Peau, poumon et médicaments

réalités Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie # 229_Janvier 2014
Numéro thématique
Peau et poumon
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RÉSUMÉ : Dans cet article seront abordées, en première et deuxième parties, des situations dans lesquelles un
médicament prescrit pour une affection pneumologique ou dermatologique pourra être responsable d’effets
indésirables (EI), pour lesquels les avis respectifs du dermatologue ou du pneumologue pourront être sollicités.
La troisième partie de cet article sera consacrée à deux types de réactions médicamenteuses potentiellement
sévères, touchant à la fois la peau et l’appareil respiratoire.
L’objectif n’est pas l’exhaustivité mais la sélection de situations fréquemment rencontrées en pratique courante
dans les deux spécialités, avec une synthèse actualisée des éléments du diagnostic et de la prise en charge.
Peau, poumon et médicaments
(ITK) anti-EGFR sont fréquents, pré-
coces et parfois sévères avec un reten-
tissement important sur la qualité de vie
du malade, déjà altérée par le contexte
néoplasique. L’intensité de ces réactions
cutanées semble assez souvent corrélée
à la dose et à une meilleure réponse anti-
tumorale. C’est pourquoi une collabora-
tion entre le pneumologue et/ou l’oncolo-
gue et le dermatologue est indispensable
pour diagnostiquer et prendre en charge
rapidement ces EI afin de permettre au
malade de poursuivre son traitement.
>>> L’EI cutané le plus fréquent sous ITK
anti-EGFR est la folliculite ou éruption
inflammatoire acnéiforme, qui concerne
au moins la moitié des malades (entre 40
et 80 %). Cette éruption est très précoce,
survenant dès les premiers jours de traite-
ment. Elle est principalement localisée sur
le visage (front, joues, nez) (fig. 1), le cuir
chevelu et la nuque. Elle peut s’étendre
sur le dos et, plus rarement, être diffuse
sur l’ensemble du corps. Les lésions sont
douloureuses et/ou prurigineuses. Il
s’agit de papules et de pustules follicu-
laires aseptiques, évoluant parfois vers
un aspect nécrotique et pouvant confluer
en placards chauds et douloureux.
Le diagnostic différentiel avec une acné
se fait devant l’absence de comédons
[
Effets indésirables cutanés
des traitements indiqués
en pneumologie
1. Thérapies ciblées dans le cancer
du poumon
Les thérapies ciblées indiquées dans
le cancer du poumon sont principa-
lement les anti-EGFR visant à bloquer
l’activation du récepteur du facteur de
croissance épidermique (EGFR : epider-
mal growth factor receptor). Une sur-
expression de l’EGFR est en effet corrélée
à une progression tumorale accélérée, à
une résistance aux chimiothérapies
classiques et à un pronostic défavo-
rable. Parmi les thérapies anti-EGFR, on
distingue les petites molécules qui agis-
sent via l’inhibition de l’activité tyrosine
kinase intracellulaire de l’EGFR (erloti-
nib et gefitinib) et les anticorps mono-
clonaux bloquant un site du domaine
extracellulaire de l’EGFR (cetuximab).
Ce sont l’erlotinib (Tarceva) et le gefitinib
(Iressa) qui sont indiqués dans les can-
cers bronchiques non à petites cellules,
localement avancés ou métastatiques,
avec mutations activatrices de l’activité
tyrosine kinase de l’EGFR.
>>> Les EI dermatologiques induits
par les inhibiteurs de tyrosine kinase
➞ D. STAUMONT-SALLÉ
Service de Dermatologie,
Hôpital Claude-Huriez, CHRU,
LILLE.

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dermocorticoïdes de classe très forte
sous occlusion.
>>> D’autres altérations des phanères
peuvent survenir plus rarement et plus
tardivement : ralentissement de la crois-
sance des ongles et des cheveux, dystro-
phie pilaire, alopécie, hypertrichose du
visage, trichomégalie. Les muqueuses
peuvent également être le siège de la
toxicité des ITK anti-EGFR : ulcérations
buccales, nasales, génitales, chéilite,
glossite, conjonctivite et blépharite.
Un groupe d’experts français (groupe
PROCUR : PRise en charge de la tOxi-
cité CUtanée des anti-EGFR) a récem-
ment proposé un algorithme pratique de
prise en charge thérapeutique des effets
indésirables des thérapies anti-EGFR [1].
2. Antituberculeux
La rifampicine, l’isoniazide, la pyra-
zinamide, l’éthambutol et la strepto-
mycine sont des traitements efficaces
contre la tuberculose, mais ils peuvent
tous être responsables d’EI lourds de
conséquences en termes de morbidité
et de mortalité. Dans la littérature,
les réactions d’hypersensibilité (HS)
induites par les traitement antitubercu-
leux (anti-BK) – toutes manifestations
cliniques confondues – concernent 1
à 5,6 % des malades traités pour une
tuberculose pulmonaire ou extrapul-
monaire [2]. Or, la survenue d’un tel EI
va poser à la fois un problème diagnos-
tique et thérapeutique, dans la mesure
où cet accident imposera l’arrêt d’une
ou de plusieurs(s) molécule(s) et com-
promettra ainsi les chances de guérison.
Les réactions cutanées figurent parmi les
manifestations d’HS les plus fréquentes
survenant sous anti-BK.
Dans une étude réalisée conjointement
par des pneumologues et des dermato-
logues hospitaliers en Malaisie, parmi
820 malades traités pour tuberculose
active, 47 d’entre eux (5,7 %) dévelop-
paient une réaction cutanée [3]. Les
en charge par des soins d’hygiène adap-
tés et une corticothérapie locale de classe
forte, en plus du maintien des cyclines
à la même posologie. Une supplémenta-
tion en zinc (2 à 4 g/j per os à jeun) peut
aussi être bénéfique par son action anti-
inflammatoire. Les grades 2 résistants
au traitement optimal et les grades 3
pourront faire discuter avec le méde-
cin référent l’indication d’interruption
temporaire ou définitive du traitement.
L’efficacité des traitements instaurés
pour une folliculite doit être réévaluée
à 3-4 semaines. Ces traitements peuvent
être poursuivis pendant toute la durée de
la thérapie ciblée si nécessaire.
>>> Les malades bénéficiant d’un traite-
ment ITK anti-EGFR présentent souvent
une xérose diffuse, avec ou sans prurit.
Des éruptions eczématiformes, parfois
photo-aggravées, et une hyperkératose
pulpaire fissuraire peuvent être asso-
ciées à cette xérose.
>>> Après plusieurs semaines de traite-
ment par ITK anti-EGFR, peut apparaître
un périonyxis douloureux touchant
un ou plusieurs doigt(s) ou orteil(s)
(fig. 2). Cette paronychie inflammatoire
concerne 10 à 30 % des malades. Elle
peut se compliquer d’infections bacté-
riennes ou fongiques ou de granulomes
pyogéniques (ou pseudo-botriomy-
comes) latéro-unguéaux. Les cyclines
ont également un intérêt en prévention
des paronychies. L’éviction des trauma-
tismes locaux doit être recommandée
aux malades. En l’absence de surinfec-
tion, les paronychies sont traitées par
et l’absence d’antécédents personnels
d’acné sévère. Si le traitement anti-EGFR
est poursuivi, l’éruption peut s’aggraver
ou se stabiliser. Si le traitement est inter-
rompu, la régression est progressive avec
une pigmentation post-inflammatoire.
L’atteinte cutanée est classée en trois
grades (1 : mineur, touchant moins de
10 % de la surface corporelle ; 2 : inter-
médiaire, s’étendant sur 10 à 30 % de la
surface corporelle et 3 : majeur, l’atteinte
dépassant 30 % de la surface corporelle).
La majorité des atteintes est de grade 1 ou
2 ; le grade 3 concerne moins de 15 % des
malades sous anti-EGFR. Le malade doit
toujours être prévenu de la fréquence de
ces EI cutanés avant la mise en route du
traitement. Des mesures doivent être
conseillées de manière préventive,
comme l’utilisation d’un émollient et
la photoprotection. La fréquence et la
rapidité de survenue des folliculites sous
anti-EGFR justifient de manière consen-
suelle la prescription systématique de
doxycycline (200 mg/j) dès le début du
traitement. Les grades 1 et 2 seront pris
Fig. 1 : Folliculite inflammatoire du visage induite
par l’erlotinib.
Fig. 2 : Périonyxis inflammatoire induit par l’erlo-
tinib.

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des molécules jugées les moins impu-
tables sera alors discutée au cas par cas,
éventuellement après la réalisation de
tests cutanés si l’activité de la tubercu-
lose autorise le délai de réalisation de
ces tests.
En cas de tuberculose active avec HS
aux traitements anti-BK, la substitution
dans les schémas thérapeutiques clas-
siques de l’éthambutol et de l’isoniazide
par une fluoroquinolone peut être une
solution, dont l’efficacité est cependant
encore en cours d’évaluation. Enfin,
des protocoles d’induction de tolérance
ont été proposés pour l’isoniazide et la
rifampicine, mais peu d’équipes les uti-
lisent en pratique [4].
[
Effets indésirables
pulmonaires des traitements
indiqués en dermatologie
1. Méthotrexate
La principale complication pulmonaire
du méthotrexate (MTX) est la pneumo-
pathie d’hypersensibilité (HS). Même
si cette complication n’est pas spéci-
fique de l’indication dermatologique
du MTX, elle doit être connue du der-
matologue qui a fréquemment recours à
cet immuno suppresseur pour traiter le
psoriasis et d’autres dermatoses inflam-
matoires. L’incidence de la pneumopa-
thie d’HS est estimée entre 1 et 3,9 %
patients traités par an [5]. Le risque de
survenue est indépendant de la dose et
de la durée du traitement par MTX, et
la majorité des cas surviennent dans la
première année de traitement. Plusieurs
facteurs de risque ont été identifiés : l’âge
élevé, le diabète, l’hypoalbuminémie,
une fonction pulmonaire altérée avant
mise en route du MTX et des antécédents
de pneumopathie d’HS lors d’un traite-
ment antérieur par MTX.
Le diagnostic de pneumopathie d’HS
repose sur un faisceau d’arguments qui
sont, outre la prise médicamenteuse :
avec certitude, les molécules anti-BK qui
semblent le plus souvent responsables
d’urticaire sont le pyrazinamide, l’iso-
niazide, la rifampicine et la streptomy-
cine. En présence de signes d’anaphy-
laxie pouvant mettre en jeu le pronostic
vital, une réaction immuno-allergique
vraie doit être suspectée et tout ou par-
tie du traitement anti-BK doit être arrêté.
L’imputabilité de la rifampicine est alors
souvent considérée comme probable en
première intention, et confirmée par la
régression rapide des symptômes d’HS
après son arrêt. Une réintroduction des
autres anti-BK sera ensuite discutée au
cas par cas, éventuellement après la réa-
lisation de tests cutanés.
En ce qui concerne les réactions d’HSR,
leurs manifestations cliniques peuvent
aller du simple exanthème maculopapu-
leux, relativement fréquent, à la nécro-
lyse épidermique toxique beaucoup plus
rare (syndromes de Stevens-Johnson et
de Lyell, principalement décrits avec la
rifampicine et la streptomycine). Sont
aussi rapportés des tableaux de DRESS
(drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms, principalement
avec la rifampicine) et de PEAG (pustu-
lose exanthématique aiguë généralisée).
En cas d’exanthème maculopapuleux
sans signe de gravité (pas d’atteinte
muqueuse, pas de décollement cutané,
pas de pseudo-cocarde, pas d’anomalie
biologique), il est possible d’arrêter un
par un les traitements suspects et de
discuter ensuite leur réintroduction ulté-
rieure prudente. En effet, comme c’est
le cas avec les antirétroviraux anti-VIH,
l’interaction des différentes molécules
anti-BK, lorsqu’elles sont instaurées
simultanément, peut expliquer la sur-
venue d’une réaction cutanée qui ne
se reproduira pas systématiquement
lorsque les molécules seront introduites
de façon séquentielle (mais rapprochée
pour éviter l’induction de résistance). En
cas de signe de gravité, l’ensemble des
anti-BK devra être arrêté, de même que
les autres traitements potentiellement
imputables. La réintroduction ultérieure
réactions d’HS sont imprévisibles et
indépendantes de la dose des anti-BK,
mais plusieurs cofacteurs potentialisent
leur survenue : une immunosuppres-
sion en particulier si celle-ci est liée à
une infection par le VIH, un alcoolisme
chronique, une maladie auto-immune
sous-jacente, une insuffisance rénale ou
hépatique préexistante, une polymédi-
camentation et un âge élevé. En outre,
la mauvaise observance thérapeutique
est responsable d’arrêts intempestifs
des anti-BK, ce qui augmente le risque
de développer une réaction d’HS lors de
la reprise du traitement.
Les réactions d’HS cutanées surviennent
classiquement au cours des deux pre-
miers mois de traitement. Il peut s’agir
de réactions de type HS immédiate (HSI)
ou HS retardée (HSR). Les réactions de
type HSI sont les plus fréquentes dans la
littérature et dans notre pratique. Elles
se manifestent par une urticaire super-
ficielle ou profonde (angiœdème) ou
par des signes systémiques d’anaphy-
laxie (signes de choc, troubles digestifs,
bronchospasme).
Dans la série de Fekih [2] portant sur
30 malades immunocompétents ayant
présenté une réaction d’HS parmi
2 279 malades traités pour une tubercu-
lose : 22 avaient présenté une urticaire et 3
une réaction anaphylactique avec fièvre,
tandis que 2 d’entre eux avaient déve-
loppé un exanthème maculopapuleux.
Dans notre pratique, il s’agit le plus sou-
vent d’une urticaire superficielle et pro-
fonde qui peut être diffuse mais dépour-
vue d’atteinte mettant en jeu le pronostic
vital. Il convient alors de tenter de pour-
suivre le traitement en lui associant un
antihistaminique, et il n’est pas rare
d’observer un amendement progressif de
l’urticaire. Dans le cas contraire, il sera
nécessaire d’arrêter de façon séquen-
tielle les traitements en cours (en ne
négligeant pas l’imputabilité potentielle
d’autres traitements associés). Même si
leur imputabilité a rarement été prouvée

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le psoriasis sont concernés, à savoir les
anticorps monoclonaux : infliximab (fig.
3A et 3B) et adalimumab, ainsi que le
récepteur soluble, étanercept.
>>> Dans la littérature, 117 cas de pneu-
mopathie interstitielle sous anti-TNF
ont été rapportés (56 sous infliximab,
58 sous étanercept, 3 sous adalimu-
mab) [7]. Le délai moyen d’apparition
de cet EI est de 26 semaines (1 semaine
à 4 ans) [8]. Même si les cas rapportés
concernent principalement des malades
atteints de polyarthrite rhumatoïde, cet
EI peut aussi toucher le malade atteint
MTX, la surveillance de la radiographie
de thorax sera annuelle en l’absence de
signe clinique d’appel. Chez les malades
“à risque” ayant bénéficié d’explorations
fonctionnelles, celles-ci pourront être
répétées tous les 2 à 3 ans.
>>> Les autres complications pulmo-
naires du MTX sont moins classique-
ment observées : œdème pulmonaire
lésionnel, BOOP (bronchiolitis oblite-
rans organizing pneumonia), fibrose
pulmonaire, hémorragies alvéolaires…
>>> Le MTX peut être responsable de
manifestations anaphylactiques poten-
tiellement sévères, pouvant se tra-
duire par des manifestations cutanéo-
muqueuses (urticaire et angiœdème) et
respiratoires (bronchospasme).
>>> Comme tout immunosuppresseur,
le MTX peut augmenter la fréquence et
la sévérité d’infections communes, ce
qui justifie la vaccination antigrippale
systématique des malades sous MTX.
>>> Le MTX peut aussi favoriser la sur-
venue d’infections respiratoires par des
germes opportunistes (pneumocystose,
cryptococcose, aspergillose, histoplas-
mose, candidose, infection à CMV).
L’interrogatoire, l’examen clinique et la
radiographie de thorax sont jugés suf-
fisants pour éliminer une tuberculose
avant la mise en route du MTX. L’IDR
à la tuberculine n’est pas recommandée
de manière systématique.
2. Biomédicaments indiqués
dans le psoriasis
l Pneumopathies d’HS
Une pneumopathie d’HS doit être évo-
quée devant toute toux ou dyspnée
fébrile apparaissant chez un malade
traité par anti-TNF, compte tenu de
l’évolution potentiellement fatale de
cet EI en l’absence d’arrêt du traite-
ment. Tous les anti-TNF indiqués dans
– l’installation rapide d’une dyspnée
avec une tachypnée et une toux sèche
(avec une possibilité d’aggravation bru-
tale vers un tableau de détresse respira-
toire aiguë) ;
– une fièvre supérieure à 38 °C ;
– un infiltrat interstitiel ou alvéolaire à
l’imagerie ;
– une absence de germe dans les expec-
torations et les hémocultures ;
– une PaO2 inférieure à 50 mmHg aux
gaz du sang ;
– une diminution de la DLCO et un syn-
drome restrictif lors des explorations
fonctionnelles respiratoires ;
– un lavage broncho-alvéolaire majo-
ritairement lymphocytaire, pouvant
contenir également des neutrophiles
et/ou des éosinophiles ;
– un aspect de pneumopathie intersti-
tielle sans infection si une biopsie est
réalisée (non indispensable pour le
diagnostic).
Ce tableau de pneumopathie d’HS
impose l’arrêt du MTX et la mise en route
d’un traitement symptomatique compre-
nant une corticothérapie systémique et,
si nécessaire, une ventilation méca-
nique. Après arrêt du MTX, le pronostic
est favorable dans plus de 80 % des cas,
l’évolution vers une fibrose pulmonaire
étant rare. La pneumopathie d’HS peut
toutefois être fatale dans 10 à 16 % des
cas [6]. La réintroduction ultérieure du
MTX doit être contre-indiquée.
La réalisation d’une radiographie de tho-
rax est nécessaire avant la mise en route
d’un traitement par MTX. Cette radiogra-
phie peut être complétée par des explo-
rations fonctionnelles respiratoires avec
mesure de la DLCO chez les malades
ayant des antécédents de pathologie
respiratoire. En cas d’anomalies radio-
graphiques, un scanner pulmonaire sera
nécessaire. Le MTX peut être prescrit en
cas d’anomalies interstitielles minimes,
mais avec une surveillance rapprochée
et une éducation du malade vis-à-vis
des premiers signes de pneumopathie
d’HS (toux, fièvre). Chez un malade sous
Fig. 3 : Pneumopathie d’hypersensibilité induite
par l’infliximab. A : syndrome interstitiel sur la
radiographie de thorax ; B : condensation lobaire
inférieure gauche et infiltrats en verre dépoli à
l’examen tomodensitométrique.
B
A

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cielles, ainsi que les avis d’experts et les
données scientifiques les plus récentes
[13]. Le bilan préthérapeutique réalisé
avant anti-TNF doit permettre de dépis-
ter les malades à risque de tuberculose
latente ou active par un interrogatoire
détaillé, un examen clinique complet,
une radiographie pulmonaire (com-
plétée si images évocatrices par un avis
pneumologique qui permettra de discu-
ter l’indication d’un scanner thoracique,
voire d’une fibroscopie bronchique) et
une IDR à la tuberculine 5 UI avec lecture
de la zone indurée à la 72e heure (seuil
de positivité de 5 mm).
>>> La Haute autorité de santé (HAS)
a proposé depuis 2006 de dépister la
tuberculose latente par des tests san-
guins spécifiques permettant de détec-
ter des lymphocytes T spécifiques du
BK sécrétant de l’IFN (QuantiFERON-TB
Gold et T-Spot-TB) en remplacement de
l’IDR ; mais la sensibilité et la spécifi-
cité de ces tests, dans cette population
précise de malades, est encore en cours
d’évaluation [14]. En cas de tuberculose
latente (sujet ayant eu une primo-infec-
tion non traitée, sujets à fort risque de
réactivation tuberculeuse : sujets ayant
fait une tuberculose dans le passé mais
ayant été traités avant 1970 ou n’ayant
pas eu de traitement d’au moins 6 mois
comprenant au moins 2 mois de bithéra-
pie, sujet qui a été en contact proche avec
un sujet ayant développé une tubercu-
lose pulmonaire, image thoracique anor-
male, IDR > 5 mm ou phlycténulaire), un
traitement prophylactique comprenant
rifampicine et isoniazide (en pratique
Rifinah 2 cp/j) sera débuté 3 semaines
avant la mise en route de l’anti-TNF,
pour une durée de 3 mois.
Les mêmes recommandations sont
requises avant la mise en route d’un
traitement par ustekinumab.
Des infections opportunistes peuvent
survenir chez des malades traités par
anti-TNF. Des cas d’histoplasmose et de
coccidioïdomycose ont été rapportés
symptomatiques. Ils sont ainsi excep-
tionnellement responsables de douleurs
thoraciques liées à un épanchement
pleural ou péricardique.
l Infections
Le risque de développer une infection
sévère est significativement plus élevé
chez les malades sous anti-TNF, avec
un odds ratio cumulé de 2 (IC 95 % :
1,3-3,1) dans la méta-analyse réalisée
par Bongartz et al. en 2006, compilant
plusieurs essais contrôlés contre pla-
cebo pour l’infliximab, l’étanercept et
l’adalimumab [10]. Les études de suivi
à plus long terme ont montré un risque
infectieux similaire pour les anti-TNF et
l’ustekinumab : 1,20 pour 100 patients à
3 ans pour l’étanercept, 1,65 pour l’ada-
limumab, 1,82 pour l’infliximab et 1,10
pour l’ustekinumab [11].
Le principal risque infectieux à prévenir
avant la mise en route d’un traitement par
anti-TNF est la réactivation d’une tuber-
culose latente. Il s’agit alors d’une tuber-
culose dont la sévérité est comparable à la
tuberculose des immuno déprimés, avec
une fréquence accrue d’atteintes extra-
pulmonaires et de formes disséminées.
Les résultats des registres montrent que
le risque de réactivation de tuberculose
est plus élevé avec les anticorps mono-
clonaux (infliximab et adalimumab)
qu’avec le récepteur soluble (étanercept)
et l’ustekinumab.
>>> Des recommandations officielles
pour une stratégie de prévention de la
tuberculose avant la mise en route d’un
traitement par anti-TNF ont été établies
en France en 2002 et mises à jour en 2005
par le Groupe recherche anti-TNF et
infections opportunistes et par l’Agence
nationale de sécurité du médicament et
des produits de santé (ANSM) [12].
>>> Le CRI (Club Rhumatismes et
Inflammation) met à disposition sur
son site Internet des fiches pratiques
compilant ces recommandations offi-
de psoriasis. La sévérité potentielle de
ces pneumopathies d’HS impose l’in-
terruption immédiate du traitement
et, si nécessaire, la mise en route d’une
cortico thérapie systémique.
>>> Parmi les observations rapportées
dans la littérature, sur 53 malades sui-
vis après le diagnostic de pneumopathie
d’HS à un anti-TNF, l’évolution était
marquée par une résolution complète
des symptômes pour 21 d’entre eux,
une régression partielle pour 13, la per-
sistance d’une altération de la fonction
respiratoire pour 18 et une évolution
fatale en l’absence d’arrêt du traitement
pour 1 cas.
Les facteurs de mauvais pronostic des
pneumopathies interstitielles induites
par les anti-TNF induites sont : l’âge
supérieur à 65 ans, une pathologie pul-
monaire préexistante (en particulier
fibrose liée à une polyarthrite rhuma-
toïde), une pathologie auto-immune
associée, le tabac et l’association de
l’anti-TNF à un immunosuppresseur (en
particulier le méthotrexate). Le risque
potentiel de réactions croisées justifie la
contre-indication de l’ensemble des anti-
TNF chez un malade ayant présenté une
pneumopathie d’HS avec un anti-TNF.
L’ustekinumab peut alors être proposé
en alternative thérapeutique pour le pso-
riasis. Un seul cas de pneumopathie à
éosinophiles imputable à l’ustekinumab
a été décrit chez un malade porteur d’un
psoriasis cutané [9].
l Insuffisance cardiaque
L’apparition d’une dyspnée sous anti-
TNF doit aussi faire évoquer une insuf-
fisance cardiaque induite ou aggravée
par l’anti-TNF (tableau de poumon
“cardiaque”).
l Auto-immunité
Les lupus médicamenteux, induits
principalement par les anticorps mono-
clonaux anti-TNF, sont très rarement