue, drainant nombre d’étudiants et de confrères, suscitant nombre
de vocations pour une spécialité non encore reconnue chez nous.
Elle a cosigné de nombreux articles, dont
“Hypertension intracrânienne bénigne” (en 1998, avec M.ElAmrani,
M.G. Bousser, V. Biousse), “Manifestations ophtalmologiques
des atteintes du système nerveux” (toujours en 1998, avec A. Tourbah,
E.A. Cabanis, O. Lyon-Caen).
Elle est coauteur de plusieurs ouvrages collectifs, dont De la céphalée
à la migraine: approche pluridisciplinaire (1999).
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E-mail .........................................................................................................................................
□ Carte bancaire VISA, EUROCARD/MASTERCARD
N° I I I I I I I I I I I I I I I I I Date d’expiration I I I I I
Date : N° C V V I I I I
Signature : (Trois derniers chiffres au dos de votre carte bancaire)
(obligatoire)
□ Virement bancaire à réception de facture (réservé aux collectivités)
□ Chèque à l’ordre de "EDIMARK"
EDIMARK - F. Lebreton
2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex
Tél. : [phone] - Fax : [phone] - E-mail : [email protected]
Bulletin à découper et à nous retourner