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MISE AU POINT Leucoencéphalopathie multifocale progressive après biothérapies Progressive multifocal leukoencephalopathy related to biotherapies P. Vermersch*, O. Outteryck* L a leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une affection rare, secondaire à la réactivation du virus JC dans le système nerveux central (SNC). Cette infection virale s’observait surtout dans le cours évolutif de certaines affections malignes, notamment hématologiques, ou secondaires à une immunosuppression prolongée. Bien que l’avènement des trithérapies ait favorisé sa diminution, la LEMP s’observe souvent au cours du sida. L’affection connaît un net regain d’intérêt depuis l’arrivée de certaines biothérapies, entraînant une immunosuppression sélective. La LEMP en bref Généralités * Université de Lille − Nord-de-France (EA2686). Les premières descriptions de LEMP datent de plus d’un demi-siècle, chez des patients atteints de maladie de Hodgkin et de leucémie lymphoïde chronique (1). Un cas clinique de démence avec lésions de nature démyélinisante avait été rapporté dès 1930 (2). Le nombre de cas a été nettement augmenté avec l’épidémie du sida, diminuant ensuite sans les faire disparaître avec l’utilisation des traitements antirétroviraux. Toutes ces circonstances, ainsi que les cas survenant au cours de certains traitements cytotoxiques – avec la fludarabine notamment (3) –, mettaient l’accent sur le rôle majeur de l’immunosuppression à l’origine de la LEMP. D’autres circonstances sont associées à un risque accru de développer une LEMP, dont la sarcoïdose (4) ou le lupus systémique. Outre les agents cytotoxiques et certaines biothérapies 212 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011 (cf. infra), des cas ont été recensés après corticothérapies exclusives souvent très prolongées. L’infection par le virus JC est fréquente et au moins la moitié de la population a déjà été infectée par ce dernier et a développé des anticorps antivirus JC (5). Du virus JC est retrouvé dans différents tissus, notamment la rate, le rein et la moelle hématopoïétique. Il est excrété de façon fréquente dans les urines. Des cellules hématopoïétiques progénitrices, mais aussi les lymphocytes B et les cellules pré-B pourraient être des réservoirs du virus (6). Les mécanismes responsables du passage du virus du sang vers le SNC ne sont pas connus. La primoinfection pourrait se faire par voie respiratoire, le plus souvent chez le sujet jeune. Le virus JC est un virus à ADN de type polyomavirus. In vitro, le virus JC infecte les cellules monocytaires et les lymphocytes B alors que les variants pathogéniques infectent volontiers les oligodendrocytes et les astrocytes, responsables des lésions de démyélinisation et des signes de LEMP. Les mécanismes qui sous-tendent les mutations du virus natif vers la forme pathogène ne sont pas connus. Lors d’une LEMP, des anticorps dirigés contre le variant VP1 sont presque toujours détectés dans le sang. La pénétration cellulaire pourrait se faire via le récepteur sérotoninergique 5-HT2A retrouvé à la surface de différentes cellules notamment gliales, lymphocytes B ou cellules épithéliales du rein (7). Signes cliniques Ces signes sont très variés (8) et peu spécifiques. Pour cette raison, l’apparition de signes neuro- Résumé La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste rare due au virus JC, qui connaît un regain d’intérêt avec l’utilisation de certaines biothérapies, par exemple l’efalizumab, le rituximab et le natalizumab. L’efalizumab a été rapidement retiré du marché après les 4 premiers cas. La mortalité liée à la LEMP est beaucoup plus élevée avec le rituximab qu’avec le natalizumab, probablement du fait de la pathologie sous-jacente. Plus de 100 cas de LEMP sont survenus sous natalizumab dans l’indication de la sclérose en plaques. Des plans de gestion du risque sont imposés avec l’utilisation de ces produits, notamment sur les plans clinique et radiologique. La présence d’anticorps antivirus JC, une durée de traitement supérieure à 2 ans et l’utilisation préalable d’immunosuppresseurs sont des facteurs de risque reconnus d’une LEMP sous natalizumab. Des techniques ultrasensibles d’amplification génique permettent un diagnostic plus rapide, augmentant le taux de survie. Une restauration immunitaire est le seul traitement efficace. logiques dans un contexte à risque de LEMP doit faire évoquer ce diagnostic. Les troubles cognitifs et des modifications de la personnalité sont fréquents. Sur le plan cognitif, des troubles du langage, des difficultés mnésiques ou un syndrome frontal sont observés. Des troubles du champ visuel, notamment sous la forme d’une hémianopsie latérale homonyme, ne sont pas rares, des crises convulsives sont plus rares. Sur le plan moteur, ce sera l’apparition d’une hémiparésie, d’un syndrome cérébelleux ou d’une dysarthrie qui révélera la maladie. Un syndrome médullaire isolé est exceptionnel (9). Comment poser le diagnostic ? À la moindre suspicion, une imagerie par résonance magnétique (IRM) encéphalique doit être réalisée en urgence. Les séquences T2 FLAIR sont les plus sensibles pour détecter les lésions. Celles-ci sont souvent volumineuses, unilobaires ou beaucoup plus diffuses, sans effet de masse et généralement non ou peu rehaussées par le gadolinium. Elles occupent la substance blanche, parfois dessinant les fibres en U, envahissant la capsule interne et le corps calleux, et, dans certains cas, infiltrant les structures profondes comme le thalamus ou le noyau lenticulaire. Leurs contours sont parfois mal limités. Si les images sont caractéristiques ou si le contexte clinique oriente malgré tout vers une infection opportuniste du SNC, une ponction lombaire (PL) doit être réalisée en y incluant une PCR (Polymerase Chain Reaction) quantitative ultrasensible. Au besoin, l’IRM et la PL doivent être répétées. La positivité permet de poser le diagnostic. Traitement La restauration immunitaire est le seul traitement efficace. La mortalité est élevée et varie de 20 à 100 % selon les contextes cliniques. De nombreux traitements sont proposés, dont le cidofovir (10), la cytarabine (11), ou encore l’interleukine 2 ou plus récemment la méfloquine et la mirtazapine. Si des résultats positifs ont été rapportés, il ne s’agit bien souvent que de cas cliniques isolés et aucune conclusion ne peut être faite quant à leur réel intérêt. La LEMP secondaire aux biothérapies Un regain d’intérêt est apparu avec l’apparition des cas de LEMP secondaire à l’utilisation des biothérapies, et notamment d’anticorps monoclonaux. Ces cas rendent plus complexe l’utilisation de ces produits et plus difficile l’appréciation de leur rapport bénéfice-risque. Les cas les plus représentatifs l’ont été avec l’efalizumab, le rituximab et le natalizumab. Efalizumab L’efalizumab a été retiré du marché en mai 2009 sur décision du promoteur après notification de la Food and Drug Administration (FDA) et demande de suspension par l’European Medicinal Evaluation Agency (EMEA) [12]. Cet anticorps monoclonal était dirigé contre le CD11a, la sous-unité α de LFA1 (figure 1, p. 214). En l’absence de l’efalizumab, LFA1 se lie à ICAM1, étape importante pour la pénétration tissulaire des lymphocytes activés. Les résultats des études avaient conduit à une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis en 2003 et en Europe en 2004 pour certaines formes de psoriasis. Au moment du retrait, 4 cas de LEMP − 3 certains et 1 probable −, ont été observés. Sur les 3 cas bien documentés, 2 patients sont décédés. Ces patients avaient été traités durant plus de 3 ans en mono­thérapie et aucun n’avait reçu en même temps d’immunosuppresseurs. Au-delà de 3 ans de traitement, le risque de LEMP pouvait être établi à 1 cas sur 400 patients traités. Mots-clés Leucoencéphalopathie multifocale progressive Rapport bénéficerisque Efalizumab Rituximab Natalizumab Summary Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a rare opportunistic infection due to reactivation of JC virus into the central nervous system. The interest for PML is increased with the use of different biotherapies, like efalizumab, rituximab or natalizumab. Efalizumab has rapidly been removed from the market after the first 4 cases. The mortality rate is higher with rituximab compared with natalizumab probably due to underlying diseases. More than 100 cases have been described with the use of natalizumab in multiple sclerosis patients in post marketing. Risk management plans are mandatory for these drugs in specific conditions including clinical and MRI data. Presence of antibodies against JC virus, more than two years of treatment duration and previous use of immunosuppressant drugs are risk factors for natalizumab-induced PML. Ultrasensitive quantitative PCR techniques are now available, allowing a rapid diagnosis, increasing the survival rate and clinical outcomes. Keywords Progressive multifocal leukoencephalopathy Benefit risk ratio Efalizumab Rituximab Natalizumab Rituximab Cet anticorps monoclonal chimérique est dirigé contre CD20 ; il cible donc l’activité des lymphocytes de la lignée B. Les premières AMM ont été obtenues en 1997 aux États-Unis et en 1998 en Europe. Il est La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011 | 213 MISE AU POINT Leucoencéphalopathie multifocale progressive après biothérapies Inhibiteurs de molécules d’adhésion LFA-1 Lymphocyte T Mucine Flux sanguin VLA-4 Sélectines Lame basale endothéliale Tissu cérébral VCAM-1 Gaine de myéline ICAM-1 Nœud de Ranvier a été évalué à 1 cas sur 4 000 patients traités. La mortalité semble très élevée, établie à 89 % dans une série de 57 cas (13). Elle semble plus élevée, proche de 100 %, lorsque le diagnostic est porté dans les 3 mois qui suivent la dernière perfusion de rituximab et lorsque le patient a bénéficié, préalablement ou en combinaison, d’autres traitements immunosuppresseurs. Parmi les mécanismes potentiellement en cause dans les LEMP sous rituximab, outre la déplétion durable des lymphocytes B, il est évoqué l’expansion secondaire des lymphocytes pré-B, porteurs de virus JC, et l’impact possible du rituximab sur la lignée lymphocytaire T. Natalizumab Figure 1. Inhibition des molécules d’adhésion VLA-4 et LFA-1 par le natalizumab et l’efalizumab. La présence de ces anticorps empêche les lymphocytes de se lier à leurs ligands et donc de pénétrer ensuite dans le SNC au travers de la barrière hémato-encéphalique. Figure 2. Large lésion bifrontale en hypersignal sur les séquences T2 FLAIR chez une patiente traitée par rituximab pour une maladie de Waldenström. utilisé en onco-hématologie, et notamment dans les lymphomes malins non hodgkiniens, ou encore dans certaines formes sévères d’anémies hémolytiques auto-immunes, de purpuras thrombopéniques ou de dysglobulinémies (figure 2), et dans des pathologies dysimmunitaires, le plus souvent en combinaison, comme c’est le cas dans le lupus systémique ou la polyarthrite rhumatoïde où il est associé au métho­trexate. Son utilisation dans la sclérose en plaques (SEP) est très rare et n’est pas validée. Dans les indications validées, en raison du risque iatrogène, il bénéficie d’un plan de gestion du risque. La fréquence des LEMP sous rituximab n’est pas précisée. Dans le lupus systémique, le risque 214 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011 La survenue de cas de LEMP sous natalizumab a renouvelé l’attention portée à cette pathologie opportuniste. Ces cas ont, par ailleurs, grandement influencé notre façon d’apprécier le rapport bénéficerisque dans la prise en charge de patients atteints de SEP. Le natalizumab est un anticorps IgG4 humanisé dirigé contre la sous-unité α de VLA-4 (figure 1). Il inhibe la liaison entre VLA-4 exprimé sur la membrane lymphocytaire et VCAM-1 exprimé à la surface de la cellule endothéliale de la paroi vasculaire, diminuant de façon efficace la pénétration lymphocytaire dans le SNC. Il a reçu une AMM dans des formes rémittentes de SEP aux États-Unis et en Europe, et dans des formes sévères de maladie de Crohn (MC) aux États-Unis. Dans la SEP, l’indication est plus restrictive en Europe, limitée aux formes qualifiées de très actives d’emblée ou ne répondant pas à un traitement bien conduit par interféron β. Les 2 premiers cas ont été observés au cours de l’étude SENTINEL, chez des patients recevant un traitement associant natalizumab et interféron β (14, 15). Un troisième cas est survenu chez un patient atteint de MC traitée par mono­thérapie. En février 2005, le promoteur Biogen Idec a préféré suspendre la commercialisation du natalizumab afin de procéder à une réévaluation du rapport bénéfice-risque chez les patients traités par cette molécule dans les dif­férentes études. La reprise de la commercialisation s’est faite, selon les pays, en 2006 et en 2007 avec un plan de gestion du risque et un encouragement à inclure les patients dans des cohortes et des registres. ◆◆ Nombre de cas de LEMP sous natalizumab Depuis la réintroduction du natalizumab, 102 cas ont été déclarés sur une population exposée de près de 80 000 patients. Dans cette population, MISE AU POINT ◆◆ Caractéristiques des cas de LEMP sous natalizumab Pour ces cas survenant chez des patients atteints de SEP, la moindre modification clinique, qu’elle soit clinique ou encore plus psychocomportementale, doit faire avant tout évoquer une probable LEMP avant d’envisager la possibilité d’une poussée. La réalisation d’une IRM encéphalique en urgence s’impose au moindre doute. Les séquences T2 FLAIR sont les plus sensibles pour détecter les lésions de LEMP et doivent être comparées aux clichés réalisés antérieurement. Sur le plan clinique, les manifestations les plus fréquentes sont cognitives ou comportementales ; elles sont résumées dans le tableau I. Dès qu’une LEMP est suspectée, le traitement doit être interrompu et les investigations initiées. Si l’IRM est évocatrice (figure 4) ou simplement suspecte (tableau II, p. 216), il faut réaliser une analyse du liquide cérébro-spinal comprenant une PCR quantitative pour le virus JC, en s’assurant que le laboratoire dispose d’une technique ultrasensible. En effet, le nombre de copies est souvent faible, parfois inférieur à 100/ml. Si, à l’issue de ces examens, le doute persiste, ils doivent être renouvelés. La mortalité des patients atteints de LEMP sous natalizumab est de l’ordre de 20 %, soit un pourcentage bien moindre que dans d’autres circonstances (18). Une prise en charge tardive, des lésions plus étendues à l’IRM et un âge plus avancé sont associés à un risque plus élevé d’évolution fatale (18). Le nombre de cas de LEMP sous natalizumab a permis de dégager des facteurs de risque qui sont au nombre de trois : une durée de traitement de plus de 2 ans, un traitement immunosuppresseur antérieur (quelle que soit l’ancienneté) et surtout la détection dans le sérum d’anticorps dirigés contre le virus JC. En effet, dans tous les cas où cela a pu être analysé, les patients qui ont déclenché une LEMP sous natalizumab avaient, avant le début clinique de celle-ci, des anticorps antivirus JC. À l’opposé, les patients négatifs pour le test (environ 45 % des patients) sont a priori protégés contre ce risque. Il est donc désormais possible d’établir une stratification du risque, important pour la discussion avec nos patients (tableau III, p. 216) [19]. La vérification 3,0 2,80 2,5 Incidence pour 1 000 patients plus de 32 000 patients sont ou ont été traités durant au moins de 2 ans et près de 15 000, durant au moins 3 ans. Le risque global est de 1,23 pour 1 000 patients (figure 3) [16], résultat proche de celui qui était observé dans les suites des études cliniques (1/1 000) [17]. 2,18 2,0 1,68 1,50 1,5 1,23 1,0 1,00 1,27 1,01 0,20 Essai clinique Postmarketing 1,03 0,66 0,5 0,0 1,65 0,07 0,01 0,00 1-12 Infusions 0,44 0,60 0,28 13-24 Infusions 25-26 Infusions 37-48 Infusions Figure 3. Incidence globale des LEMP sous natalizumab dans les études cliniques et selon le nombre de perfusions (moyenne et IC95) [16]. Tableau I. Comparaison sémiologique d’une poussée de sclérose en plaques (SEP) et de la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). SEP LEMP Début Aigu Subaigu Évolution Quelques heures ou jours Stabilisation secondaire Le plus souvent amélioration spontanée Plusieurs semaines Aggravation progressive Présentations cliniques les plus fréquentes Névrite optique Troubles sensitifs subjectifs Myélopathie partielle Diplopie Paraparésie Modifications du comportement Changement de personnalité Aphasie Épilepsie Altérations du champ visuel rétrochiasmatiques Ataxie cérébelleuse Hémiparésie Figure 4. IRM en séquence FLAIR d’une LEMP sous natalizumab. Combinaison des images de SEP et d’une image caractéristique d’une LEMP, dans la région pariétooccipitale. La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 6 - juin 2011 | 215 MISE AU POINT Leucoencéphalopathie multifocale progressive après biothérapies Tableau II. Comparaison des lésions IRM de SEP et de LEMP. SEP LEMP Localisation Focale le plus souvent périventriculaire, sous-corticale, parfois corticale, sous-tentorielle de petite taille, corps calleux de petites tailles ou multiples Moelle épinière Plus diffuse, parfois extensive plurilobée, substance blanche profonde ou sous-corticale, fibres en U, substance grise profonde, sous-tentorielle en plage Limites Bien définies Mal définies, contours flous Rehaussement par le gadolinium Souvent prise de contraste en anneau ou pleine Possible +++ mais hétérogène Extension Stabilisation rapide puis légère régression Extension progressive, parfois controlatérale Infiltration profonde Tableau III. Stratification du risque en fonction de la sérologie antivirus JC, de la prise antérieure d’immunosuppresseurs et de la durée de traitement (19). Statut antivirus JC Négatif Positif Traitement antérieur par immunosuppresseurs Non Oui 0,35/1000 (IC95 : 0,19-0,60) 1,2/1000 (IC95 : 0,58-2,2) 2,8/1 000 (IC95 : 2,0-3,8) 8,1/1 000 (IC95 : 5,4-11,6) Exposition au natalizumab 0-2 ans ≤ 0,11/1 000 (IC95 : 0-0,59) > 2 ans de la fiabilité du test ELISA pour la détection de ces anticorps est en cours d’évaluation. ◆◆ Prise en charge Si la suspicion est importante, il est conseillé, sans attendre le résultat de la PCR, de réaliser des échanges plasmatiques (EP), susceptibles de restaurer plus rapidement le système immunitaire au niveau du SNC. Des approches médicamenteuses sont parfois proposées (cf. supra). De façon quasi constante, il est observé un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) 2 à 10 semaines après les EP, possiblement un peu plus tard sans EP. Ce syndrome peut aggraver transitoirement et parfois de façon importante le tableau clinique. À l’IRM, l’IRIS se manifeste par une extension des lésions accompagnées d’un œdème et de prises de gadolinium hétérogènes. Une corticothérapie initialement à fortes doses doit être proposée en cas d’IRIS. L’arrêt du natalizumab s’accompagne par ailleurs fréquemment d’une reprise évolutive de la maladie dans les mois qui suivent l’arrêt du traitement. Les médecins sont confrontés à un nouveau challenge dans ces pathologies, dont la SEP : l’évaluation nécessaire du rapport bénéfice-risque avec ces biothérapies. La stratification du risque sous natalizumab est une première approche de médecine personnalisée. ■ Conflit d’intérêts. Patrick Vermersch déclare avoir un conflit d’intérêts avec Biogen Idec (honoraires, frais de congrès, aide à la recherche). Bu Références bibliographiques 1. Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP Jr. Progressive multifocal leuko-encephalopathy; a hitherto unrecognized complication of chronic lymphatic leukaemia and Hodgkin’s disease. Brain 1958;81:93-111. 2. 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