Cancer de l`ovaire
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" La consultation oncogénétique pour toutes, oui mais quand?" 4 février 2016 - Dr Thibault de la Motte Rouge UNICANCER Groupe des Centres de Lutte Contre le Cancer Liens d’intérêts Roche AstraZeneca MSD Pharmamar Plan Problématique génétique des cancers de l’ovaire Génétique constitutionnelle HRDness: BRCA, et autres (RAD51,BRIP1, BARD1, …) ; Lynch Epidémiologie: histoire familiale ? Âge de survenue Génétique tumorale Conséquences thérapeutiques d’une anomalie génétique Organisation de l’oncogénétique Rapport INCA Parcours de soin: circuit rapide, circuit normal Recommandations test BRCA cancer de l’ovaire Conclusion Introduction Association mutation BRCA et cancer de l’ovaire Gènes connus depuis 1990 (BRCA1) et 1995 (BRCA2) Tests BRCA réalisés en routine depuis plusieurs années Délais longs de consultation / labos non problématiques car but préventif et pas (peu) d’implications thérapeutiques Changement de paradigme récent : du diagnostic à la théranostique lié à l’AMM de l’olaparib (inhibiteur de PARP) basée sur le statut BRCA Approche préventive (porteur sain) approche thérapeutique (malade du cancer) Obtention statut BRCA nécessaire pour le choix du traitement par l’oncologue Pour toutes les patientes dans la situation de l’AMM Recherche mutation constitutionnelle + tumorale BRCA intervient dans un complexe multiprotéique pour réparer l’ADN Cancers de l’ovaire : déficit de réparation par recombinaison homologue (HRD) Altération d’autres partenaires de la réparation par recombinaison homologue RAD51, PALB2, … Sensibilité aux sels de platine / PARPi comme mBRCA ? Identifiée en préclinique depuis 2006! McCabe et al, Can Res 2006 « We show that deficiency of RAD51, RAD54, DSS1, RPA1, NBS1, ATR, ATM , CHK1, CHK2, FANCD2, FANCA, or FANCC induces such sensitivity [...] These results indicate that PARP inhibition might be a useful therapeutic strategy not only for the treatment of BRCA mutation-associated tumors but also for the treatment of a wider range of tumors bearing a variety of deficiencies in the HR pathway or displaying properties of ‘BRCAness» Concept BRCAness HRDness ? Mutations : BRCA + autres partenaires HRD : constitutionnelles + somatiques (tumorales) 16% BRCA 5,4% BRCA Mutations constitutionnelles (22%) > mutations somatique (8%) Pas de différence en terme de sensibilité aux sels de platine, aux inhibiteurs de PARP (à priori) Pennington, Clin Can Res 2014 25% 29% Cancers de l’ovaire et mutations BRCA Cancers de l’ovaire avec mutation BRCA constitutionnelle : entité particulière Âge au diagnostic : mBRCA1 plus jeune1 BRCA1 :53,4 ans, BRCA2 : 59,8 ans, non muté : 60,5 ans Amélioration de la survie globale Statut Mutationnel Survie à 5 ans %; HR2 Survie à 5 ans %; HR3 BRCA1 44; 0,73 P<0,001 44; 0,76 P= 0,35 BRCA2 52; 0,49 P<0,001 61; 0,33 P = 0,003 Non mutés BRCA 36 25 Histologie : carcinome séreux/endométrioide de haut grade surtout Forme clinique : atteinte viscérale (foie, poumon, rate)4 1. Alsop, J Clin Oncol 2012 2. Bolton, JAMA 2012 3. Yang, JAMA 2011 4. Gourley, JCO 2010 Quelles sont les indications de consultation d’oncogénétique ? Patients with a BRCA mutation (%) Patientes mutées BRCA et histoire familiale évocatrice 90 Family history 80 No family history 70 Pas d’histoire familiale de cancer du sein et/ou de l’ovaire 15 à 44% des patientes mutées BRCA constitutionnelles 60 50 40 30 Mutation BRCA Traitement ciblé disponible (olaparib) 20 10 0 Consultation oncogénétique: Toutes les patientes (sf mucineux) Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30(21):2654‒2663. Majdak EJ, et al. Eur J Cancer 2005;41(1):143–150. Malander S, et al. Eur J Cancer 2004;40(3):422‒428. Jacobi CE, et al. Genet Med 2007;9(3):173–179. ? Rafnar T, et al. Eur J Cancer 2004;40(18):2788–2793. Sarantaus L, et al. Eur J Hum Genet 2001;9(6):424–430. Stratton JF, et al. N Engl J Med 1997;336(16):1125–1130. Yazici H, et al. Hum Mutat 2002;20(1):28–34. Olaparib : maintenance après chimiothérapie : PFS selon mBRCA (somatique + germinal) Efficacité très nettement supérieure en cas de mutation BRCA Mais signal d’activité même chez les patientes non mutées BRCA Autres mutations ? Ledermann, Lancet 2014 AMM olaparib (Lynparza) Cancer de l’ovaire, du péritoine ou des trompes de haut grade séreux + Mutation délétère BRCA : constitutionnelle ou somatique + Rechute sensible : réponse (PR + CR) post CT à base de platine En entretien après la chimiothérapie à base de platine Nécessite connaissance statut BRCA constitutionnel et somatique Pour toutes les patientes dans cette situation Si BRCAc+ : somatique inutile Si BRCAc - : faire analyse somatique Olaparib : 400 mg x 2 = 8 caps x 2 /24 h Tox: hémato, digestive, fatigue Accès à un test BRCA constitutionnel via la consultation d’oncogénétique Circuit « normal » Consultation : 13 semaines Laboratoire : 33 semaines Circuit rapide mis en place lorsque problématique thérapeutique Consultation : 10 jours Laboratoire : 46 jours Durée minimale de 8 semaines NB: Test via Myriads Genetics 2-3 semaines Consultation d’oncogénétique : problématique actuelle Rapport Inca (janvier 2016) : Oncogénétique en 2014 Syndrome sein ovaire : 2/3 des consultations Des délais qui s’allongent… Activité laboratoire d’oncogénétique Taux de mutation détecté relativement constant Des délais qui se raccourcissent mais restent élevés (33 semaines) Implémentation NGS : réduction significative du délai (8-20 semaines) Recherche mutation somatique BRCA Implémentée via l’essai PAOLA1 Appel d’offre INCA : 5 plateformes retenues APHP Institut Curie Gustave Roussy Caen-Rennes Bordeaux Faisabilité sur FFPE Plateformes PAOLA1 Circuit de routine clinique pour les mêmes plateformes Accès en pratique pour les patientes hors PAOLA ??? Lié à la demande de l’oncologue référent Disponibilité matériel tumoral nécessaire Quand doit-on proposer cette consultation d’oncogénétique ? Accord d’experts • La consultation d’oncogénétique doit être proposée dès le diagnostic ou dès que possible si elle n’a pas été faite au primo-diagnostic, selon le circuit standard (diapositive suivante). Cette proposition est à privilégier. • En cas de rechute sensible (> 6 mois), si le statut constitutionnel BRCA est inconnu, la consultation initiale de génétique est organisée selon un circuit rapide (diapositive suivante). Les analyses constitutionnelles et tumorales seront réalisées en parallèle. • En cas de possibilité d’inclusion dans un essai thérapeutique si le statut BRCA constitutionnel est inconnu, les analyses seront réalisées selon un circuit rapide. 17 Quand doit-on proposer une recherche de mutation tumorale de BRCA? • La recherche de mutation somatique de BRCA via une analyse tumorale doit être proposée en cas de : – Rechute sensible sans mutation constitutionnelle délétère de BRCA identifiée – Rechute sensible avec statut constitutionnel de BRCA inconnu, en parallèle avec la recherche constitutionnelle. Il n’y a pas d’indication à réaliser une recherche tumorale en cas de mutation constitutionnelle délétère connue de BRCA. Niv 2, Grade B • Cette recherche ne peut être réalisée que dans un laboratoire labellisé par l’INCa (plateformes, laboratoires d’oncogénétique). • Conditions: – Echantillon tumoral préférable avant chimio (cf. groupe 1) – Privilégier les échantillons présentant la meilleure infiltration tumorale possible – Congélation /FFPE/lames blanches fraichement coupées selon les recommandations de la plateforme correspondante de l’équipe soignante – Contrôle de la phase pré-analytique (ischémie, délai de fixation…) Accord d’experts 18 Circuit de prescription et de rendu des résultats des tests BRCA dans le cadre de l’AMM Olaparib Accord d’experts avec le Groupe Génétique et Cancer Diagnostic initial Rechute sensible Circuit standard Circuit rapide Consultation d’oncogénétique habituelle (information dans le cadre de la recherche d’une mutation constitutionnelle) Circuit labo habituel (mutation constitutionnelle) Résultats rendus à, et par l’oncogénéticien coordination consultations et laboratoires correspondants 1-2 mois 5-6 mois Cancer de l’ovaire (haut grade) Statut BRCA constitutionnel inconnu Pas de mutation BRCA constitutionnelle identifiée* Consultation d’oncogénétique rapide (< 15j) et étude constitutionnelle rapide Initier l’analyse tumorale via l’oncologue En parallèle, initier l’analyse tumorale via l’oncologue ou l’oncogénéticien Les résultats de la recherche tumorale peuvent être rendus par l’oncologue qui doit s’assurer qu’une consultation d’oncogénétique est prévue Les résultats de la recherche tumorale sont rendus par l’oncologue; Le résultat est transmis à l’oncogénéticien et au laboratoire génétique constitutionnelle *pas d’indication à réaliser une recherche tumorale en cas de mutation constitutionnelle connue de BRCA . Si analyse ancienne, reconsidérer en parallèle une nouvelle analyse constitutionnelle Conclusion (1) Connaissance de la biologie : progrès thérapeutique Inhibiteurs PARP : AMM Olaparib, autres à venir Immunothérapie plus efficace pour patientes HRD ? Problématique génétique ≠ problématique thérapeutique Diagnostic Théranostique Enjeu familial et personnel différents Impact familial (+++) diagnostic syndrome prédisposition Cancer de l’ovaire : modèle d’application traitement en fonction anomalie génétique Sein, prostate, pancréas à venir ? Conclusion (2) Consultation d’oncogénétique : toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire Information impact familial recherche mutation BRCA Dans le cancer de l’ovaire: réalisée dès le diagnostic Rationalisation prise en charge Probable utilisation PARPi dès la 1ère ligne dans le futur Complexifie la prise en charge 3ème intervenant en plus du chirurgien et de l’oncologue Consultation génétique en cours de chimio: moment approprié ? Faire évoluer le modèle ? diagnostic BRCA somatique avant constitutionnel ? Signature HRD ? Panels de gènes ? Quid de l’info génétique ? Modalités différentes ? MERCI 2016 : année du génome complet à 1000$.. EN PLUS… Cancer de l’ovaire : données récentes de prédisposition génétiques chez des patientes non sélectionnées N=1915. Comparaison avec données en population globale (bases ESP, ExAC) Mutations : 18% patientes BRCA1 : 9,5% BCRA2 : 5,12% Autres : BRIP1,PALB2,RAD51C, RAD51D, BARD1 MMR:0,4% Séreux de haut grade :BRCA : 16,1% Norquist et al, JAMA oncology 2015 Cancer de l’ovaire : données de prédisposition génétiques récentes chez des patientes à risque génétique N=3088 patientes, base Myriads Genetics Panel de 25 gènes 13,6% mutations Langer et al, SGO congress 2015 Altération constitutionnelle et somatique de BRCA dans les cancers de l’ovaire 50% de patientes avec un cancer séreux de haut grade : déficit de réparation par recombinaison homologue (HRD) Mutation BRCA constitutionnelles ou acquises somatiques Inactivation épigénétique BRCA1 Altération HRD indépendante de BRCA TCGA, Nature 2011 Autre organisation possible ??? Partir du test somatique (tumoral) réalisé au diagnostic Avantages : rationalisation système/circuit de soin Screening tumoral + constitutionnel dans le même temps Immense majorité des patientes rechutent, 80% platine sensibles Organisation systématique depuis anapath (Cf EGFR, K-RAS, … ) Mutations tumorales : info génétique à délivrer limitée ? Cf MMR ∑ de Lynch Consultation oncogénétique : patientes mieux ciblées, réduction délais ??? Inconvénients Fréquence mutations constitutionnelles, avec impact familial pour la majorité des patientes Technique : sensibilité moins bonne (mutations constitutionnelles) que test sérique Cout ? 27 Proposition d’essai / circuit futur Impact d’un conseil génétique délivré sans consultation dédiée pour l’évaluation somatique d’une altération BRCA et de la réparation par recombinaison homologue Evaluation Information génétique Par téléphone / internet Patientes diagnostiquées avec un cancer de l’ovaire BRCA germline inconnu Test BRCA somatique + panel HRD / test fonctionnel HRDness Randomisation ou Choix patiente Par oncologue formé Par conseiller génétique Satisfaction patientes Satisfaction médecins Rapidité de mise en œuvre Evaluation économique Corrélation mutation somatiques et constitutionnelles Si positif et/ou si risque élevé Circuit oncogénétique constitutionnelle 28 « classique »
